KR20070008451A - 골관절염의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 골관절염과 같은 장애를 앓고 있는 환자에게 프로안토시아니딘을 필수 성분으로 포함하는 조성물을 투여함으로써 골관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

프로안토시아니딘, 골관절염

Description

골관절염의 치료 방법{METHOD FOR TREATING OSTEOARTHRITIS}

본 발명은 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 약학 제제 및 골관절염을 치료하기 위한 상기 제제의 용도에 관한 것이다.

무릎의 골관절염(OA: osteoarthrithis)은 동통 및 경직을 유도하는 가장 일반적인 관절 장애이다. 강화된 염증성 매개물질(mediator)(시토킨, 프로스타글라딘, 일산화질소, 및 프로테아제)은 반복된 기계적 손상으로부터 결과로 일어나는 연골 손상을 영속화시킨다. 징후를 감소시키는 것은 최근에 심각한 부작용을 갖고 있는 것으로 인식되고 있는 현행 요법에 의해서만 일부 달성되는 중요한 목표인 것이다.

15 백만명 이상의 미국인이 류마티스양 및 골관절염(OA)을 앓고 있다. 성인 장애 중 많은 것들은 무릎의 OA, 가장 일반적인 관절 장애에 기인한다. 칭포드(Chingford) 연구에 의해 입증된 바에 따르면, 45세-64세 여성에서는 방사선학적 무릎 OA의 12%가 이완수(prevalence)로 나타났고 징후적 무릎 OA의 6%가 이완수로 나타났다(1). 무릎 OA에 대한 연령 및 성별 표준화 발병율은 1년간 1000,000 중 대략 240명(95%, CI: 218-162)이다(2). OA가 염증성 질환으로 간주되긴 하지만, 고전 적으로 염증과 관련된 매개물질(시토킨, 프로스타글라딘, 일산화탄소, 프로테아제)은 반복된 기계적 손상으로부터 결과로 일어나는 연골 손상을 영속화시킨다. 연골 파괴는 주용한 병인론적 특징이고 관절 기능장애의 주요 원인이다. 그것은 2가지 방식: 내인성, 연골세포가 세포외 기질의 퇴화에 해당하는 경우에서, 그리고 외인성, 연골세포를 제외한 세포 및 조직, 예컨대 염증난 활막, 판누스 조직 및 염증성 세포가 활액을 경유하여 세포외 기질에 영향을 미치는 경우에서 일어난다(3). 기질 메탈로프로테이나제(MMP)는 골관절염성 연골에서 발현되는데, 이는 조직 손상(5, 6) 및 이것의 결과로 생기는 동통을 생성한다. 일산화질소(NO)는 프로염증성 시토킨, 예컨대 IL-1β 및 종양 괴사 인자-α에 반응하여 연골세포에 의해 생성된 주요 이화작용성 인자이다(10). 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAIDS)은 관절염에 가장 일반적으로 사용되는 약제이다. 그러나, 최근 연구들은 위장 문제를 비롯한 유의적인 부작용을 나타내고 있다(26).

프로안토시아니딘, 특히 Pycnogenol(등록상표)의 형태인 프로안토시아니딘은, 예를 들면 문헌(R.A. The New Superantioxidant Plus, Keats Publishing Inc., New Canaan, CT USA, 1992, Passwater, R.A., All About Pycnogenol, Avery Publishing Group, Garden City Park, New York, 1998, Passwater, R.A. and Kandaswami, C., Pycnogenol The Super Protector Nurient, Keats Publishing Inc., New Canaan, CT USA, 1994, Passwater, R.A. Pycnogenol for Superior Health, McCleery and Sons Publishing, Fargo, ND USA, 2001, and R.A. Pycnogenol for Superior Health, Edition, Stylum, Switzerland, 2001)을 비롯한 다수의 문헌에 기재되어 있다.

US 6,346,547는 아테롬성 경화증, 관상 동맥 질환, 재발협착증, 골관절염, 혈액 응괴, 기관 회복 또는 기관 이식으로부터 유래한 재관류 손상, 신경변성 질환 및 뇌졸중을 비롯한 일련의 질병을 치료하기 위한, 아미노산계 화합물 및 프로안토시아니딘의 용도에 관한 것이다. 골관절염에 대한 치료의 효능을 나타내는 어떠한 데이터도 제시되어 있지 않다. 중요하게도, 임의의 다른 활성 성분의 부재 하에서, 프로안토시아니딘 그 자체가 임의의 장애에 대하여 효과를 갖는다는 점을 보여주는 어떠한 데이터도 제시되어 있지 않다.

US 6,656,925는 관절염을 치료하기 위한, 일산화질소 생성의 억제제, 아미노당(aminosugar) 및 임의의 프로안토시아니딘을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 프로안토시아니딘 그 자체가 관절염에 대하여 효과를 지니고 있다는 데이터, 제안 또는 교시내용이 전혀 존재하지 않는다.

US 6,469,053는 만성 관절염의 치료를 위한 메틸화 코코아 프로시아니딘의 용도에 관한 것이다. 그러나, US 6,469,053 특허는 프로안토시아니딘이 관절염 및 골관절염을 앓고 있는 환자에 대한 효과를 갖는다는 점을 보여주는 실험적 데이터를 전혀 제공하고 있지 못하다. 추가로, 비메틸화된 프로안토시아니딘은 골관절염에 대하여 효과를 지니고 있다는 명백한 증거가 전혀 존재하지 않는다.

관절염을 치료하기 위한 조성물의 부분으로서 프로안토시아니딘에 관한 다른 공개 특허 출원으로는 US 2004 0162269, US 2003 0185907, US 2002 0119952 및 WO 2003 3084532를 들 수 있다. 중요하게도, 이들 출원 중 어느 것도 프로안토시아니 딘 그 자체(다른 활성 성분을 지니고 있지 않은 것)가 골관절염의 치료에 효과적이라는 점을 교시 또는 제안하고 있지 않다. 더구나, 과학 문헌을 검토하더라도, 골관절염의 치료를 위한 프로안토시아니딘 단독의 효능에 대한 데이터를 제공하는 임의의 참고문헌이 발견되지 않았다.

본 발명은 골관절염의 징후 및 다른 퇴화성 관절 질환을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 이러한 징후는 병에 걸린 관절로부터 유래하는 기능 결여, 동통 및 경직을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 환자의 골관절염을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 그 환자에게 프로안토시아니딘을 필수 성분으로 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 즉, 상기 조성물은 단일 활성 성분으로서 프로안토시아니딘을 함유한다. 상기 방법은 골관절염의 하나 이상의 징후를 감소시킬 수 있다. 이러한 징후는 상기 환자에 있어서 적어도 관절 동통, 관절 경직 또는 관절 염증과 같은 것을 포함한다.

투여되는 프로안토시아니딘의 양은, 예를 들면 1일 당 20 mg 내지 10 g, 1일 당 50 mg 내지 3 g, 1일당 50 mg 내지 500 mg, 또는 1일당 100 mg 내지 500 mg일 수 있다. 투여는 30일 이상, 60일 이상 또는 90일 이상의 기간 동안 연속적(예를 들면, 매일 또는 1일당 2회, 3회 또는 4회)일 수 있다.

또다른 양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 프로안토시아니딘은 Pycnogenol(등록상표)이다. 바람직한 실시양태에서, 프로안토시아니딘은 상기 조성 물의 30 중량% 이상 또는 50 중량% 이상이다.

프로안토시아니딘은 환제, 정제, 카플릿 또는 캡슐의 양태로 투여할 수 있다. 게다가, 프로안토시아니딘은 식품일 수 있다. 이 식품은 액체(예, 차 또는 음료), 식품 첨가제 또는 향신료일 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 골관절염을 앓고 있는 환자에 있어서 진통제에 대한 수요를 감소시킨다. 한 양태에서, 그 진통제는 NSAIDS 억제제 또는 CO-2 억제제이다.

본 발명은 골관절염과 관련된 다양한 징후를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명과 관련하여 다양한 문법적 형태에서 "치료하기 위한 방법"이라는 용어는 골관절염의 유해한 효과, 골관절염 진행 또는 골관절염 징후 중 하나를 방지, 치유, 역전, 약화, 경감, 완화, 최소화, 억제 또는 중단하기 위한 방법을 의미한다. 골관절염의 징후로는 (관절 동통을 비롯한) 동통, 경직, 제한된 관절 운동, 부종(swelling), 및 골 확대(bony enlargement)를 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 이들 징후는 환자의 다양한 신체 부분, 예컨대 신체에서 둔부, 무릎, 척추, 손, 또는 임의의 다른 관절에서 그 자체 나타낸다. 게다가, 이들 징후는 구부리기, 무릎 꿇기, 계단 오르기, 달리기, 구르기, 및 다른 강하거나 장시간 신체 운동과 같은 같은 특정 활동 동안; 사용하는 동안 또는 사용한 후 또는 비활동 기간 후; 또는 이들의 임의 조합 상태에서 관절의 동통 및 경직을 나타낼 수 있다. 또한, 그 징후는 날씨-예컨대 날씨 변화(기압 강하) 이전 또는 동안 관절에서의 불편 에 관한 것일 수 있다.

본 연구에서, 본 발명자들은 프로안토시아니딘의 활성을 연구 개발하게 되었다. 프로안토시아니딘은 아군 프로시아니딘, 프로델피니딘 및 프로펠라고니딘을 포함하는 플라보노이드의 군을 나타낸다. 프로안토시아니딘은 단량체 단위 카테신 또는 에피카테신으로 구성되는 균일 또는 비균일 중합체이고, 상기 단량체들은 대다수의 이성질체 프로안토시아니딘이 존재할 정도로 4-8 또는 4-6 결합에 의해 연결되어 있다. 전형적으로, 프로안토시아니딘 올리고머는 2-12개 단량체 단위로 된 사슬 길이를 갖는다. 프로안토시아니딘은 합성하거나, 또는 식물로부터 추출할 수 있다. 프로안토시아니딘의 식물 공급원의 예로는 포도 씨, 포도 외피, 소나무 수피, 은행 잎, 땅콩, 코코아 열매, 타마린드, 감자, 땅콩, 아몬드, 사과, 크랜베리(cranberry), 블루베리, 차 잎을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

모든 식물 종이 그 자체의 독특한 프로안토시아니딘 혼합물을 보유하고 있다. 바람직한 실시양태에서, 프로안토시아니딘은 소나무 수피로부터 유도한다. 프로안토시아니딘을 함유하는 것으로 잘 알려진 제품은, Pycnogenol(등록상표) 하에 식품 보조제의 제제로서 무역 판매로 이용가능한 것으로, 해송 수피(Pinus pinaster)의 추출물이다. Pycnogenol(등록상표), 프랑스산 해송 수피(Pinus pinaster)의 추출물이 호르파그 리서처 리미티드(Horphag Research, Ltd.)에 속하는 등록 상표명이다. Pycnogenol(등록상표) 식품 보조제는 프로안토시아니딘 대략 70-80%를 함유한 것으로, 페놀류 물질의 복합 혼합물이다. 프로안토시아니딘 및 이것의 단량체 유닛 카테신 이외에도, Pycnogenol(등록상표) 식품 보조제는 탁시폴린 및 광범위한 페놀류 산, 예를 들면 p-히드록시벤조산, 프로토아카테크산(protoacatechic acid), 바닐산, 카페인산 및 퍼룰산(ferulic acid)과 같은 유리산 뿐만 아니라 글루코사이드 및 클루코즈 에스테르를 함유한다(20). Pycnogenol(등록상표)의 대부분 양성 효과는 항산화제 품질에 기인한다.

Pycnogenol(등록상표)은 항염증성 효과(21) 및 항산화제 효과(22)를 갖는다. 이것은 반응성 산소 및 질소 화학종에 대한 강력한 자유 라디칼-제거 활성(radical-scavenging activity)을 보유하고(22), NO 라디칼을 켄칭 처리함으로써 그리고 iNOS 및 mRNA 발현과 iNOS 활성을 모두 억제함으로써 활성화된 매크로파지내 NO 라디칼의 생성을 조절한다(23). 인체내 소화된 Pycnogenol(등록상표)로부터 발생하는 2가지 주요 대사산물[δ-(3,4-디히드록시-페닐)-γ-발레로락톤(M1) 및 δ-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-γ-발레로락톤(M2)]은 기질-메탈로프로테이나제 MMP-1, MMP-2 및 MMP-9에 대하여 강력한 억제 활성을 나타낸다(24). Pycnogenol(등록상표)의 강력한 항산화제 및 항염증성 프로필 및 MMP에 대한 그 강력한 억제 활성을 고려하여, 하기 실시예에서는 무릎의 골관절염에서 Pycnogenol(등록상표)의 가능한 효능을 평가하는 연구를 수행한다.

놀랍게도, 프로안토시아니딘의 공급원의 경구 투여는 골관절염의 징후를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이 결과는 과학 문헌에 아직 보고되어 있지 않다. 아마도, 이러한 효과는, 프로토시아니딘을 단독으로 사용할 경우, 프로안토시아니딘의 최대 효과가 60일 또는 심지어는 90일 이후까지 명백하지 않고, 이러한 기간의 연구가 아직 수행되고 있지 않기 때문에, 아직 보고되고 있지 않다. 바람직한 실시양 태에서, 프로안토시아니딘은 30일, 60일, 90일 또는 120일 동안 매일 투여한다. 이러한 투여는 제한 없이 지속할 수 있다. 경시적으로, 프로안토시아니딘의 누가 효과는 골관절염의 보다 적은 수의 징후 및 보다 덜 심한 징후를 지닌 환자의 상태에 이르게 한다. 직접적인 결과로서, 본 발명의 방법은 진통제, 예컨대 NSAIDS 억제제 또는 COX-2 억제제에 대한 수요를 감소시킨다. 이들 진통제는 하나 이상의 부작용, 예컨대 관절 악화를 증가시키는 부작용, 연골 형성을 억제시키는 부작용, 및 유해한 심혈관 작용과 관련되어 있다.

가장 바람직한 실시양태에서, 프로안토시아니딘은 조성물의 활성 성분만을 나타내는 조성물로 투여한다. 예를 들면, 프로안토시아니딘은 다른 약제, 예컨대 글루코사민, 콘드로이틴 또는 비타민의 부재 하에서 투여한다. 바람직한 실시양태에서, 프로안토시아니딘(예컨대, Pycnogenol(등록상표)로 판매됨)은 조성물내에서 유일한 항산화제이다.

실시예 1 프로시아니딘에 의한 골관절염의 치료

연구 설계

환자 및 방법

총 40명의 무릎 골관절염 환자(37명 여성 및 3명 남성)를 이러한 가망성 있는 무작위 병행 군 이중 맹검 연구(prospective, randomized, parallel group duble blind study)에 등록하였다. 이들 중, 5명을 비적합성으로 인하여 제적하고, 나머지 35명을 상기 연구에 등록하였다. 40명을 상기 연구에 등록하였다. 20명 환자(2명 남성 및 18명 여성)를 35세 내지 61세(평균 ± SD: 47.5 ± 7.4 세)로 정하 여 Pycnogenol(등록상표)을 복용하도록 하고, 반면에 나머지 20명 환자(1명 남성 및 19명 여성)을 29세 내지 63세(평균 48.9 ± 9.6 세)로 하여 플라시보를 복용하도록 하였다. 모든 환자는 무릎 OA에 대하여 미국 류머티즘학 학과의 방사선학 및 임상학 표준(American Colledge of Rheumatology radiological and clinical criteria)을 수행하였다(25). 내포 표준(inclusion criteria)을 다음과 같이 하였다: 25-65세 연령; 무릎의 일차적인 OA(등급 1 또는 2); 최소 3개월 동안 표적 무릎의 동통; NSAIDS 억제제 또는 COX-2 억제제의 사용; 및 환자에게서 징후로 나타나는 정보에 근거한 일치된 유형. 배제 표준(exclusion criteria)을 다음과 같이 하였다: (기존의 외상으로 인한) 이차적인 OA; 등록 전 6 개월 미만 동안 또는 시험 시간 동안 수행한 표적 무릎의 관절 촬영 내시경 검사법; 또는 다른 만성적인 염증성 과정.

환자에게는 Pycnogenol(등록상표) 정제(각각 50 mg의 Pycnogenol(등록상표)을 지닌 3개의 정제) 또는 3개의 플라시보 정제의 월별 투여량을 복용시켰다. 또한, 환자에게는 동통, 경직 및 신체 기능과 복합 유형을 평가하는 24개 10 mm 시각 아날로그 척도를 함유하는 웨스텐 온타리오 맥마스터 유니버시티스 골관절염 지수(WOMAC: Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Index) 형태의 4부 복사본도 배부하였다. 높은 점수는 보다 높은 질환 심각도를 나타낸다. 각 대상자에게는 7일마다 1회 전화로 접촉하여 WOMAC 형태를 구두 형식으로 완료하였다. 각 환자들은 시험 센터를 30일(최대 33일)마다 방문하였고, 최종 방문은 Pycnogenol(등록상표) 또는 플라시보를 사용한지 12주 지난 후에 수행하도록 하였 다. 정확히 30일마다 투약(medications)을 계산하고 WOMAC 형태를 평가하였다. NSAIDS 억제제, COX-2 억제제 또는 다른 약물에 대한 각 환자의 복용량을 각 환자의 다이어리에 목록 작성하고, 약물 사용을 시험 센터 방문시마다 계산하였다. 적혈구 계수, 헤모글로빈, 백혈구 계수 및 혈소판을 비롯한 일상적인 혈액 검사를 0일째 및 90일째 실시하였다. 생화학적 파리미터는 머샤드 메디컬 스쿨(Mashhad Medical School)의 임상 실험실에 의해 수행된 알라닌 아미노트랜스퍼라제, AST, UREA, 크레아틴 및 단식 혈장 당을 포함하였다.

데이터 분석은 SPSS, 버젼 11.5로 수행하였다. 그 결과를 평균 ± 표준 편차로서 표현하였다. 파라미터 데이터는 스튜던트츠' t-테스트(students' t-test)를 사용하여 비교하였다. 군들 간의 차는 X-스퀘어 테스트를 이용하여 측정하였다. 0.050 이하의 p-값은 유의적인 것으로 간주하였다.

결과

양쪽 군 중 어느 군에서도 연구 동안 부작용이 관찰되지 않았다. 연구의 초기와 말기에는 혈액학 및 혈액 화학에 있어서 군들 간의 통계적 유의수준 차이가 전혀 존재하지 않았다.

WOMAC OA 지수 복합 점수는 자가 기록된 동통, 경직 및 신체 기능(표 1)을 기초로 하여 처리 1개월 경과하기 전 및 후 플라시보 보충 첨가된 군과 Pycnogenol(등록상표) 보충 첨가된 군 간의 비통계적 유의수준 차이로서 측정하였다. 자가 기록된 동통 점수, 신체 기능 점수 및 WOMAC 복합 점수에 있어서 유의적인 감소는 플라시보로 처리한 환자에 비하여 2개월 보충 첨가 후 Pycnogenol(등록 상표) 처리된 군에서 발생하였다.

동통, 경직 및 신체 기능 점수

동통 점수
처리	Pycnogenol 평균 ± SD	플라시보 평균 ± SD	p 값
0 일	292.30 ± 101.16	301.00 ± 119.62	＜0.805
30 일	225.50 ± 116.45	251.41 ± 132.86	＜0.543
60 일	165.00 ± 82.51	264.82 ± 129.18	＜0.010
90 일	164.66 ± 72.46	306.00 ± 103.53	＜0.001

경직 점수
처리	Pycnogenol 평균 ± SD	플라시보 평균 ± SD	p 값
0 일	110.30 ± 66.10	120.15 ± 63.44	＜0.633
30 일	86.22 ± 56.83	82.64 ± 62.66	＜0.861
60 일	75.38 ± 57.98	92.52 ± 61.34	＜0.402
90 일	75.50 ± 54.58	108.82 ± 56.85	＜0.086

신체 기능 점수
처리	Pycnogenol 평균 ± SD	플라시보 평균 ± SD	p 값
0 일	997.90 ± 352.58	1042.00 ± 420.08	＜0.721
30 일	707.33 ± 331.99	921.94 ± 481.88	＜0.149
60 일	512.00 ± 272.87	909.52 ± 458.23	＜0.004
90 일	485.50 ± 346.22	1014.00 ± 385.16	＜0.001

WOMAC 복합 점수
처리	Pycnogenol 평균 ± SD	플라시보 평균 ± SD	p 값
0 일	1400.50 ± 482.06	1463.15 ± 552.31	＜0.704
30 일	1019.05 ± 463.01	1247.00 ± 461.32	＜0.235
60 일	752.38 ± 347.44	1266.88 ± 620.60	＜0.004
90 일	725.50 ± 346.22	1455.82 ± 509.13	＜0.001

2개월 말기에, Pycnogenol(등록상표) 처리 군과 플라시보 처리군 간의 유의수준의 차이가 자가 기록된 동통 점수(p＜.010), 신체 기능 점수(p＜.004) 및 복합 WOMAC 점수(p＜.004)로 관찰되었다(표 1).

Pycnogenol(등록상표)로 보충 첨가한지 3개월 후, 그 군은 자가 기록된 동통 점수, 경직 점수, 신체 기능 점수 및 복합 WOMAC 점수에 대하여 각각 43%, 35%, 52% 및 49%의 감소를 나타내었다. 플라시보 군은 보충 첨가한지 3개월 후 자가 기록된 동통 점수, 경직 점수, 신체 기능 점수 및 복합 WOMAC 점수에 대하여 각각 4%, 15%, 5% 및 6%의 감소를 나타내는 것으로 입증되었다(표 2).

Pycnogenol(등록상표) 요법 30일 및 60일 경과한 후 WOMAC 점수의 변화

WOMAC 점수	처리	60일 후 변화량 평균 ± SD	p 값	90일 후 변화량 평균 ± SD	p 값	90일 후 변화율(%)
동통	Pycnogenol(등록상표)	125.0 ± 93.2	＜.001	125.3 ± 81.5	＜.001	43
	플라시보	54.8 ± 109.7	＜.056	13.6 ± 71.1	＜.042	4
경직	Pycnogenol(등록상표)	40.1 ± 60.6	＜.020	40.0 ± 59.1	＜.011	35
	플라시보	35.3 ± 44.4	＜.005	19.0 ± 46.4	＜.1111	15
신체 기능	Pycnogenol(등록상표)	498.8 ± 334.6	＜.001	525.4 ± 316.3	＜.001	52
	플라시보	191.8 ± 281.6	＜.013	60.3 ± 200.6	＜.233	5
복합	Pycnogenol(등록상표)	663.9 ± 435.0	＜.001	690.8 ± 408.1	＜.001	49
	플라시보	281.8 ± 403.4	＜.011	92.9 ± 301.7	＜.222	6

보충 첨가 1개월 후, 양쪽 군에서 환자에게 사용된 NSAIDS 억제제 및 COX-2 억제제 약물의 수는 변화하지 않았다. Pycnogenol(등록상표) 소모 2개월 및 3개월 후, 약물 사용은 유의적으로 감소하였다(p＜.001)(표 3). 또다른 한편으로는 플라시보 군은 3개월 복용으로 NSAIDS 억제제 및 COX-2 억제제 의 사용을 유의적으로 증가시켰다(p ＜.037). 환자가 2개월의 종결로 양쪽 군에서 NSAIDS 억제제 및 COX-2 억제제를 사용한 일수에서 보충 첨가 1개월 후 어떠한 변화도 관찰되지 않았지만, NSAIDS 환제의 수는 Pycnogenol(등록상표) 군에서 유의적으로 감소하였다(p＜.001)(표 4). NSAIDS 억제제 및 COX-2 억제제를 사용한 플라시보 군의 일수는 유의적으로 증가하였다(p＜.001).

1환자/1월 당 사용된 NSAID 또는 COX-2 억제 약물의 환제 수의 변화

약물 복용량 차이(개월)	Pycnogenol(등록상표) 평균 ± SD	p 값	플라시보 평균 ± SD	p 값
1-2 개월	-8.3 ± 8.3	＜.001	+0.9 ± 6.4	＜.551
2-3 개월	-6.3 ± 11.3	＜.030	+2.6 ± 3.3	＜.005
1-3 개월	-14.7 ± 13.2	＜.001	+3.6 ± 6.5	＜.037

NSAIDS 또는 COX-2 억제 약물/1개월을 사용하는 일수의 변화

약물 복용량 차이(개월)	Pycnogenol(등록상표) 평균 ± SD	p 값	플라시보 평균 ± SD	p 값
1-2 개월	-3.6 ± 4.7	＜.005	+3.3 ± 8.5	＜.007
2-3 개월	-2.7 ± 5.3	＜.005	+2.2 ± 4.1	＜.005
1-3 개월	-6.3 ± 5.8	＜.001	+5.5 ± 6.8	＜.001

본 연구는 프로안토시아니딘의 농축물이 골관절염의 임상적 징후를 저하시킨다는 점을 명백히 보여주었다. 특히, NSAIDS 억제제 및 COX-2 억제제의 섭생이 감소하였는데, 이것은 식이 보조제로부터 유래하는 임상적 이익을 입증해 보여주었다. 자가 기록된 동통 점수, 경직 점수, 신체 기능 점수 및 전반적인 WOMAC 점수 모두는 플라시보와 비교시 프로안토시아니딘으로 보충 첨가하는 60일 진행으로부터 서서히 증가하여 유의수준에 도달하였다.

이러한 결과는 단지 활성 성분으로서만 투여되는 프로안토시아니딘이 골관절염을 앓고 있는 환자에 미치는 유리한 효과를 감소시킬 수 있다는 점에서 놀라운 사실이었다. 언급할 수 있는 한, OA에 미치는 Pycnogenol 단독 투여하는 유리한 효과를 나타내는 어떠한 실험 데이터도 아직 보고되어 있지 않았다.

시험관내에서, 프로안토시아니딘은 활성화된 매크로파지에 의한 NO 생성을 저하시킬 때 유의적인 활성을 보유하였는데(23), 이는 NF-κB 제어된 유도가능한 NO 합성효소(iNOS) 발현의 억제로부터 얻어지며, 상기 프로안토시아니딘은 활성화된 매크로파지로부터 퍼옥사이드의 발생("oxidative burst")을 저하시키는 것으로 입증되었다(Erben Bayeta at al., 2000). 말초 호중구에 의한 반응성 산소 화학종 발생의 유의적인 감소는 Pycnogenol 투여에 반응하는 홍반성 루푸스 환자에서 발견되었다(29).

프로안토시아니딘에 의한 유도가능한 일산화질소의 저하(20-24)는 OA에서 징후 개선을 설명하는 데 도움을 주었다. NO는 프로염증성 시토킨에 반응하여 연골세포에 의해 생성된 주요 이화작용성 인자이였다(10). 연골세포에 의한 NO의 과생성은 OA에서 연골 파괴의 영속성에 중요한 역할을 하였다(11, 12). 질화물의 증가된 농도는 OA를 지닌 환자의 활액에서 입증되었고, iNOS는 OA 활액세포 및 연골세포에서 입증되었다(13, 14). NO 및 반응성 산소 화학종은, 니트로 퍼옥사이드와 배합되어, MMP 및 아포톱토시스이 활성화를 비롯한 관절 연골의 퇴화를 촉진하는 연골세포에 복수 효과를 발휘하였다(15, 16). 연골세포 아폽토시스는 OA의 구체적인 특징으로, 연구는 NO 및 산화성 응력이 이러한 과정에서 중요한 매개물질임을 함축하였다(17). 중요하게도, NO 수준은 퇴화성 변화 없이 환자에 있어 변화하지 않았다. 동통성 관절로부터 취한 유체내 NO 수준은 동통이 없는 관절내의 것보다 더 컸다. 따라서, Pycnogenol(등록상표)에 의한 NO 및 반응성 산소 화학종의 감소는 조직 손상을 감소시키는데, 이는 OA의 저하된 임상적 징후를 설명하는 데 도움을 주었다.

골관절염 연골세포는 관절 콜라겐 및 겔라틴의 분해를 촉진하는 기질 메탈로프로테이나제(MMP)를 방출시킨다. 과도한 MMP 발현은 관절의 결합 조직 및 연골 ㅌ퇴화를 악화시키고, 염증성 질환 지병의 발달에 중요한 역할을 하였다다. MMP 화학종의 넓은 스펙트럼은 골관절염 연골에서 발현되었는데, 이는 조직 손상, 동통 및 경직에 유의적으로 기여하였다(4-9).

프로안토시아니딘의 대사산물, δ-(3,4-디히드록시-페닐)-γ-발레로락톤(M1) 및 δ-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-γ-발레로락톤(M2)는 MMP-1, MMP-2 및 MMP-9(Grimm et al. 2001)를 억제시키는 모체 분자보다 더 유효한 것으로 나타났다. MMP-2 및 MMP-9에 대한 프로안토시아니딘 대사산물 M1 및 M2의 억제 활성은 이들 MMP에 우수한 것으로 입증된 억제제, 캅토필의 것보다 100배 더 유효한 것으로 밝혀졌다. 더구나, 프로안토시아니딘 대사산물은 활성화된 매크라파지로부터 MMP-9 방출을 억제하기 위한 히드로코르티손으로서 유효하였다.

프로안토시아니딘 및 이것의 대사산물의 탁월한 MMP 억제 활성은 관절 조직을 회복시키는 데 유의적인 도움을 주었다. 본 발명자의 실험으로부터 알 수 있는 바와 같이 놀랍게도 모든 임상적 징후는 3개월 치료 과정 동안 서서히 개선되었다. 추정할 수 있는 바와 같이, 프로안토시아니딘의 항염증 활성 및 MMP 억제 활성은 단지 2개월 치료 후에도 유의적인 징후 개선을 결과적으로 생성하는 점진적인 관절 조직 회복을 허용하였다.

결론적으로 프로안토시아니딘의 항염증 활성 및 조직 보호 활성은 이중 맹검 플라시보 제어 시험에서 OA의 징후를 감소시켰다. 그러므로, 프로안토시아니딘을 사용한 식이 보충첨가는 골관절염 징후인 동통 및 경직을 경감시키는 유망한 대체 방법을 제공하였다.

참고 문헌:

본 명세서에 기재된 모든 특허, 특허 출원 및 참고문헌은 본 명세서에 참고 인용되어 있다.

본 발명은 골관절염과 같은 장애를 앓고 있는 환자에게 프로안토시아니딘을 필수 성분으로 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 골관절염의 치료 방법을 제공함으로써, 그러한 골관절염 및 다른 퇴행성 질환을 예방, 치료 또는 경감시킬 수 있다.

Claims (15)

1. 환자의 골관절염의 치료 방법으로서,

   상기 환자에게 프로안토시아니딘을 필수 성분으로 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 환자의 관절 동통, 관절 경직 또는 관절 염증을 감소시키는 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 1일 및 1인 당 약 20 mg 내지 약 10 g의 프로안토시아니딘을 투여하는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 1일 및 1인 당 약 50 mg 내지 약 500 mg의 프로안토시아니딘을 투여하는 것인 방법.
5. 제3항에 있어서, 치료 기간의 과정에 걸쳐 매일 주기적 기초(periodic basis) 하에 취한 상기 조성물을 투여하는 것인 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 투여 단계는 30일 이상, 60일 이상, 90일 이상, 또는 120일 이상의 기간 동안 매일 상기 프로안토시아니딘을 투여하는 과정을 포함하는 것인 방법.
7. 제1항에 있어서, 프로안토시아니딘이 식물로부터 유래한 추출물인 방법.
8. 제7항에 있어서, 프로안토시아니딘이 소나무 수피 추출물인 방법.
9. 제1항에 있어서, 프로안토시아니딘은 합성에 의해 얻어지는 것인 방법.
10. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 식품 첨가제 또는 음료로서 투여하는 것인 방법.
11. 제1항에 있어서, 골관절염 징후의 빈도 및 심각도를 감소시키는 것인 방법.
12. 제1항에 있어서, 상기 환자에게 투여되는 진통제의 투여 빈도 및 투여량을 감소시키는 것인 방법.
13. 제1항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘은 상기 조성물의 약 20-100 중량% 이상인 총량으로 존재하는 것인 방법.
14. 제1항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘은 상기 조성물의 약 50 중량% 이상 인 총량으로 존재하는 것인 방법.
15. 제1항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘이 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분인 방법.