MXPA05012636A - Remedio para migrana. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a usos y metodos de tratamiento de migrana con un extracto vegetal, que incluye una dosis terapeuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas. Los metodos y usos se describen para prevenir sustancialmente que ocurra la migrana; reducir la frecuencia de migrana o reducir la severidad de sintomas de migrana.

Description

REMEDIO PARA MIGRAÑA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a usos y métodos de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides, rica en proantocianidinas para prevenir, reducir la frecuencia o reducir la severidad de la migraña. Más específicamente, la presente invención se refiere a usos y métodos de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides, rica en proantocianidinas, proveniente de la corteza de la especie Pinus para tratamiento de migraña (prevención, reducción de frecuencia o reducción de severidad) en humanos .

ANTECEDENTES DE IA INVENCIÓN El uso de diversas composiciones para tratamiento de migraña ha sido el tema de un número cada vez mayor de estudios durante las pasadas dos décadas. La migraña es un trastorno neurovascular común, crónico, incapacitante, caracterizado por ataques de dolor de cabeza severo, disfunción nerviosa autónoma y en algunos pacientes, un aura que involucra síntomas neurológicos17. El trastorno de la migraña frecuentemente es familiar30 y se define como ataques episódicos de dolor de cabeza que duran de 4 a 72 horas con dos o más de los siguientes síntomas: Dolor unilateral Latido Agravación en movimiento Dolor de intensidad moderada o severa Y uno de los siguientes síntomas : Náusea o vómito Fotofobia o fonofobia17. Generalmente se acepta que los ataques están precedidos por constricción de las arterias craneales, usualmente con síntomas sensorios prodrómicos resultantes (especialmente oculares) y comienzan con la vasodilatación que continúa. Para personas que sufren de ataque de migraña regular, la interrupción de las actividades normales como el trabajo, puede ser severa. Para la mayoría de los enfermos, el trabajo se evita totalmente debido al ataque de migraña que detiene tal actividad, o el desempeño en el trabajo se impacta seriamente. De acuerdo a una referencia23, se estima que el costo asociado con el tiempo de trabajo perdido por el ataque de migraña es de 6,864 dólares norteamericanos por cada trabajador femenino al año y 3,600 dólares norteamericanos por cada trabajador masculino al año. En otra referencia16, se estima que el 18% de mujeres y el 6% de hombres en los Estados Unidos de América están afectados por migraña. La técnica anterior ha intentado enfrentar la causa de la migraña completamente. Han sido sugeridas una amplia variedad de causas, sin embargo todavía parece que el mecanismo exacto no es seguro16. La migraña es episódica y varía entre los pacientes. Esta variabilidad probablemente se debe a la disfunción de un canal iónico en los núcleos aminérgicos del tronco encefálico, los cuales normalmente modulan la entrada sensorial y ejercen influencia neural sobre los vasos craneanos17. Han sido considerados un gran número de tratamientos para la migraña aguda. También han sido considerados otros para tratamiento profiláctico de migraña17. Las referencias útiles en relación a esta área describen la extensión de tratamientos potenciales para prevenir la migraña16' 17' 31. Los tratamientos con fármacos para la migraña se dividen ampliamente en dos grupos. Unos para tratamiento de ataques agudos de migraña y otros para prevención de migraña31. En resumen, los productos farmacéuticos para tratamiento de ataques agudos incluyen triptanos (agonistas del receptor de serotonina) , alcaloides del cornezuelo de centeno y derivados, antieméticos, NSAIDs (fármacos antiinflamatorios no esteroideos o Non-steroidal anti-inflammatory drugs) y analgésicos no opiáceos, analgésicos en combinación, hipnóticos de barbiturato, analgésicos opiáceos y otros, entre los que se incluyen corticosteroides, compuesto de isometepteno y Lidocaina31. Desafortunadamente, desde el punto de vista de un enfermo de dolor de cabeza, casi todos los tratamientos anteriores implican efectos secundarios leves a moderados y/o niveles mixtos de eficacia16' 17' 31. Algunos tratamientos provocan una gama de reacciones adversas serias . Un estudio encontró que más de dos terceras partes de los enfermos de migraña que tomaron parte en el estudio, retrasaron o evitaron tomar una medicación prescrita actual debido a inquietudes respecto a efectos adversos34. Los factores anteriores significan que para enfermos de migraña leve a moderada, frecuentemente se evita el tratamiento con cualquiera de los fármacos anteriores, ya que las dosis requeridas para tratar ataques agudos de migraña provocan efectos secundarios marcados e intolerables17. Un problema adicional de los tratamientos farmacéuticos anteriores es que tales fármacos son muy caros. A manera de ejemplo, dos fármacos ampliamente utilizados para el tratamiento de migraña aguda, Imitrex (que representa 65% de las ventas en el mercado de los Estados Unidos) , cuesta aproximadamente de 15 a 17 dólares por dosis, mientras que Zomig® cuesta aproximadamente de 17 a 29.90 dólares por dosis32. Los tratamientos preventivos con fármacos para migraña incluyen antiepilépticos, antidepresivos, beta-bloqueadores, bloqueadores del canal de calcio, NSAIDs, antagonistas de serotonina31. Otras terapias incluyen el uso de matricaria, magnesio y vitamina B231. Los objetivos de la terapia preventiva (o terapia profiláctica) son reducir la frecuencia, la severidad y la duración de los síntomas de la migraña; mejorar la función y reducir la incapacidad . Como los tratamientos intensos, los efectos secundarios y la eficacia de los tratamientos preventivos también son una preocupación31. Algunos enfermos de migraña tratan de evitar el gatillo, que puede contrarrestar un ataque agudo de migraña. Éstos varían de acuerdo a los individuos y al tiempo y pueden incluir docenas de gatillos como un estrés o tensión, falta de alimentos, fatiga, falta de sueño, fumar o algún tipo de olor. Se han considerado métodos alternativos o complementarios o naturales para el tratamiento preventivo de migraña, aunque frecuentemente los resultados carecen de prueba científica o de precisión. Las opciones incluyen: ejercicio aeróbico; ejercicios isométricos de cuello; biorretroalimentación; acupuntura; así como remedios naturales entre los que se incluyen matricaria, riboflavina y magnesio'7' 16' 18-21. A la matricaria {Tanacetum parthenium) en particular, se le ha dado atención significativa para uso como un tratamiento profiláctico para migraña. Se afirma que la matricaria es una planta que tiene ingredientes activos principales de sesquiterpeno-lactonas , particularmente partenolide, que inhibe la liberación de serotonina por las plaquetas humanas in vitro8' 9. Sin embargo, el uso de esta composición tiene complicaciones potenciales. Ya que se ha afirmado que la matricaria relaja el músculo liso uterino, se debe evitar durante el embarazo. La descontinuación puede producir un síndrome post-matricaria, que incluye nerviosismo, insomnio, rigidez de las articulaciones y dolor. Otros efectos secundarios también incluyen ulceración de la boca y una inflamación oral más extendida, asociada con la pérdida de sabor16. Estudios sobre la efectividad de la matricaria también han tenido resultados mixtos. En algunos estudios, los resultados han mostrado que la matricaria da resultados útiles10, 16, sin embargo, en otros estudios11, 12' 13' 16, los resultados son menos concluyentes y de hecho, un caso no mostró efecto alguno. Una revisión más reciente por Cochrane, de cinco pruebas sobre la eficacia de la matricaria (343 pacientes) concluyó que los resultados generales fueron mixtos y no existió evidencia suficiente de las pruebas en doble ciego, aleatorizadas , que sugiriera un efecto de la matricaria superior al placebo para prevenir la migraña35. La riboflavina (vitamina B2) - químicamente • IB conocida como 7 , 8-dimetil-10 (1' -D-nbitil) isoaloxazina se ha mostrado que tiene alguna eficacia de bajo nivel16. En un estudio, en comparación a tratamientos con placebo, la frecuencia del ataque, los días de dolor de cabeza y el índice de migraña todos mostraron un mejoramiento estadísticamente significativo para sujetos que tomaron riboflavina. Sin embargo hay que hacer notar el hecho de que la dosis utilizada en la prueba fue masiva en comparación con los límites de la RDA (cantidad diaria recomendada o Recommended Dietary Allowance) , es decir 400 mg por dosis en la prueba en comparación a 1.3 mg por dosis al día para los requerimientos de la RDA18. Se observa que sólo aproximadamente 25 mg de riboflavina se pueden absorber en una dosis oral simple21. Las implicaciones de esta dosis significativamente superior no se consideraron en el estudio16, sin embargo dada la discrepancia con los lineamientos de la RDA, es posible que puedan ocurrir efectos adversos. Los efectos secundarios para los sujetos que toman riboflavina en el estudio16 incluyeron diarrea y poliuria. Una publicación posterior20 muestra resultados mixtos para sujetos que toman riboflavina a partir de resultados positivos que no efectuaron del todo. A un sujeto que incluso cumplió con tomar la riboflavina, se le provocaron dolores de, cabeza severos. Un remedio adicional utiliza magnesio, un mineral común en las dietas19. En algunos pacientes con migrañas se han encontrado bajos niveles. Tomar magnesio tiene complicaciones con el riñon o enfermedades cardiacas y también, ya que el magnesio compite con el calcio para la absorción, los suplementos de magnesio pueden provocar una deficiencia de calcio. Los efectos secundarios adicionales por la suplementacion de magnesio incluyen la diarrea. Las terapias de combinación de los compuestos anteriores también están disponibles, incluyendo la terapia triple de Migrahealth®, que es un suplemento que contiene dos formas de dosis alta de magnesio, una dosis alta de riboflavina y extracto de matricaria29. Un remedio alternativo adicional para las migrañas se refiere al uso de Pelasites hybridus o ruibarbo. Esta es una hierba que se ha utilizado medicinalmente por siglos para tratar la peste, fiebre, tos, asma y heridas de la piel. Existe alguna evidencia de que al tomar un extracto de ruibarbo, los pacientes experimentaron una reducción en la frecuencia de la migraña. Sin embargo se observaron efectos secundarios. El ruibarbo contiene altos niveles de compuestos que provocan cáncer y aunque una compañía dice que ha desarrollado un método para eliminar estos compuestos, algunos doctores que se especializan en el tratamiento de dolor de cabeza y dolor severo, cuestionan si se ha establecido la seguridad también de una forma modificada del fármaco. Los constituyentes activos de este fármaco han sido identificados como dos sesquiterpenos, petasina e isopetasina. Se piensa que los flavonoides están presentes en los extractos de ruibarbo, pero el contenido de proantrocianidinas no está en cantidades tan ricas o atribuidas a la actividad notada27' 28. En la experiencia de los inventores, no se sabe que los flavonoides y/o antioxidantes tengan efectos sobre la migraña. Algunas composiciones ricas en flavonoides fenólicos, como el vino tinto, de hecho han sido consideradas como activadores de ataques de migraña13, 14' 15, 33 Una solicitud de patente, WO 99/23881 enseña el uso de suplemento dietético de precursores de serotonina y norepinefriña en el tratamiento de dolor de cabeza por migraña. Los precursores de serotonina y norepinefriña se describen como los componentes activos en este suplemento. La especificación describe además, el uso opcional de bioflavonoides como compuestos auxiliares con los precursores de serotonina y norepinefriña . El efecto auxiliar de los bioflavonoides se describe como reforzamiento de las membranas celulares exteriores y ayuda a estabilizar las superficies celulares - no a tratar los síntomas por sí mismos. No existe enseñanza ni sugerencia de la actividad antimigraña de los bioflavonoides y varias formulaciones ejemplares en la especificación no contienen algún bioflavonoide . La solicitud de patente WO 99/17612 describe una mezcla de serotonina/antioxidante para el tratamiento de dolor, que incluye migraña. La invención descrita se refiere a la coadministración para lograr la protección de serotonina en el tracto gastrointestinal. Se especifica que la serotonina es el ingrediente activo para tratar la migraña. Ninguna descripción o sugerencia está incluida para el uso de antioxidantes solos en el tratamiento de migraña . La solicitud de patente WO 99/61028 (la publicación ?028) describe el uso de compuestos isoflavonoides específicos, entre los que se incluyen genisteína, daidzeína, biochanin A, forononetina, O-desmetilangolensina, gliciteína, ecuol y dihidrodaidzeína y sus conjugados para el tratamiento de migraña. La efectividad del tratamiento se adjudica a los efectos estrogénicos que son una propiedad particular de los isoflavonoides . No se da alguna enseñanza del uso de flavonoides que no tienen propiedades estrogénicas, pero que son antioxidantes potentes. La publicación ?028 no proporciona ningún dato para las reivindicaciones como las pruebas humanas que muestren la eficacia. Dado que el mecanismo exacto de acción de las migrañas es incierto, es argüible que no seria obvio para una persona experta en la técnica, que una composición que incluya isoflavonoides tuviera la eficacia reclamada. La solicitud de patente WO 03/074065 describe el uso de una composición que contiene un tipo particular de compuesto de flavonoides, que se refiere a flavonoides de anillo B libre para tratar enfermedades y condiciones mediadas por COX-2, cuya especificación describe que se incluye la migraña. Los flavonoides de anillo B libre son raros, como se identifica en la especificación y generalmente no se encuentran por métodos de extracción basados en agua. Además, la especificación no describe que esta afirmación de tratamiento de la migraña realmente ocurra, ya que no hay información para mostrar la eficacia, como pruebas experimentales. Ni seria obvio que se observara la eficacia, ya que se desconocen los mecanismos para saber cómo ocurre la migraña. De aquí que, no necesariamente sucede que un mediador de COX-2 trate la migraña . El documento EP 906761 enseña el uso de una composición preparada mediante extracción de fotoquimicos a partir de material vegetal, para el tratamiento de diversos cánceres, síndromes pre- y post-menstrúales y otros trastornos diversos. Una declaración generalizada incluye que, como las isoflavonas, los lignanos y saponinas son conocidos individualmente por efectuar síntomas neurológicos e inmunológicos , es la opinión del titular de patente que la composición descrita en EP 906761 tiene un efecto neurológico e inmunológico . No se describe base adicional para esta opinión o reivindicación en relación al tratamiento de migraña. Como se describe anteriormente, el mecanismo detrás de la causa de migraña no se establece bien y por lo tanto, no sería obvio que la composición descrita en EP 906761 de hecho tuviera un efecto contra la migraña. El documento US 6,517,832 (la patente ?832) describe un tratamiento profiláctico para la migraña, que consiste de administración diaria de dos formulaciones, una que incluye péptidos y probióticos y una segunda formulación que incluye una cantidad mayor de componentes activos entre los que se incluyen ácido málico, Cardo Mariano [sylibum marianum) , acetil-L-cisteina, quelato de cobre, gluconato de zinc, aspartato y bromelaina . También se incluye una cantidad menor de derivados vegetales en la segunda formulación, que comprende derivados provenientes de raiz de remolacha, berro, apio, diente de león, pimiento y extracto de alcachofa. La patente ?832 describe la cantidad menor de derivados vegetales como anexos útiles para efectividad óptima, pero no esenciales para una dosificación unitaria efectiva - más bien las cantidades "mayores" son claves para la terapia. El número de compendio químico 131:63300 enseña el uso de las hojas de Caragana chamlagu para fines medicinales. El compendio observa que las raíces de Caragana chamlagu han sido utilizadas como un remedio para la migraña en la medicina tradicional de Corea. Algunos compuestos flavonoides fueron identificados en la mezcla. No se describen resultados, sin embargo se muestra un efecto medicinal sobre las migrañas como la prevención de síntomas de migraña. El sitio en la red: http: //www. susanlovemd. com/takecharge/alternatives/herbs/ grapeseedextract.htm describe diversos usos tradicionales de preparaciones de semilla de uva, con el fin de estimular la función hepática y el metabolismo; y para tratar migraña, gota y dolor artrítico. La mayoría del análisis enseña tratamientos de cáncer de mama. La migraña solamente se menciona de pasada como un uso tradicional, sin información de soporte que muestre un efecto medicinal sobre la migraña, como la prevención de migraña. La referencia Burke B. E. et al "prueba controlada, aleatorizada de fitoestrógeno en el tratamiento de migraña menstrual26" describe un estudio que probó el uso de compuestos de fitoestrógeno como un tratamiento profiláctico de migraña menstrual. El objetivo del tratamiento con fitoestrógeno fue prevenir las fluctuaciones de estrógeno y progestina y evitar de este modo los síntomas de migraña menstrual. Este tratamiento es por lo tanto muy específico para una forma de migraña y solamente para pacientes femeninos. Los dolores de cabeza crónicos, serios son también una enfermedad por sí mismos para algunos pacientes. El dolor de cabeza diario crónico (CDH o Chronic Daily Headache) afecta aproximadamente a 4 - 5 % de la población y abarca diversos diagnósticos diferentes, entre los que se incluyen migraña transformada, dolor de cabeza tipo tensión crónica (TTH o Tension-type Headache) , dolor de cabeza persistente diario de nuevo comienzo, y hemicefalalgia continua22. Como los tratamientos de la migraña, los objetivos de la terapia profiláctica son reducir la frecuencia, severidad y duración de ataques de dolor de cabeza; mejorar la sensibilidad al tratamiento de ataques agudos; mejorar la función; y reducir la incapacidad. Han sido empleados productos farmacéuticos similares en tratamientos de CDH para tratamiento de dolor de cabeza de migraña22. Por lo tanto un objetivo de la presente invención es proporcionar un tratamiento mejorado de migraña y/o CDH. Otro objetivo más de la presente invención es enfrentar los problemas anteriores o al menos proporcionar al público una elección útil. Todas las referencias, entre las que se incluyen cualquier patente o solicitude de patente citada en esta especificación, se consideran forman parte de la presente como referencia. No se admite que cualquier referencia constituya técnica anterior. El análisis de las referencias establece lo que sus autores afirman, y los solicitantes se reservan el derecho a desafiar la precisión y pertinencia de los documentos citados . Se debe comprender claramente que, aunque se hace referencia a diversas publicaciones de la técnica anterior en la presente, esta referencia no constituye una admisión de que cualquiera de estos documentos forma parte del conocimiento general común en la técnica, en Nueva Zelanda o en cualquier otro pais. Se sabe que el término ??comprenden" puede, bajo jurisdicciones variables, ser atribuido con un significado exclusivo o uno inclusivo. Para fines de esta especificación, y a no ser que se indique de otro modo, el término "comprenden" tendrá un significado inclusivo - es decir se considerará como una inclusión no solamente de los componentes listados a que se haga referencia directamente, sino también de otros componentes o elementos no especificados. Esta razón fundamental también se utilizará cuando el término "comprendido" o "que comprende" se utilicen en relación a una o más etapas en un método o proceso . Los aspectos y ventajas adicionales de la presente invención serán más evidentes a partir de la siguiente descripción, que se da a manera de ejemplo solamente .

SOMRRIO DE IA INVENCIÓN La presente invención se refiere ampliamente a métodos de tratamiento de migraña y/o de CDH mediante el uso de una nueva composición para tal tratamiento. Para fines de esta descripción, el término migraña se utiliza con referencia a síntomas mostrados de la enfermedad denominada "migraña", asi como a condiciones de dolor de cabeza crónico severo, como dolor de cabeza diario crónico (CDH) y trastornos relacionados.

El término mezcla de "flavonoides ricos en proantocianidinas" se refiere a composiciones que contienen grandes números de compuestos flavonoides, predominantemente del grupo de proantocianidinas (también denominadas procianidinas ) que son los ingredientes activos en la composición. Para fines de esta especificación, el término "humano" se referirá indistintamente a los términos "paciente", "sujeto", "enfermo" y similar. Esto no se debe observar como limitación. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas, en la fabricación de un medicamento para prevenir migraña en un humano en necesidad del mismo. De acuerdo a un aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas, en la fabricación de un medicamento para reducir la frecuencia de síntomas de migraña en un humano en necesidad del mismo. De acuerdo a un aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas, en la fabricación de un medicamento para reducir la severidad de síntomas de migraña en un humano en necesidad del mismo. De acuerdo a un aspecto más de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de un humano en necesidad de éste, mediante la administración de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas para prevenir migraña. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de un humano en necesidad de éste, mediante la administración de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas para reducir la frecuencia de migraña. De acuerdo a otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de un humano en necesidad de éste, mediante la administración de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas para reducir la severidad de síntomas de migraña. De acuerdo a otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas, que previene la migraña . De acuerdo a otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas, que reduce la frecuencia de síntomas de migraña. De acuerdo a otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas, que reduce la severidad de síntomas de migraña. Inesperadamente se ha encontrado por el solicitante que al administrar un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas como el ingrediente activo principal, un sujeto que sufre migraña aguda regular observa una disminución significativa en la severidad de los síntomas mostrados; una reducción en la frecuencia con la que se muestra la migraña e incluso prevención sustancial de la migraña. Con preferencia, la fuente de flavonoides es una planta, aunque esto no debería considerarse como limitación, ya que se debería apreciar por los expertos en la técnica que los compuestos de la presente invención también se pueden sintetizar utilizando procesos no naturales. Con más preferencia, la fuente de extracto vegetal es la corteza. Con mayor preferencia, la corteza es una corteza de pino. Se apreciará que otras fuentes de flavonoides se pueden utilizar además de la corteza de pino, por ejemplo semilla de uva y té verde. Para los objetivos de esta especificación, se haré referencia adicional en términos de corteza de pino. Esto no debe considerarse como limitación. De preferencia, los sintonías afectados son dolores de cabeza por migraña. De preferencia, el sujeto sufre de migraña severa y aguda regular. Los inventores comprenden que el modo de acción contra la migraña es probablemente multifactorial . Estudios previos han mostrado que la capacidad de depuración de radicales, de los flavonoides y particularmente proantocianidinas es varias veces superior a la de los antioxidantes de vitaminas para un amplio intervalo de radicales35. Los flavonoides constituyen una gama químicamente diversa de compuestos que contienen estructuras de anillo diferentes con cadenas laterales y estados de polimerización diferentes. Esta diversidad contribuye grandemente a su habilidad de depuración de radicales y efectos sobre los sistemas enzimáticos en el cuerpo ' . Numerosos estudios en sistemas de cultivo celular, modelos animales y humanos han documentado los efectos diversos de flavonoides. Estos efectos incluyen actividades vasodilatadoras, anti-hipertensivas y anti-inflamatorias, inhibición de lipidos y oxidación de LDL; inhibición de agregación plaquetaria, y permeabilidad y fragilidad capilares; efectos sobre sistemas enzimáticos entre los que incluyen fosfolipasa A2, ciclooxigenasa, y lipoxigenasa, que influyen en la transducción de señalización celular; quelación metálica; metabolismo de glutatión; niveles de calcio intracelular; protección de vitamina C y E de la oxidación; y efectos cardio-protectores después de lesión por reperfusión isquémica39-46. Una complicación adicional en el tratamiento de migraña es que los enfermos que muestran migraña tienen mecanismos diferentes involucrados que accionan un ataque de migraña y determinan la severidad de tales ataques. De aquí que, se debe apreciar por una persona experta en la técnica que el grado de respuesta al tratamiento variará, dependiendo de las características del sujeto. Se comprende por el solicitante que los intervalos de dosis pueden variar, dependiendo del nivel de metabolismo, la edad, el peso, el género, o aspectos genéticos del sujeto y otros factores bioquímicos como requerimientos dietéticos de temporada.

También se apreciará por los expertos en la técnica, que también es posible una dosificación mayor o menor a la anterior sin ocasionar daño. Los extractos de flavonoides ricos en proantocianidinas generalmente no son tóxicos y tienen fuentes de origen natural. Dosis mayores no producirían ninguna reacción tóxica al sujeto, y de hecho, pueden ser ventajosas para algunos sujetos que requieren tratamiento antioxidante nutricional adicional por las razones descritas anteriormente. El extracto de corteza de pino, en particular ha mostrado que no es tóxico; no ocasiona cambios en algún índice bioquímico o de hemoglobina; y tiene un amplio espectro de acciones contra una amplia variedad de eventos por radicales libres25. Una prueba con placebo (sin publicar) también confirmó la no toxicidad, así como mecanismos antioxidantes incrementados en el cuerpo. A manera de ejemplo, la dosis oscila desde 1 hasta 10 cápsulas por día, cada cápsula que contiene extracto de corteza de pino, utilizado en la composición anterior incluye principalmente compuestos flavonoides con grandes niveles de proantocianidinas y compuestos asociados, encontrados naturalmente en estos extractos. De preferencia, la composición de extracto de corteza de pino como se describe anteriormente, es un extracto que muestra comportamiento antioxidante in vivo e in vitro. De preferencia, el extracto de corteza de pino utilizado en la composición anterior se origina de la corteza de Pinus radiata (el pino Monterey o radiata) . Con mayor preferencia, el extracto de corteza de pino (proveniente de corteza de Pinus radiata) , se extrae utilizando un proceso a base de agua. Un proceso ejemplar es el de NZ329658 / US5,968,517 (la patente ?517), incorporada aquí como referencia. El extracto de la patente ?517 es una mezcla compleja de flavonoides principalmente, con algunos compuestos que no son flavonoides. Es del conocimiento de los inventores que el extracto consiste predominantemente de proantocianidinas , que incluyen dimeros, trímeros, oligómeros y polímeros de catequina y epicatequina . Otros compuestos fenólicos de corteza de Pinus radiata incluyen: catequina; epicatequina; galocatequina; quercetina; dihidroquercetina; miricetina; astringenina; pinosilvina; taxifolina; estríbenos; hidroxiestilbenos ; ácidos fenólicos; y sus combinaciones. Opcionalmente, la composición, prácticamente como se describe anteriormente, incluye además otros componentes activos antioxidantes. Éstos incluyen vitamina C, vitamina E, y otros compuestos antioxidantes terapéuticamente activos. Con preferencia, la vitamina E utilizada es una vitamina E natural. El uso de vitamina E es para administrar al paciente antioxidantes adicionales que sean absorbidos fácilmente por el paciente. En modalidades preferidas, la composición como se describe anteriormente, se administra a un sujeto como una dosificación diaria regular. Con preferencia, la dosis es de 1 a 10 cápsulas por día, cada cápsula contiene aproximadamente 120 mg de extracto de corteza de pino, aproximadamente 30 UI de vitamina E natural, y aproximadamente 60 mg de vitamina C. En una opción adicional, la composición, prácticamente como se describe anteriormente, también se formula utilizando componentes seleccionados del grupo que incluye: cargas; excipientes; modificadores; humectantes; estabilizadores; emulsionantes; y otros componentes de formulación conocidos. Con preferencia, la composición, prácticamente como se describe anteriormente, se administra en una forma seleccionada del grupo que incluye: una tableta; una cápsula; un supositorio; una inyección; una suspensión; una bebida o tónico; un jarabe; un polvo; un ingrediente en alimentos sólidos o líquidos; un rocío nasal; una oblea sublingual; un parche transdérmico; una inyección transdérmica; y sus combinaciones. Una mayor ventaja encontrada por los sujetos que toman la composición de la presente invención es que el sujeto es capaz de atender su trabajo/escuela más regularmente, es decir participar en sus actividades de la vida normal. En algunos casos, los sujetos son capaces de atender el trabajo/escuela sin faltar un día, en comparación a antes de la prueba de la composición anterior, en donde se perdieron muchos dias, que dieron por resultado productividad disminuida. Las pruebas sugieren que la frecuencia del dolor de cabeza disminuye hasta 56% y la severidad del dolor de cabeza disminuye hasta 33.3%. Se debe apreciar por los expertos en la técnica que a través de mayor investigación, es probable que estos resultados muestren incluso reducciones más potentes en frecuencia y severidad, conforme se establezcan posteriormente por la dosis y los mecanismos. Una ventaja adicional de la presente invención es que los efectos secundarios parecen ser mínimos, si están presentes del todo. Este es un mejoramiento mayor sobre la técnica anterior, en donde los efectos secundarios eran un incidente común, ya que el efecto secundario puede impedir el tratamiento en casos leves a moderados, y puede provocar reacciones adversas severas17. Se puede observar a partir de la descripción anterior, que a través de la administración de una composición que contiene extracto de corteza de pino a un sujeto, se reduce la frecuencia de migraña, se reduce la severidad de tales síntomas, y prácticamente también se previene la migraña.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los aspectos adicionales de la presente invención se aclararán a partir de la siguiente descripción, que se da a manera de ejemplo solamente, y con referencia a los dibujos anexos, en los cuales: La figura 1 muestra una gráfica que compara la calificación MIDAS media, evaluada antes y después del periodo de prueba de tres meses; La figura 2 muestra una gráfica que compara la media numérica de días de dolor de cabeza antes y después del periodo de prueba de tres meses; La figura 3 muestra una gráfica que compara la calificación media de síntomas, antes y después del periodo de prueba de tres meses; y, La figura 4 muestra una gráfica que compara la relación entre la reducción porcentual y la evaluación de incapacidad reportada por los pacientes, en línea base.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención se describirá ahora haciendo referencia a un estudio sobre los efectos de la composición en pacientes con migraña.

Pacientes y Métodos Este fue un estudio de etiqueta abierta, no controlado, de tres meses de duración. Para la inclusión, era forzoso que los pacientes tuvieran una historia a largo plazo de ataques de migraña, diagnosticada de acuerdo a los criterios de la Sociedad Internacional para Dolor de Cabeza. La migraña de los pacientes también tuvo que ser refractaria al tratamiento con beta-bloqueadores , antidepresivos, anticonvulsivos, o agonistas del receptor de 5-HT. Con el fin de autoevaluar confiablemente el impacto de la migraña en términos de números de días de actividad perdida y limitada, los pacientes fueron seleccionados con gran capacidad intelectual. Se obtuvo el consentimiento por escrito de cada paciente. Diez pacientes femeninos y dos masculinos, de edades entre 22 y 58 años (media de edad ± desviación estándar, 41.1 ± 13.2 años) que coincidieron con los criterios de adecuación, se inscribieron en el estudio. Los pacientes mostraron una amplia gama de presentaciones clínicas: los dolores de cabeza fueron descritos de diversas maneras como frontal izquierdo o derecho, frontal bilateral, frontal/temporal bilateral, frontal/superior bilateral, temporal izquierdo, lateral izquierdo, parietal derecho, o difuso; la edad de inicio osciló de 6 a 45 años (media de años 19.5 ± 12.3); la frecuencia osciló de 2 a 30 por mes (media por mes 9.8 ± 7.8); y la duración osciló de 1 a 3 días, aunque un paciente reportó dolores de cabeza que duraban hasta 7 días. Ocho pacientes estuvieron recibiendo monoterapia que involucraba uno de gabapentina, exedrina, midrina, amitriptilina, o sumatriptano . Cuatro pacientes estuvieron recibiendo terapia de combinación de gabapentina y clonazepam, nortriptilina y valproato, valproato y amitriptilina, o valproato y amitriptilina y rizatriptano . No se realizaron cambios a las medicaciones de los pacientes durante el estudio y a los pacientes se les instruyó para mantener sus medicaciones . Se utilizó el método de Calificación de Evaluación de Incapacidad por Migraña (MIDAS) para evaluar el tratamiento. La evaluación MIDAS es un cuestionario de 5 elementos, diseñado para evaluar la incapacidad relacionada con el dolor de cabeza para utilizarse en la práctica clínica rutinaria. Las calificaciones se dividen en grados I a IV, con I que indica incapacidad pequeña en los pasados 3 meses, asociada con baja necesidad de tratamiento. El grado II indica incapacidad leve y moderada necesidad de tratamiento. Los grados III (calificaciones 11-20) y IV (calificaciones > 20) identifican incapacidad moderada a severa y gran necesidad de tratamiento24.

Las calificaciones de MIDAS de participantes en la prueba se evaluaron en la linea base utilizando un cuestionario estándar7. Éste comprendió 5 preguntas de calificación para evaluar el número de días de productividad nula o limitada en los 3 meses anteriores en el trabajo, escuela, labores domésticas; y actividades familiares, sociales y recreativas. Se incluyeron dos preguntas sin calificación para proporcionar información adicional relacionada al número de dias de dolor de cabeza y severidad del dolor de cabeza en los 3 meses anteriores. Los pacientes recibieron 10 cápsulas por día de una formulación comercial de extracto de corteza de pino estandarizado (Enzogenol®) , con cada cápsula que contenia aproximadamente 120 mg de extracto de corteza de pino, aproximadamente 30 ÜI de vitamina E natural y aproximadamente 60 mg de vitamina C. A los pacientes se les entregaron 3 frascos (120 cápsulas/frascos) cada mes, durante 3 meses y se les instruyó para tomar las cápsulas en la mañana. Se efectuó una segunda evaluación MIDAS después de 3 meses y se realizaron pruebas de función hepática en la linea base después de 3 meses .

Análisis Estadístico Se analizaron los cambios en la calificación MIDAS, el número de dias con dolor de cabeza y la severidad del dolor de cabeza a partir de la línea base hasta el final del periodo de tratamiento, utilizando el método de Wilcoxon. Se utilizó la correlación de Spearman para evaluar si la sensibilidad al extracto de corteza de pino estaba relacionada con la incapacidad por migraña en la línea base.

Resultados De los 12 pacientes que se inscribieron en el estudio, 11 completaron exitosamente el periodo de tratamiento de 3 meses y se incluyeron para el análisis. Un paciente detuvo el tratamiento en el día 11, después de reportar ningún cambio en la frecuencia del dolor de cabeza y no se consideró en el análisis. Las pruebas en línea base y después de 3 meses confirmaron que el tratamiento con extracto de corteza de pino no afectó la función hepática . En la línea base, 8 de 11 pacientes tuvieron migraña grado IV y tres tuvieron migraña grado III en la escala de MIDAS. Después de 3 meses de terapia con 1200 mg/día de extracto de corteza de pino, 3 pacientes permanecieron en el grado IV, dos pacientes del grado IV se cambiaron de grado al grado III y seis pacientes del grado IV y del grado III se pasaron al grado I . De los 3 pacientes que continuaron para demostrar la migraña grado IV, uno mostró una reducción en la calificación MIDAS y en la severidad del dolor de cabeza. Los otros 2 pacientes grado IV no mostraron mejoramiento en la calificación MIDAS, el número de días de dolor de cabeza, o la severidad del dolor de cabeza, y se clasificaron como no respondedores. Los 8 pacientes que demostraron una reducción en la calificación MIDAS y se cambiaron de grado a un grado menor, también mostraron reducciones en ambos números de días de dolor de cabeza y severidad del dolor de cabeza en los 3 meses previos. Para el componente de calificación de la evaluación MIDAS, se contaron los días totales de actividad perdida o limitada a causa de la migraña en un intervalo de actividades comunes, con los resultados resumidos en la tabla 1. La figura 1 muestra que la calificación MIDAS media para todos los pacientes se redujo significativamente de 31.8 días hasta 15.7 dias (p < 0.005) mientras que la calificación MIDAS media cuando se restringió a respondedores disminuyó significativamente de 28.7 dias hasta 9.2 dias (p < 0.005) después de 3 meses de terapia con 1200 mg/dia de extracto de corteza de pino. Esto fue equivalente a un mejoramiento promedio de 50.6% y 67.9% respectivamente en las calificaciones MIDAS de pacientes .

Tabla 1. Efecto de terapia por 3 meses con 1200 mg/dia de corteza de pino sobre la calificación para Evaluación de Incapacidad por Migraña (MIDAS) . Línea Base 3 Meses Reducción de línea base Días perdidos de trabajo o de escuela 42 21 21 (50.0%) Días con productividad a la mitad o menor 59 28 31 (52.5%) Días de trabajo doméstico no realizado 104 51 53 (51.0%) Días de productividad doméstica a la mitad o menor 103 49 54 (52.4%) Días en que se perdieron actividades sociales 42 24 18(42.9%) Días totales {todos los pacientes, n II) 350 173 177 (50.6%) Calificación Todos los Media 31.8 15.7 16.1* MIDAS (días) Pacientes (50.6%) (n=ll) 95% Cl 18.9-44.8 1.0-30.4 8.2-23.9 Solamente Media 28.7 9.2 19.5* encuestados (67.9%) (n-9) 95% Cl 14.3-43.0 0-22.4 11.8-27.1 * Indica una diferencia significativa (p < 0.005) entre línea base y 3 meses.

En la linea base, el número medio de dias con dolor de cabeza, reportados por los 3 meses previos por todos los pacientes fue de 44.4 dias, mientras que la severidad del dolor de cabeza en el mismo periodo recibió una calificación media de 7.5 (tabla 2) . Las figuras 2 y 3 muestran que después de 3 meses de terapia con 1200 mg/dia de extracto de corteza de pino, el número medio de dias con dolor de cabeza reportado por pacientes disminuyó significativamente hasta 26.0 dias (p < 0.005) mientras que la severidad del dolor de cabeza también disminuyó significativamente hasta una calificación media de 5.5 (p < 0.005) , equivalente a reducciones de 41.4% y 26.7% respectivamente . Cuando el dato se restringió a encuestados para el análisis, el número medio de días con dolor de cabeza y la severidad media del dolor de cabeza se redujo significativamente desde la linea base en 56.0% y 33 . 3 % respectivamente (p < 0.005; tabla 2).

Tabla 2. Efecto de terapia por 3 meses con 1200 mg/dia de extracto de corteza de pino sobre el número de días con dolor de cabeza y severidad del dolor de cabeza . Línea base 3 Meses Reducción de línea base Número de días Todos los con dolor de Pacientes Media 44.4 26.0 18.4* cabeza en 3 (n=l l) 95% Cl 28.9 - 59.8 5.3 - 46.7 (41.4%) meses previos 7.7 - 29.0 (días) Solamente Media 40.2 17.7 22.5* encuestados 95% Cl 25.4 - 55.0 0 - 36.4 (56.0%) (n=9) 11.5 - 33.6 Severidad de Todos los dolores de cabeza pacientes Media 7.5 5.5 2.0* en los 3 meses (n=l l) 95% Cl 6.7 - 8.4 4.1 - 7.0 (26.7%) previos 0.9 - 3.1 (calificación de Solamente Media 7.2 4.8 2.4* síntoma, 0 a 10) encuestados 95% Cl 6.5 - 8.0 3.6 - 5.9 (33.3%) (n=9) 1.4 - 3.5 *Indíca una diferencia significativa (p < 0.005) entre línea base y 3 meses.

Con el fin de probar la posibilidad de que la sensibilidad a la terapia con extracto de corteza de pino estaba correlacionada a la incapacidad por migraña en linea base, se agregaron el número de dias de dolor de cabeza, la calificación de la severidad del dolor de cabeza y la calificación MIDAS para cada paciente para dar una calificación de incapacidad reportada por paciente total en la linea base y después de 3 meses de terapia con extracto de corteza de pino. El análisis de correlación de Spearman no mostró correlación significativa entre la reducción porcentual en la calificación de incapacidad reportada por paciente después de 3 meses y la calificación de incapacidad reportada por paciente en linea base (figura 4) .

Análisis La terapia de trastorno de migraña es complicada por las respuestas variables observadas entre pacientes y por una falta de estructura experimental cohesiva que sintetice nuestra comprensión actual de la patofisiologia de la migraña1"5. En términos de respuesta del paciente, los factores como la presencia o la ausencia de aura, duración del dolor de cabeza, la severidad e intensidad del dolor de cabeza, y en cuanto a los factores genéticos y ambientales aún no definidos, todos parecieron impactar la eficacia de los fármacos antimigraña. En el nivel patofisiológico, existen varios modelos que intentan explicar la migraña. Una teoría vascular postula que la vasoconstricción ocurre en los vasos sanguíneos craneales y el dolor resulta de la dilatación de los- vasos. Una teoría neuronal sugiere que una "depresión extendida" en la migraña primaria, refleja un trastorno neuronal central. Una hipótesis neurovascular sugiere que el dolor de cabeza es el resultado de nocipercepción de arterias cefálicas y tejidos miofaciales pericraneales . Una teoría del tronco encefálico propone que el mecanismo provocador está localizado en el núcleo del rafe dorsal del tronco encefálico; el dolor es disparado por la activación secundaria de fibras nociceptoras del nervio trigémino que producen vasodilatación e inflamación. Otra teoría más postula que las fibras del nervio trigémino se llegan a sensibilizar a los estímulos en respuesta a cambios en la norepinefriña del locus ceruleus y neurotransmisión de serotonina de los núcleos de rafe dorsal. En contraste a los fármacos ya desarrollados o utilizados como terapia (como terapia de tratamiento intenso o prevención) para migraña, como agonistas del receptor de 5-HT selectivos por subtipo, o fármacos antidepresívos y anticonvulsivos que han encontrado algún éxito en el tratamiento de migraña, actualmente no existe base experimental para el uso de flavonoides como tratamiento de migraña. Sin embargo, los efectos farmacológicos y bioquímicos diversos de los flavonoides se han descrito y continúan siendo el tema de intenso escrutinio científico6. Los efectos in vitro de los flavonoides sobre la contractilidad del músculo liso, la función celular nerviosa y la inflamación, pueden ser relevantes en el presente contexto de migraña, aunque se necesita investigación adicional. El hallazgo en el presente estudio de que los enfermos con migraña crónica, tratados por 3 meses con extracto de corteza de pino, mostraron mejoramiento significativo en la calificación MIDAS, la frecuencia del dolor de cabeza y la severidad del dolor de cabeza, sugiere que el extracto de corteza de pino puede mitigar en algún grado como los mecanismos aún desconocidos involucrados en un ataque de migraña. Este es un hallazgo potencialmente importante ya que todos los pacientes habían fallado con otras terapias farmacológicas, y por lo tanto representan un grupo de reto. De los 11 pacientes que completaron el estudio, es particularmente notable que 9 fueran sensibles al extracto de corteza de pino, siete de éstos demostraron una respuesta fuerte. Aunque los 2 no encuestados y 2 encuestados escasos tuvieron calificaciones de incapacidad reportada por paciente, combinadas superiores en la línea base, el análisis de la reducción porcentual en las calificaciones de incapacidad reportada por paciente después de 3 meses de terapia de extracto de corteza de pino versus calificaciones de incapacidad reportada por paciente en linea base, indicaron que no existia correlación significativa. Estos resultados muestran un efecto sustancial por el extracto de corteza de pino sobre la frecuencia y la severidad de la migraña, gracias al número de pacientes que respondieron y al grado potente de respuesta en la mayoría de los encuestados. De este modo, los resultados anteriores muestran que la presente invención proporciona un método de tratamiento de migraña que previene, reduce la frecuencia, o reduce la severidad de los síntomas de migraña. Se debe apreciar por los expertos en la técnica que, ya que la composición no es tóxica y tiene pocos efectos secundarios, el método de tratamiento proporcionado es un mejoramiento a muchos de los tratamientos existentes, en donde se observan efectos secundarios. Los aspectos de la presente invención han sido descritos a manera de ejemplo únicamente y se debe apreciar que las modificaciones y adiciones se pueden efectuar a ésta sin apartarse del alcance, como se define en las reivindicaciones anexas .

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Claims (44)

1. REIVINDICACIOMES 1. Uso de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas, en la fabricación de un medicamento para prevenir la migraña en un humano con necesidad del mismo .
2. 2. Uso de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas, en la fabricación de un medicamento para reducir la frecuencia de migraña en un humano con necesidad del mismo.
3. 3. Uso de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas, en la fabricación de un medicamento para reducir la severidad de síntomas de migraña en un humano con necesidad del mismo.
4. 4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el extracto vegetal está formulado para la administración en una forma seleccionada del grupo que incluye: una tableta; una cápsula; un supositorio; una inyección; una suspensión; una bebida o tónico; un jarabe; un polvo; un ingrediente en alimentos sólidos o líquidos; un rocío nasal; una oblea sublingual; un parche transdérmico; una inyección transdérmica; y sus combinaciones.
5. 5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el #extracto vegetal también incluye componentes seleccionados del grupo que incluye: cargas; excipientes; modificadores; humectantes; estabilizadores; emulsificadores; y otros componentes de formulación conocidos .
6. 6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el extracto vegetal también incluye componentes antioxidantes adicionales.
7. 7. Uso según la reivindicación 6, en donde los componentes antioxidantes adicionales son vitamina C y vitamina E .
8. 8. Uso según la reivindicación 7, en donde la vitamina E utilizada es una vitamina E natural.
9. 9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la dosis rica en flavonoides incluye una mezcla de compuestos que incluye: catequina; epicatequina; galocatequina; dimeros, trímeros, oligómeros y polímeros de catequina y epicatequina; quercetina; dihidroquercetina; miricetina; astringenina; pinosilvina; taxifolina; estríbenos; hidroxilestilbenos ; ácidos fenólicos; y sus combinaciones.
10. 10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la fuente de extracto vegetal se selecciona de: corteza de pino; semilla de uva; té verde y sus combinaciones .
11. 11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la fuente de extracto vegetal es corteza de una planta.
12. 12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la fuente de extracto vegetal es corteza de Pinus radiata.
13. 13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el extracto vegetal se produce utilizando un proceso basado en agua.
14. 14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el extracto vegetal es variable, dependiendo de las características del humano que va a ser tratado, seleccionado del grupo que consiste de: metabolismo, edad, peso, género, genética, y sus combinaciones .
15. 15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el extracto vegetal está formulado para la administración diaria.
16. 16. Uso según la reivindicación 15, en donde el medicamento es una cápsula tomada oralmente y el extracto vegetal está formulado para un régimen de dosis de 1 a 10 cápsulas por dia, cada cápsula contiene aproximadamente 120 mg de extracto de corteza de pino, aproximadamente 30 UI de vitamina E natural, y aproximadamente 60 mg de vitamina C.
17. 17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el humano tiene síntomas de migraña regular, severa y aguda.
18. 18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los síntomas son dolores de cabeza.
19. 19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los síntomas son dolores de cabeza diarios crónicos (CDH) .
20. 20. Método de tratamiento de un humano en necesidad de éste, mediante administración de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas para prevenir la migraña .
21. 21. Método de tratamiento de un humano en necesidad de éste, mediante administración de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas para reducir la frecuencia de migraña.
22. 22. Método de tratamiento de un humano en necesidad de éste, mediante administración de un extracto vegetal que incluye una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas para reducir la severidad de síntomas de migraña.
23. 23. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde el extracto vegetal se administra en una forma seleccionada del grupo que incluye: una tableta; una cápsula; un supositorio; una inyección; una suspensión; una bebida o tónico; un jarabe; un polvo; un ingrediente en alimentos sólidos o líquidos; un rocío nasal; una oblea sublingual; un parche transdérmico; una inyección transdérmica; y sus combinaciones.
24. 24. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en donde el extracto vegetal también incluye componentes seleccionados del grupo que incluye: cargas; excipientes; modificadores; humectantes; estabilizadores; emulsificadores; y otros componentes de formulación conocidos .
25. 25. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en donde el extracto vegetal también incluye componentes antioxidantes adicionales .
26. 26. Método según la reivindicación 25, en donde los componentes antioxidantes adicionales son vitamina C y vitamina E.
27. 27. Método según la reivindicación 26, en donde la vitamina E utilizada es una vitamina E natural.
28. 28. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27, en donde la dosis rica en flavonoides incluye una mezcla de compuestos que incluye: catequina; epicatequina; galocatequina; dírneros, trímeros, oligómeros y polímeros de catequina y epicatequina; quercetina; dihidroquercetina; miricetina; astringenina; pinosilvina; taxifolina; estilbenos; hidroxilestilbenos ; ácidos fenólicos; y sus combinaciones .
29. 29. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 28, en donde la fuente de extracto vegetal se selecciona de: corteza de pino; semilla de uva; té verde y sus combinaciones .
30. 30. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 29, en donde la fuente de extracto vegetal es corteza de una planta.
31. 31. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 30, en donde la fuente de extracto vegetal es corteza de Pinus radiata.
32. 32. Método según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, en donde la dosis de extracto de corteza de pino muestra comportamiento antioxidante in vivo.
33. 33. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 32, en donde la dosis administrada de flavonoides es variable, dependiendo de las características del humano que va a ser tratado, seleccionado del grupo que consiste de: metabolismo, edad, peso, género, genética, y sus combinaciones .
34. 34. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 33, en donde el extracto vegetal se administra diariamente.
35. 35. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 34, en donde el medicamento es una cápsula tomada oralmente y la composición se administra en un régimen de dosis de 1 a 10 cápsulas por día, cada cápsula contiene aproximadamente 120 mg de extracto de corteza de pino, aproximadamente 30 UI de vitamina E natural, y aproximadamente 60 mg de vitamina C.
36. 36. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 35, en donde el humano tiene síntomas de ataques de migraña regular, severa y aguda.
37. 37. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 36, en donde los síntomas son dolores de cabeza.
38. 38. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 37, en donde los síntomas son dolores de cabeza diarios crónicos (CDH) .
39. 39. Composición que contiene: una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas; y vitamina C; formulada para administrar una dosis terapéutica para tratamientos seleccionados de: prevención de síntomas de migraña; reducción de la severidad de síntomas de migraña ; o reducción de la frecuencia de síntomas de migraña.
40. 40. Composición que contiene: una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas; y vitamina E; formulada para administrar una dosis terapéutica para tratamientos seleccionados de: prevención de síntomas de migraña; reducción de la severidad de síntomas de migraña; o reducción de la frecuencia de síntomas de migraña.
41. 41. Composición que contiene: una mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas; vitamina C; y vitamina E; formulada para administrar una dosis terapéutica para tratamientos seleccionados de: prevención de síntomas de migraña; reducción de la severidad de síntomas de migraña; o reducción de la frecuencia de síntomas de migraña.
42. 42. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, en donde la composición contiene de 120 hasta 1200 mg de mezcla de flavonoides rica en proantocianidinas .
43. 43. Composición según la reivindicación 39 ó 41, en donde la composición contiene de 60 hasta 600 mg de vitamina C.
44. 44. Composición según la reivindicación 40 ó 41, en donde la composición contiene de 30 hasta 300 UI de vitamina E.