JP2007501856A - 片頭痛治療薬 - Google Patents

Abstract

本発明は、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物で、片頭痛を治療する使用および方法に関する。片頭痛が起こるのを実質的に防ぎ、片頭痛の頻度を減少させ、または片頭痛症状の重症度を軽減するための方法および使用を記載する。

Description

本発明は、片頭痛を予防し、その頻度を減少させ、またはその重症度を軽減させるための、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイド混合物を含む植物抽出物の使用および方法に関する。より詳しくは、本発明は、ヒトにおける片頭痛を治療する(予防し、頻度を減少させ、または重症度を軽減させる)ための、マツ属の種の樹皮由来のプロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物の使用および方法に関する。

片頭痛治療のために様々な組成物の使用を主題とする研究の数は、過去20年間増加している。

片頭痛は、重度の頭痛発作、自律神経失調、および患者によっては神経症状を伴う前兆を特徴とする、ありふれた、慢性で、健康を奪う神経血管障害である¹⁷。片頭痛障害は、家族性であることが多く³⁰、2つ以上の下記の症状:
- 片側性疼痛
- 拍動
- 運動時の悪化
- 中等度または重度の強さの疼痛
および、下記の症状の1つ:
- 悪心または嘔吐
- 羞明または音声恐怖¹⁷
を伴う4〜72時間持続する頭痛の挿間的発作と定義される。

発作の前に頭蓋動脈の収縮が起こり、通常はその結果、前徴の感覚(特に、視覚)症状が生じ、続いて血管が拡張すると発作が開始することが一般的に認められている。

定期的な片頭痛発作に悩む者にとって、労働などの通常の活動を中断するのは耐え難いことであり得る。多くの患者では、そのような活動を全て中断させる片頭痛発作により仕事を全く欠席するか、または勤務成績に耐え難い影響が及ぼされる。ある参考文献によると²³、片頭痛発作により失われた労働時間に関連するコストは、男性労働者1人当たり年間6864米ドル、女性労働者1人当たり年間3600米ドルと推定されている。別の参考文献では¹⁶、米国女性の18%および男性の6%が片頭痛に罹患していると推定されている。

従来技術では、片頭痛の原因に取り組む試みが長い間なされていた。様々な原因が提唱されているが、未だに正確な機序は確かではないと思われる¹⁶。

片頭痛は挿間的であり、患者間で異なる。このように異なるのは、通常感覚のインプットを調節し、頭蓋血管に対して神経的な影響を及ぼすアミン作動性脳幹核のイオンチャンネルの機能不全によると考えられる¹⁷。

急性片頭痛に対し、多くの治療が考えられている。片頭痛の予防的処置もいくつか考えられている¹⁷。

この分野に関する有用な参考文献で、片頭痛を予防するための潜在的に可能な治療の範囲について論じている^16、17、31。

片頭痛の薬物治療は、2つのグループに大別される。片頭痛の急性発作を治療するための薬物治療のグループ、および片頭痛を防止するための薬物治療のグループである³¹。

要約すると、急性発作を治療するための薬物には、トリプタン(セロトニン受容体作動薬)、麦角アルカロイドおよび誘導体、制吐薬、NSAIDおよび非アヘン性鎮痛薬、組合せ鎮痛薬、バルビツレート系催眠薬、アヘン性鎮痛薬、ならびにコルチコステロイド、イソメトヘプテン化合物、およびリドカインを含むその他がある³¹。

頭痛患者からみて、上記の治療法の殆ど全てに軽度から中等度の副作用があり、かつ/または有効性のレベルが様々であるというのは失望することである^16、17、31。一連の重篤な有害反応を引き起こす治療もある。ある試験では、試験に参加した片頭痛患者のうち3分の2を超える者が、有害作用に対する懸念のため、現在の処方薬を服用するのを遅らせたり、または服用するのを避けていたことが見出された³⁴。

上記の要因が意味するのは、軽度から中等度の片頭痛患者にとって、片頭痛の急性発作を治療するのに必要な投与量で、著しく、耐え難い副作用が起こるので、あらゆる上記の薬物による治療を避けることが多いということである¹⁷。

上記の薬物治療のさらなる問題点は、このような薬物は非常に高価だということである。一例を挙げると、急性片頭痛の治療に広く使用される2つの薬物で、(米国市場の売上げの65%を占める)Imitrex(登録商標)は、1回投与当たり約15米国ドル〜17米国ドルを要し、Zomig(登録商標)は、1回投与当たり約17米国ドル〜29.90米国ドルを要する³²。

片頭痛の予防的薬物治療には、抗てんかん薬、抗うつ薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、NSAID、セロトニン拮抗薬がある³¹。他の療法には、フィーバーフュー(feverfew)、マグネシウム、およびビタミンB2の使用がある³¹。予防的療法(すなわち予防的療法)の目標は、片頭痛の症状の頻度、重症度、および持続時間を減少させること、機能を向上させること、および不自由さを減らすことである。

急性期治療と同様に、予防的治療の副作用および有効性もまた問題である³¹。

急性片頭痛発作を開始させる可能性のある誘因を避けようとする片頭痛患者もいる。誘因は個々に、また時とともに変わり、ストレスまたは緊張、欠食、疲労、睡眠不足、煙またはある種の臭いなどの何十もの誘因が含まれ得る。

片頭痛の予防的治療方法として代替または補充または自然方法が考えられてきたが、その結果は科学的証拠または正確さを欠くことが多い。選択肢には、エアロビクス運動、首のアイソメトリック運動、バイオフィードバック、鍼療法、ならびにフィーバーフュー、リボフラビン、およびマグネシウムを含む自然療法が含まれる^{7、16、18〜21}。

特にフィーバーフュー(Tanacetum parthenium)の片頭痛の予防的治療としての使用には、大きな関心が寄せられていた。フィーバーフューは、主要有効成分としてセスキテルペンラクトン、特にパルテノリドを有すると言われている植物であり、パルテノリドはin vitroでヒト血小板からのセロトニンの放出を抑制する。しかし、この化合物を使用すると合併症の潜在的可能性がある^8、9。フィーバーフューは子宮平滑筋を弛緩させると言われているので、妊娠中は避けるべきである。中止すると、神経過敏、不眠、関節のこわばり、および疼痛を含むポスト-フィーバーフュー症候群が起こることがある。他の副作用には、口腔潰瘍、および味覚の喪失を伴うより広範な口腔の炎症がある¹⁶。

また、フィーバーフューの有効性についての研究で、結果は様々であった。ある研究の結果ではフィーバーフューが有益な成果を生むことが示されたが^10、16、他の研究では結果が決定的ではなく^{11、12、13、16}、実際に1つの症例ではいかなる効果も示すことができなかった。

さらに最近の、フィーバーフューの効果についての5つの試験(患者343名)に関するCochranの総説では、全般的な結果は様々であり、無作為化二重盲検試験から、片頭痛の予防にフィーバーフューがプラセボを超えて上まわる効果を有することを示唆する証拠は不十分であるとの結論が出された³⁵。

リボフラビン(ビタミンB2)は、化学的には、7,8-ジメチル-10(1'-D-リビチル)イソアロキサジンとして知られており¹⁸、何らかの低レベルの効果があることが示されている¹⁶。1つの試験では、プラセボ治療と比較すると、リボフラビンを摂取した被験者では発作の頻度、頭痛日数、および片頭痛指数の全てが統計的に有意な改善を示した。しかし、試験で用いた投与量がRDA限度に比べて大量であったことに留意すべきである。すなわち、RDA必要量では1日に投与1回当たり1.3mgであるのに比べ¹⁸、試験では投与1回当たり400mgであった。リボフラビンは1回の経口投与で約25mgしか吸収され得ないことに留意されたい²¹。このようにかなりの高投与量になることの意味はこの試験の中では考慮されてないが¹⁶、RDA指針とのずれを考慮すると、有害作用が起こる可能性がある。この研究でリボフラビンを服用した被験者での副作用には¹⁶、下痢および多尿があった。別の出版物では²⁰、リボフラビンを服用した被験者では、肯定的な結果から全く効果なしまでの様々な結果が示されている。ある被験者は、リボフラビンの服用によりひどい頭痛が引き起こされたと訴えてさえもいた。

別の治療法では、食事中にありふれたミネラルであるマグネシウム¹⁹を使用する。片頭痛の患者の中には、低レベルのものがいることが見出されている。マグネシウムの服用には、腎臓または心臓疾患の合併症があり、また、マグネシウムはカルシウムと吸収が競合するため、マグネシウム補充によりカルシウム欠乏症が起こる可能性がある。マグネシウム補充による別の副作用には下痢がある。

2つの高用量形態のマグネシウム、高用量のリボフラビン、およびフィーバーフュー抽出物を含むサプリメントである「Migrahealth(登録商標)トリプルセラピー」など、上記の化合物の併用療法も利用可能である²⁹。

また、片頭痛のさらなる代替療法は、Palasites hybridusすなわちバターバーの使用に関する。これは、疫病、熱、咳、喘息、および皮膚創傷を治療するために何世紀もの間医薬として使用されてきた生薬である。バターバーの抽出物を摂取すると、患者は片頭痛の頻度が減少するという証拠もある。しかし、副作用は有名である。バターバーは癌を起こす化合物を高レベルに含んでおり、ある企業はこの化合物を除去する方法を開発したと言っているが、頭痛および激痛の治療を専門とする医者の中には、修飾された形の薬物でも安全性が確立されているか否かを疑問視する者もある。この薬物の有効成分は、ペタジンおよびイソペタジンの、2つのセスキテルペンであることが確認されている。バターバー抽出物中にはフラボノイドも存在すると考えられているが、プロアントシアニジンの含量は豊富な量ではなく、指摘されている活性のためであるとは考えられない^27、28。

本発明者の経験では、フラボノイドおよび/または抗酸化物質に片頭痛に対する効果があることは知られていない。赤ワインなどのフェノール性フラボノイドに富む化合物の中には、実際に片頭痛発作を活性化する物質であるとみなされているものもある^{13、14、15、33}。

一特許出願であるWO99/23881では、片頭痛の治療にセロトニンおよびノルエピネフリン前駆物質の栄養補助食品を使用することが教示されている。セロトニンおよびノルエピネフリン前駆物質が、この補助食品の有効成分であると記載されている。この明細書では、セロトニンおよびノルエピネフリン前駆物質と共に、補助化合物としてビオフラボノイドを任意に使用することがさらに記載されている。ビオフラボノイドの補助効果は、細胞膜の外側を強化し細胞表面を安定化する手助けをすることであると記載されており、症状自体を治療するのではない。ビオフラボノイドの抗片頭痛作用についての教示または示唆さえもなく、明細書の製剤の例にはいかなるビオフラボノイドも含まないものがいくつかある。

特許出願WO99/17612では、片頭痛を含む疼痛を治療するためのセロトニン/抗酸化物質の混合物を記載している。この記載された発明は、胃腸管でのセロトニンの保護を達成するための同時投与に関する。セロトニンが片頭痛を治療する有効成分として挙げられている。片頭痛の治療に抗酸化物質を単独で使用することについては、記載も示唆も含まれていない。

特許出願WO99/61028('028公開)には、片頭痛を治療するための、ゲニスタイン、ダイドゼイン、ビオチャニンA、フォロノネチン(forononetin)、O-デスメチルアンゴレンシン(O-desmethylangolensin)、グリシテイン、エクオールおよびジヒドロダイドゼインおよびそれらの抱合体を含む特殊なイソフラボノイド化合物の使用が記載されている。治療の有効性は、イソフラボノイドの特殊な性質であるエストロゲン性作用による。エストロゲン性はないが強力な抗酸化物質であるフラボノイドの使用については、教示されていない。'028公開には、効果を示すヒトの試験などのいかなるデータも特許請求の範囲に対して提供されていない。片頭痛の正確な作用機序が不確かであることを考えると、当業者にはイソフラボノイドを含む化合物に主張された効果があることが明確ではないであろうと主張することが可能である。

特許出願WO03/074065では、COX-2が介在する疾患および状態を治療するための遊離B環フラボノイドとその出願で呼ばれている特殊なタイプのフラボノイド化合物を含む組成物の使用について記載しているが、明細書にはその疾患および状態は片頭痛を含むと記載されている。遊離B環フラボノイドは、明細書中で同定され、一般的には水ベースの抽出方法では見出されないため、希少である。その上、実験的な試験など効果を示す情報がないので、明細書では片頭痛の治療は実際に起こるとの主張は記載していない。片頭痛の起こる機序が未知であるため、効果が見られることも明らかではないであろう。したがって、COX-2メディエータが片頭痛を治療することに必ずしもならない。

EP906761は、様々な癌、月経前および月経後症候群、ならびに様々な他の障害を治療するための、植物材料由来の植物化学物質を抽出することにより調製される組成物の使用を教示している。イソフラボン、リグナン、およびサポニンは個々に神経学的および免疫学的症状に効果があることが知られているため、EP906761に記載された組成物に神経学的および免疫学的効果があると特許権者は考えるという総括的な記載が含まれている。片頭痛の治療に関して、この所信または主張に対するさらなる根拠は記載されていない。上記に述べたように、片頭痛の原因の背後にある機序については十分に確立されておらず、したがってEP906761に記載された組成物が実際に片頭痛に効果があるかは明らかではない。

US6517832('832特許)では、2つの製剤の毎日投与から成る片頭痛の予防的治療を記載しているが、1つはペプチドおよびプロバイオティクスを含み、第2の製剤はリンゴ酸、マリアアザミ(sylibum marianum)、アセチル-L-システイン、銅キレート、グルコン酸亜鉛、アスパラテート、およびブロメラインを含む多量の有効成分を含む。第2の製剤には、ビートルート、ウォータークレス、セロリ、タンポポ、トウガラシ、およびアーティチョーク抽出物由来の誘導体を含む少量の植物誘導体も含まれている。'832特許では、最適の有効性に有用な補助剤として少量の植物誘導体が記載されているが、有効な単位投与量に必須ではなく、むしろ「多」量であることが治療法の鍵である。

ケミカルアブストラクト131:63300では、ムレスズメ(Caragana chamlagu)からの葉を医薬目的に使用することを教示している。アブストラクトでは、ムレスズメの根は韓国の民間薬で片頭痛の治療薬として用いられていることに言及している。混合物中にいくつかのフラボノイド化合物が確認されている。片頭痛の症状の防止など、片頭痛に対する医薬上の効果を示しながら、結果が記載されていない。

ウェブサイトhttp://www.susanlovemd.com/takecharge/alternatives/herbs/grapeseedextract.htmは、肝機能および代謝を刺激するため、また片頭痛、痛風、および関節痛を治療するためのブドウ種子調製物の様々な伝統的な使用について記載している。考察の大部分では、乳癌の治療が教示されている。片頭痛は伝統的な使用としての経過に述べられているにすぎず、片頭痛の防止など片頭痛に対する医学的効果を示す支持的な情報はない。

Burke B. E.らの「Randomized, controlled trial of phytoestrogen in the treatment of menstrual migraine²⁶」という参考文献では、月経時片頭痛の予防的治療として植物エストロゲン化合物の使用を試験した研究について記載している。植物エストロゲン治療は、エストロゲンおよびプロゲスティンの変動を防止することにより、月経時片頭痛の症状を避けることを目的としている。したがってこの治療は、ある形態の片頭痛、および女性患者のみにかなり特異的である。

重度の慢性頭痛もまた、患者によってはそれ自体が疾患である。慢性連日性頭痛(CDH)は、人口の約4〜5%が罹患し、変容性片頭痛、慢性緊張型頭痛(TTH)、新規発症持続性連日性頭痛、持続性片側頭痛などいくつかの異なる診断を含む²²。片頭痛の治療同様、予防的療法の目的は、頭痛発作の頻度、重症度、および持続時間を減少させ、急性発作の治療への応答性を高め、機能を向上させ、不自由さを減少させることである。CDH治療と同様の薬物が片頭痛治療に用いられている²²。
WO99/23881 WO99/17612 WO99/61028 WO03/074065 EP906761 US6517832 NZ329658/US5968517 ケミカルアブストラクト第131:63300 http://www.susanlovemd.com/takecharge/alternatives/herbs/grapeseedextract.htm Burke B. E.ら、「Randomized, controlled trial of phytoestrogen in the treatment of menstrual migraine」

したがって、本発明の目的は、片頭痛および/またはCDHの改善された治療を提供することである。

本発明のさらなる目的は、先の問題点に対処し、または少なくとも有用な選択肢を社会に提供することである。

本明細書に引用されるあらゆる特許または特許出願を含む参考文献は全て、本明細書に参照として組み込まれる。あらゆる参考文献が従来技術を構成するとは、認められていない。参考文献の考察では、その著者が主張したことが述べられ、出願人は引用文献の正確さおよび適切さに異議を申し立てる権利を有する。多くの従来技術の出版物が本明細書に参照されているが、この参照は、これらの文献がどれも、当技術分野において、ニュージーランドにおいて、またはあらゆる他の国において共通の一般的な知識の一部をなすという容認を構成するものではないということを明確に理解されたい。

「含む」は、様々な管轄区域に応じて、排他的または包括的な意味があると考えられることがあることを認識されたい。本明細書の目的では、他に明記されなければ、「含む」は包括的な意味、すなわち直接参照として列挙された構成要素だけではなく、他の非特定の構成要素または要因も含むことを意味すると解釈される。「含まれる」または「含んでいる」が、方法またはプロセスにおける1つまたは複数のステップに関して用いられる場合にも、この基本原理が用いられる。

本発明のさらなる態様および利点は、単に例として示される次の記載から明らかになるであろう。

本発明は、広くは、片頭痛および/またはCDHの治療に新規の化合物を使用することにより、片頭痛および/またはCDHを治療する方法に関する。

本記載の目的では、片頭痛は「片頭痛」と呼ばれる疾病、ならびに慢性連日性頭痛(CDH)および関連する障害などの重症で慢性頭痛状態から現れる症状に関して用いられる。

用語「タンパク質に富むフラボノイド」の混合物は、主に組成物の有効成分であるプロアントシアニジン(プロシアニジンとも呼ばれる)の群からのフラボノイド化合物を多数含む組成物を意味する。

本明細書の目的では、「ヒト」は、「患者」、「被験者」、「患者」などの語と互換的に呼ばれる。これは限定的であるものとみなされるべきではない。

本発明のさらなる態様では、それを必要とするヒトの片頭痛を予防するための医薬の製造における、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物の使用が提供される。

本発明のさらなる態様では、それを必要とするヒトの片頭痛の症状の頻度を減少させるための医薬の製造における、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物の使用が提供される。

本発明の一つの態様では、それを必要とするヒトの片頭痛の症状の重症度を軽減するための医薬の製造における、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物の使用が提供される。

本発明のさらなる態様では、片頭痛を予防するために、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物を投与することにより、それを必要とするヒトを治療する方法が提供される。

本発明のさらなる態様では、片頭痛の頻度を減少させるために、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物を投与することにより、それを必要とするヒトを治療する方法が提供される。

本発明のさらなる態様では、片頭痛の症状の重症度を軽減するために、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物を投与することにより、それを必要とするヒトを治療する方法が提供される。

本発明のさらなる態様では、片頭痛を予防する、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物が提供される。

本発明のさらなる態様では、片頭痛の症状の頻度を減少させる、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物が提供される。

本発明のさらなる態様では、片頭痛の症状の重症度を軽減する、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物がここに提供される。

出願人は予期せぬことに、主要な有効成分としてプロアントシアニジンに富むフラボノイドの治療上有効な投与量を含む植物抽出物を投与することにより、定期的な急性片頭痛に罹患する被験者に、現れた症状の重症度の大幅な低下、片頭痛が現れる頻度の減少、および片頭痛の実質的な防止が見られることを見出した。

フラボノイド供給源が植物であるのが好ましいが、当業者には本発明の化合物は天然ではないプロセスを用いて合成してもよいことを理解されたいため、これは限定的であるものとみなされるべきではない。抽出植物供給源が樹皮であるのがより好ましい。樹皮がマツ樹皮であるのがさらにより好ましい。マツ樹皮のほかに、ブドウ種子および緑茶など他のフラボノイド供給源を使用することができることを理解されたい。本明細書の目的では、マツ樹皮に関しさらに言及する。これは限定的であるものとみなされるべきではない。

罹患する症状が片頭痛であるのが好ましい。

定期的な重度の急性片頭痛に悩む対象が、好ましい。

片頭痛に対する作用機作には多くの要因があると思われることを、本発明者らは理解している。以前の研究では、フラボノイドおよび特にプロアントシアニジンのラジカル排除能力は、広い範囲のラジカルに対するビタミン抗酸化物質より数倍高いことが示されている³⁶。フラボノイドは、様々な側鎖を有する様々な環構造および重合状態を含む、化学的に範囲の多様な化学物質である。この多様性が、ラジカル排除能力および体内の酵素系への作用に大いに寄与する^37、38。細胞培養系、動物モデルおよびヒトにおける多くの研究で、フラボノイドの多様な効果が記録されている。このような効果には、血管拡張作用、抗高血圧作用、抗炎症作用、脂質およびLDL酸化の抑制、血小板凝固の抑制、毛細血管透過性および脆性、ホスホリパーゼA2、シクロオキシゲナーゼ、およびリポキシゲナーゼなどの酵素系に対する作用、細胞のシグナル伝達への影響、金属キレート化、グルタチオン代謝、細胞内カルシウムレベル、ビタミンCおよびEの酸化からの保護、ならびに虚血性再灌流性損傷後の心臓保護作用などがある^39〜46。

片頭痛治療をさらに複雑にしているのは、片頭痛を示している患者には、片頭痛発作を誘発することと、そのような発作の重さを決定することの両方に関わる様々な機序があるということである。したがって、治療による反応の度合いは被験者の特徴に応じて変わることを当業者は理解されたい。

投与量の割合は、被験者の代謝レベル、年齢、体重、性別、または遺伝的性質、および季節的な栄養要求などの他の生化学的要因に応じて変わることがあることが、本出願人には理解される。

当業者であれば、上記より少ない、またはそれを超える投与量も可能であり、有害ではないことも理解される。プロアントシアニジンに富むフラボノイド抽出物は、一般的に非毒性であり、天然に存在する供給源を有する。より高い投与量でも対象にいかなる毒性反応を生じさせず、上記に述べた理由から、さらなる抗酸化物質の栄養上の治療を必要とする対象の中には、そのほうが実際に有利になり得る者もある。

特にマツ樹皮抽出物は、非毒性であることが示されており、いかなる生化学的またはヘモグロビン指標値にも変化を生じず、様々なフリーラジカルの事象に対する広範な作用がある²⁵。あるプラセボ試験(非公表)では、また、非毒性、ならびに体内での抗酸化性の機序の増強を確認した。

実施例では、投与量は1日当たり1〜10カプセルであり、上記の組成物に用いられるマツ樹皮抽出物を含むカプセルはそれぞれ、プロアントシアニジンおよびこれらの抽出物に天然に見出される関連化合物のレベルの高いフラボノイド化合物を主に含む。

上記に記載したマツ樹皮抽出物組成物は、in vivoおよびin vitroで抗酸化性作用を表す抽出物であるのが好ましい。

上記の組成物に用いられるマツ樹皮抽出物組成物は、Pinus radiata(モントレーマツまたはラディアータマツ)の樹皮を供給源とするのが好ましい。

(Pinus radiata樹皮からの)マツ樹皮抽出物は、水ベースのプロセスを用いて抽出するのが最も好ましい。一例となるプロセスは、本明細書に参照として組み入れられるNZ329658/US5968517('517特許)の方法である。'517特許の抽出物は、主にフラボノイドといくつかの非フラボノイド化合物との複合混合物である。本発明者の理解するところでは、この抽出物は、カテキンおよびエピカテキンのダイマー、トリマー、オリゴマー、およびポリマーを含むプロアントシアニジンから主に成る。Pinus radiata樹皮の他のフェノール性化合物には、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、ケルセチン、ジヒドロケルセチン、ミリセチン、アストリンジェニン、ピノシルビン、タクシフォリン、スチルベン、ヒドロキシスチルベン、フェノール酸、およびその組合せが含まれる。

場合によっては、この組成物は、実質的に上記に記載したように、他の抗酸化有効成分をさらに含む。これには、ビタミンC、ビタミンE、および他の公知の治療上有効な抗酸化化合物が含まれる。使用されるビタミンEが天然ビタミンEであるのが好ましい。ビタミンEおよびCを使用するということは、患者が容易に吸収するさらなる抗酸化物質を患者に投与することである。

好ましい実施形態では、上記に記載した組成物は、対象に定期的な毎日の投薬として渡される。投与量が1日当たり1〜10カプセルであり、各カプセルにマツ樹皮抽出物約120mg、天然ビタミンE約30IU、およびビタミンC約60mgを含むことが好ましい。

さらなる選択では、この組成物は、実質的に上記に記載したように、また、増量剤、賦形剤、調整剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、および他の公知の製剤用成分を含む群から選択される成分を用いて調合される。

この組成物は、実質的に上記に記載したように、錠剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、内用液剤またはトニック剤、シロップ剤、粉末剤、固形または液状食品の成分、鼻スプレー剤、舌下オブラート剤、皮膚貼付剤、経皮注射剤、およびそれらの組合せを含む群から選択される形態で投与することが好ましい。

本発明の組成物を摂取する対象に見出される主要な利点は、対象が職場/学校、により定期的に出席することができる、すなわち通常の生活活動に参加することができることである。ある場合には、対象は、上記の組成物の試験の前には欠席日数が多く結果として生産性が落ちていたのに比べ、1日も欠席せずに職場/学校に出席することができる。

試験では、頭痛の頻度は56%程度減少し、頭痛の重さは33.3%程度減少したことを示唆している。さらなる展開を通じて、投与量および機序がさらに確立されるにつれ、これらの結果が頻度および重症度のより大きな軽減を示すであろうことを、当業者は理解すべきである。

本発明のさらなる利点は、副作用が仮にあるとしても、最小であると思われることである。これは、副作用がよく起こり、軽度から中等度の症例で副作用により治療が妨げられる可能性があり、副作用により重い副作用が起こる可能性のある従来技術を大きく改善する¹⁷。

上記の記載から、マツ樹皮抽出物を含む組成物を対象に投与することにより、片頭痛の頻度が減少し、その症状の重症度が軽減し、片頭痛を実質的に予防できることがわかる。

本発明のさらなる態様は、単に例として示される次の記載から、および添付の図を参照にすれば明らかになるであろう。

この組成物の片頭痛患者に対する効果についての試験を参照して、以下に本発明をさらに記載する。

患者および方法
3カ月間の非対照非盲検であった。組み入れるためには、患者には国際頭痛学会(International Headache Society)基準に従って診断された定期的な片頭痛発作の長期の病歴がなければならなかった。患者の片頭痛は、また、ベータ遮断薬、抗うつ薬、抗けいれん薬、または5-HT受容体作動薬での治療に対して無反応でなければならなかった。活動が失われ制限された日数に関する片頭痛の影響を高い信頼性で自己評価するために、知的能力を有する患者を選択した。各患者から書面によるインフォームドコンセントを入手した。

適合性基準に合う、年齢22歳〜58歳(年齢平均±標準偏差、41.1±13.2歳)の女性患者10名および男性患者2名を、試験に登録した。患者は、広範囲の臨床的症状を表し、頭痛は左側もしくは右側前頭部、両側前頭部、両側前頭部/側頭部、両側前頭部/頂部、左側頭部、左側、右側頭頂部、または散在性と様々に記載され、発症年齢は6〜45歳(平均19.5±12.3歳)と様々であり、頻度は1カ月当たり2〜30回(1カ月当たり平均9.8±7.8回)と様々であり、持続時間は1〜3日と様々であったが、1名の患者は頭痛が7日程度持続すると報告した。8名の患者が、ガバペンチン、エキセドリン、ミドリン、アミトリプチリン、またはスマトリプタンの1つによる単独療法を受けていた。4名の患者が、ガバペンチンとクロナゼパム、ノルトリプチリンとバルプロエート、バルプロエートとアミトリプチリン、またはバロプロエートとアミトリプチリンとリザトリプタンの併用療法を受けていた。試験中は、患者の投薬に変更は加えられず、患者は投薬を受け続けるよう指示された。

片頭痛支障度判定スコア(Migraine Disability Assessment Score:MIDAS)法を用いて治療を評価した。MIDAS評価は、日常の臨床の実践で使用するための頭痛に関係する不自由さを評価するために考案された5項目の質問表である。スコアはグレードI〜IVに分けられ、Iは過去3カ月にわたり殆ど不自由がなく、したがって治療の必要性が殆どないことを示す。グレードIIは、軽度の不自由さ、および中等度の治療の必要を示す。グレードIII(スコア11〜20)およびIV(スコア>20)は、中等度から重度の不自由さ、および高度に治療を要するとみなされる²⁴。

試験参加者のMIDASスコアは、標準の質問表を用いてベースライン時に評価した⁷。これは、前3カ月に仕事、学校、家事労働、ならびに家族的、社会的、および余暇の行動に関して生産性が失われ、または制限された日数を評価する5つのスコアの質問から成る。前3カ月にわたる頭痛日数および頭痛の重さに関するさらなる情報を提供するために、非スコアの質問が2つ含まれた。

患者には、標準化されたマツ樹皮抽出物の市販の製剤(Enzogenol(登録商標))を1日当たり10カプセル投与したが、各カプセルはマツ樹皮抽出物約120mg、天然ビタミンE約30IU、およびビタミンC約60mgを含んでいた。患者には、3カ月間毎月3ビン(1ビン当たり120カプセル)与え、カプセルを朝に服用するよう指示した。第2回目のMIDAS評価は3ヵ月後に行い、ベースライン時および3ヵ月後に肝機能検査を行った。

統計的分析
ベースライン時から治療期間終了時までのMIDASスコア、頭痛の日数、および頭痛の重症度の変化を、Wilcoxon法を用いて分析した。Spearmanの相関を用いて、マツ樹皮抽出物に対する応答性がベースライン時の片頭痛の障害と相関があるか否かを評価した。

結果
この試験に登録した12名の患者のうち、11名が3カ月の治療期間を終了するのに成功し、分析に含められた。1名の患者は11日目に頭痛の頻度に変化がないことを報告した後で治療を中断し、分析では考慮に入れなかった。ベースライン時および3ヵ月後の検査により、マツ樹皮抽出物の治療は肝機能に影響を及ぼさないことが確認された。

ベースライン時に、11名中8名の患者はMIDASスケールでグレードIVの片頭痛を有し、3名はグレードIIIの片頭痛を有していた。マツ樹皮抽出物1200mg/日で3カ月の治療の後、3名の患者はグレードIVのままであり、2名のグレードIVの患者はグレードIIIにグレード変更し、グレードIVおよびグレードIIIの患者6名はグレードIにグレード変更した。引き続きグレードIVの片頭痛を示していた3名の患者のうち、1名はMIDASスコアおよび頭痛の重症度の減少を示した。他の2名のグレードIV患者は、MIDASスコア、頭痛日数、または頭痛の重症度に改善を示さず、非反応者と分類された。MIDASスコアの減少を示し、低いグレードにグレード変更した8名の患者は、前3カ月にわたり頭痛日数および頭痛の重症度の両者においても減少を示した。

MIDAS評価のスコアの構成要素として、片頭痛のため通常の行動の範囲を超えて活動を失うか、または制限された全ての日数をカウントし、結果を表1にまとめた。図1は、マツ樹皮抽出物1200mg/日で3カ月間治療後、全患者の平均MIDASスコアは、31.8日から15.7日に有意に減少し(p<0.005)、反応者に限定した場合の平均MIDASスコアは28.7日から9.2日に有意に減少した(p<0.005)ことを示す。これは患者のMIDASスコアにおいて、それぞれ平均50.6%および67.9%の改善に相当した。

ベースライン時に、全ての患者が前3カ月間に報告した頭痛の平均日数は44.4日であったが、同期間の頭痛の重さは平均スコア7.5であった(表2)。図2および図3は、マツ樹皮抽出物1200mg/日で引き続き3カ月間治療すると、患者の報告した頭痛の平均日数は26.0日に有意に減少し(p<0.005)、頭痛の重さも平均スコア5.5まで有意に減少し(p<0.005)、それぞれ41.4%および26.7%の減少に等しいことを示す。

分析のためにデータを反応者に限定した場合、頭痛の平均日数および頭痛の平均の重さは、ベースラインからそれぞれ56.0%および33.3%と有意に減少した(p<0.005;表2)。

マツ樹皮抽出物療法に対する応答性がベースライン時の片頭痛の不自由さと相関がある可能性を試験するために、各患者に、頭痛日数、頭痛の重さのスコア、およびMIDASスコアを加えて、ベースライン時およびマツ樹皮抽出物療法の3ヵ月後に患者の報告した障害の全スコアを得た。Spearman相関の分析では、3ヵ月後に患者の報告した障害スコアおよびベースライン時に患者の報告した障害スコアにおける減少パーセントには有意な相関が示されなかった(図4)。

考察
患者間に様々な反応が見られるため、また片頭痛の病態生理学に対し我々の最近の理解を総合するあらゆる結合力のある実験的枠組が欠けているため、片頭痛疾病の治療は複雑である^1〜5。

患者の反応の点では、前兆の有無、頭痛の持続時間、頭痛の重症度および強さ、ならびに未だに不確定の遺伝的および環境的要因などの要因が全て、抗片頭痛薬の効果に影響を及ぼしていると思われる。

病態生理学レベルでは、片頭痛を説明しようと試みるモデルがいくつか存在する。血管の理論では、頭蓋血管に血管収縮が起こり、疼痛は血管の拡張から起こると仮定している。神経の理論では、初期の片頭痛の「拡延性抑制」が中枢神経の障害に現れることを示唆している。神経血管の仮説では、頭痛は頭部動脈および頭蓋骨膜の筋膜組織からの侵害受容の結果であることを示唆している。脳幹の理論では、原因となる機序は脳幹の背側の縫線核に位置し、疼痛は血管拡張および炎症を生じる三叉神経の侵害受容繊維の二次的活性化により誘発されることを提案している。しかし、別の理論では、青斑からのノルエピネフリン、および背側の縫線核からのセロトニンの神経伝達の変化に反応して、三叉神経線維が刺激に対して敏感になると仮定している。

サブタイプに選択的な5-HT受容体作動薬、または片頭痛の治療にいくらか成功することが見出されている抗うつ薬および抗けいれん薬などの片頭痛の療法(急性期の治療的療法または予防)として開発され、または使用される薬物とは対照的に、片頭痛の治療にフラボノイドを使用する実験的根拠は現在存在しない。しかし、フラボノイドの多様な生化学的および薬理学的効果は記載されており、熱心な科学的調査の主題であり続ける⁶。平滑筋の収縮、神経細胞の機能、および炎症に対するフラボノイドのin vitro効果は、現在の片頭痛の状況において関連性があるかもしれないが、さらなる研究が必要とされる。

マツ樹皮抽出物で3カ月間治療した慢性片頭痛患者がMIDASスコア、頭痛頻度、および頭痛の重さに有意な改善を示した現在の試験の結果から、マツ樹皮抽出物には片頭痛発作に関するいくつかの未だに知られていない機序を緩和する可能性があることが示唆される。患者は全て他の薬学的療法に失敗しており、したがって難易度の高い群を象徴しているので、これは重大な発見である可能性がある。

試験を完了した11名の患者のうち、9名がマツ樹皮抽出物に応答性があり、そのうち7名が強い反応を示したというのは特に注目に値する。2名の非応答者およびさらなる2名の応答不良者は、ベースライン時に患者の報告する不自由さスコアが高かったが、マツ樹皮抽出物療法の3カ月後に患者の報告する障害スコア対ベースライン時に患者の報告する障害スコアの減少パーセントを分析すると有意な相関がなかったことが示された。

これらの結果は、反応した患者の数により、また大部分の反応者では反応の度合いが強かったことより、マツ樹皮抽出物による片頭痛の頻度および重症度に対する実質的な効果を示している。

したがって、上記の結果が示すのは、本発明は片頭痛の症状を予防し、その頻度を減少させ、またはその重症度を軽減する、片頭痛を治療する方法を提供するということである。この組成物は非毒性で副作用が殆どないため、提供される治療方法は、副作用が顕著な多くの既存の治療の改善であることを当業者は理解されたい。

本発明の態様は単に例として記載され、添付の特許請求の範囲で定義されるその範囲から逸脱することなく、変更および追加を行うことができることを理解されたい。
［参考文献］

3カ月間の試験期間の前および後に評価された平均MIDAスコアを比較するグラフである。 3カ月間の試験期間の前および後の平均頭痛日数を比較するグラフである。 3カ月間の試験期間の前および後の平均症状スコアを比較するグラフである。 減少パーセントとベースライン時に患者が報告した障害スコアとの間の相関を比較するグラフである。

Claims (43)

1. それを必要とするヒトの片頭痛を予防するための医薬の製造における、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物の使用。
2. それを必要とするヒトの片頭痛の頻度を減少させるための医薬の製造における、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物の使用。
3. それを必要とするヒトの片頭痛症状の重症度を軽減するための医薬の製造における、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物の使用。
4. 植物抽出物が、錠剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、内用液剤またはトニック剤、シロップ剤、粉末剤、固形または液状食品の成分、鼻スプレー剤、舌下オブラート剤、皮膚貼付剤、経皮注射剤、およびそれらの組合せを含む群から選択される形態で投与するために調合される、請求項1から3のいずれかに記載の使用。
5. 植物抽出物が、増量剤、賦形剤、調整剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、および他の公知の製剤用成分を含む群から選択される成分をもさらに含む、請求項1から4のいずれかに記載の使用。
6. 植物抽出物がさらなる抗酸化成分をも含む、請求項1から5のいずれかに記載の使用。
7. さらなる抗酸化成分がビタミンCおよびビタミンEである、請求項6に記載の使用。
8. 用いられるビタミンEが天然ビタミンEである、請求項7に記載の使用。
9. フラボノイドに富む投与物が、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン;カテキンおよびエピカテキンのダイマー、トリマー、オリゴマー、およびポリマー;ケルセチン、ジヒドロケルセチン、ミリセチン、アストリンジェニン、ピノシルビン、タクシフォリン、スチルベン、ヒドロキシスチルベン、フェノール酸、ならびにそれらの組合せを含む化合物の混合物を含む、請求項1から8のいずれかに記載の使用。
10. 植物抽出物の供給源が、マツ樹皮、ブドウ種子、緑茶、およびそれらの組合せから選択される、請求項1から9のいずれかに記載の使用。
11. 植物抽出物の供給源が植物の樹皮である、請求項1から10のいずれかに記載の使用。
12. 植物抽出物の供給源がPinus radiataの樹皮である、請求項1から10のいずれかに記載の使用。
13. 植物抽出物が水ベースのプロセスを用いて製造される、請求項10から12のいずれかに記載の使用。
14. 植物抽出物の投与量が、代謝、年齢、体重、性別、遺伝的性質、およびそれらの組合せからなる群から選択される、治療を受けるヒトの特徴に応じて変わる、請求項1から13のいずれかに記載の使用。
15. 植物抽出物が、毎日投与するために調合される、請求項1から14のいずれかに記載の使用。
16. 医薬が経口的に摂取されるカプセル剤であり、植物抽出物が1日1〜10カプセルの投与レジメン用に調合され、各カプセルはマツ樹皮抽出物約120mg、天然ビタミンE約30IU、およびビタミンC約60mgを含む、請求項15に記載の使用。
17. 前記ヒトが、定期的な重度の急性片頭痛の症状を有する、請求項1から16のいずれかに記載の使用。
18. 前記症状が頭痛である、請求項1から17のいずれかに記載の使用。
19. 前記症状が慢性連日性頭痛(CDH)である、請求項1から18のいずれかに記載の使用。
20. 片頭痛を予防するために、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物を投与することによる、それを必要とするヒトを治療する方法。
21. 片頭痛の頻度を減少させるために、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物を投与することによる、それを必要とするヒトを治療する方法。
22. 片頭痛症状の重さを緩和するために、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物を投与することによる、それを必要とするヒトを治療する方法。
23. 植物抽出物が、錠剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、内用液剤またはトニック剤、シロップ剤、粉末剤、固形または液状食品の成分、鼻スプレー剤、舌下オブラート剤、皮膚貼付剤、経皮注射剤、およびそれらの組合せを含む群から選択される形態で投与される、請求項20から22のいずれかに記載の方法。
24. 植物抽出物が、増量剤、賦形剤、調整剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、および他の公知の製剤用成分を含む群から選択された成分をもさらに含む、請求項20から23のいずれかに記載の方法。
25. 植物抽出物がさらなる抗酸化成分をも含む、請求項20から24のいずれかに記載の方法。
26. さらなる抗酸化成分がビタミンCおよびビタミンEである、請求項25に記載の方法。
27. 用いられるビタミンEが天然ビタミンEである、請求項26に記載の方法。
28. フラボノイドに富む投与物が、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン;カテキンおよびエピカテキンのダイマー、トリマー、オリゴマー、およびポリマー;ケルセチン、ジヒドロケルセチン、ミリセチン、アストリンジェニン、ピノシルビン、タクシフォリン、スチルベン、ヒドロキシスチルベン、フェノール酸、ならびにそれらの組合せを含む化合物の混合物を含む、請求項20から27のいずれかに記載の方法。
29. 植物抽出物の供給源が、マツ樹皮、ブドウ種子、緑茶、およびそれらの組合せから選択される、請求項20から28のいずれかに記載の方法。
30. 植物抽出物の供給源が植物の樹皮である、請求項20から29のいずれかに記載の方法。
31. 植物抽出物の供給源が、Pinus radiataの樹皮である、請求項20から30のいずれかに記載の方法。
32. マツ樹皮抽出物の投与物がin vivoで抗酸化作用を示す、請求項29から31のいずれかに記載の方法。
33. フラボノイドの投与量が、代謝、年齢、体重、性別、遺伝的性質、およびそれらの組合せからなる群から選択される治療を受けるヒトの特徴に応じて変わる、請求項20から32のいずれかに記載の方法。
34. 植物抽出物が毎日投与される、請求項20から33のいずれかに記載の方法。
35. 医薬が経口的に摂取されるカプセル剤であり、組成物が1日1〜10カプセルの投与レジメンで投与され、各カプセルはマツ樹皮抽出物約120mg、天然ビタミンE約30IU、およびビタミンC約60mgを含む、請求項20から34のいずれかに記載の方法。
36. 前記ヒトが、定期的な重度の急性片頭痛発作の症状を有する、請求項20から35のいずれかに記載の方法。
37. 前記症状が頭痛である、請求項20から36のいずれかに記載の方法。
38. 前記症状が慢性連日性頭痛(CDH)である、請求項20から37のいずれかに記載の方法。
39. 請求項1から19のいずれかに記載された使用のための、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物。
40. 請求項20から38のいずれかに記載された治療方法における使用のための、プロアントシアニジンに富む治療上有効な用量のフラボノイドの混合物を含む植物抽出物。
41. 実施例および図を参照して本明細書に実質的に記載した組成物の使用。
42. 実施例および図を参照して本明細書に実質的に記載した治療方法。
43. 実施例および図を参照して本明細書に実質的に記載した方法にしたがって用いられる場合の組成物。

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