JP2007501075A - 椎間板の処理のための方法及び装置 - Google Patents

Abstract

椎間板の処置のための装置が開示される。椎間板の髄核内に移植されたときに、装置は椎間板内への１又はそれ以上の活性剤の制御された解放を提供する。活性剤はキモパパインのような化学的髄核分解剤とすることができる。装置はまた先細りの又は丸い挿入端部を有する細長い固体とすることができる。代わりに、装置は複数の粒子を含むことができる。複数の活性剤を含む装置に対しては、装置の形状は各活性剤の順番の又は同時の解放を提供するように選択される。細長い固体は第１の活性剤を含むシースと、第２の活性剤を含むコアとを有することができる。装置を作る方法及び椎間板内へ装置を移植する工程を有する処置方法も開示される。

Description

本発明は一般に椎間板の処置のための方法及び装置に関し、特に、化学的髄核分解剤又は多重活性剤を備える制御された解放装置及びこの装置を椎間板内に移植する工程を有する方法に関する。

椎間板は椎骨本体間に存在する繊維性の環体により囲まれた軟骨質の板であり、椎骨本体にクッションを与える役目を果たす。退化、磨耗、破断及び外傷により、軟質の板物質（髄核）を拘束している繊維組織（線維輪）が破断したり、圧縮されたりすることがある。椎間板のこの圧搾又は突出は椎間板ヘルニア（英語では、”herniated disc”, ”ruptured disc” 又は “prolapsed disc”）又は髄核ヘルニアと呼ばれている。押し出された髄核は脊椎神経を圧迫することがあり、これが、神経の損傷、痛み、しびれ、筋肉の弱化を生じさせ、麻痺さえ生じさせることがある。

損傷した椎間板を救済する普通の方法は、椎間板の全部又は一部を手術により除去し、続いて、隣接する椎骨の融着を行うことである。融着は上述の症状のいくつかを排除することができるが、融着されたセグメントの限られた運動が隣接する椎間板の必要な運動範囲を増大させ、それ故、その退化を促進させることがある。融着の代わりとして、健全な椎間板の運動をシミュレートするように設計されたスペーサを椎間板と交換することができる。しかし、このような椎間板スペーサを作る材料（例えば、ポリマー材料及び金属材料）は人体内で分解することがあり、または、長期間にわたる繰り返しの応力により破壊することがある。

従って、椎間板の処置のための改善された装置及び方法の要求が依然として存在する。

本発明の第1の実施の形態によれば、固形の化学的髄核分解剤を含む椎間板移植片が提供され、化学的髄核分解剤は椎間板の髄核の蛋白分解的な退化を行うことができる。移植片は化学的髄核分解剤を含む固体とすることができる。固体は細長い固体又はマイクロスフェアとすることができる。固体は更に結合剤を含むことができる。結合剤は生体的に吸収可能なポリマーとすることができる。代わりに、移植片は、その少なくとも一部が化学的髄核分解剤を含む複数の固まっていない粒子を含むことができる。化学的髄核分解剤の例はキモパパイン又はコンドロイチナーゼＡＢＣである。

本発明の第2の実施の形態によれば、第1の活性剤と、第1の活性剤とは異なる第2の活性剤とを含む椎間板移植片が提供され、第1の活性剤及び第2の活性剤の双方は固形となっている。移植片は第1及び第2の活性剤を含む固体とすることができる。固体は細長い固体又はマイクロスフェアとすることができる。マイクロスフェアは第1の活性剤を含むコアと、第2の活性剤を含むシェルを有することができる。細長い固体は第1の活性剤を含むコアと、第2の活性剤を含むシースとを有することができる。代わりに、移植片はその少なくとも一部が第1の活性剤を含み、その少なくとも一部が第2の活性剤を含む複数の固まっていない粒子を含むことができる。第1の活性剤は化学的髄核分解剤とすることができ、第2の活性剤は成長因子とすることができる。成長因子は形質転換成長因子βタンパク質、骨形態形成タンパク質、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子又はインシュリン様成長因子とすることができる。

本発明の第3の実施の形態によれば、哺乳動物の椎間板空間内に上述の移植片を配置する方法が提供される。この実施の形態によれば、移植片は固形の化学的髄核分解剤又は第1の活性剤及び第1の活性剤とは異なる第2の活性剤を含むことができ、第1の活性剤及び第2の活性剤の双方は固形である。移植する工程は、套管針の挿入された端部が椎間板の髄核の内部に位置するように、椎間板空間内へ針／套管針組立体を挿入する工程と；針を取り外す工程と；套管針内に移植片（単数または複数）（例えば、1又はそれ以上の固体又は粒状物質）を配置する工程と；椎間板の髄核内に移植片（単数または複数）を押し込む工程と；套管針を取り外す工程と；を有することができる。移植する工程は更に、椎間板空間内に開口を形成する工程と；開口を通して固体の移植片（単数又は複数）を椎間板空間内へ押し込む工程とを有することができる。移植片（単数又は複数）は化学的髄核分解剤と、化学的髄核分解剤とは異なる第2の活性剤とを含むことができる。例えば、固体は、移植後に、化学的髄核分解剤が解放の第1の位相において解放され、第2の活性剤が解放の第2の位相において解放されるように、第2の活性剤を含むコアと、化学的髄核分解剤を含むシースとを有するような細長い固体とすることができる。第2の活性剤は成長因子とすることができ、方法は更に解放の第2の位相中に椎間板空間内へ細胞を注射する工程を有することができる。

本質的に無傷の椎間板に対して活性剤の局部送給を行う方法及び装置が提供される。開示される処置方法は椎間板組織の手術による除去を必要としない。開示される方法及び装置は、特にこれらに限定されないが、突出、ヘルニア、椎間板起因の痛み、脱水症及び変質を含む椎間板の種々の状態を処置するために使用できる。移植片は1又はそれ以上の活性剤を組み込んでいる。移植片を使用することにより、典型的には液状の活性剤の直接注射に関連する（漏洩及び過剰投与を含む）有害な副作用を減少又は排除することができる。コンパクトで移植可能な装置内へ1又はそれ以上の活性剤を組み込む方法も提供される。

装置は線維輪の小さな開口を通して髄核内へ送給することができる。移植後、装置は移植された装置から周囲の椎間板組織への1又はそれ以上の活性剤の制御された及び（又は）持続する解放を提供できる。

1つの実施の形態によれば、装置は活性剤及び不活性結合剤又はマトリックス物質を含むことができる。結合剤は好ましくは不活性物質である。結合剤は所望の解放特性を備えた移植片を提供するように選択することができる。

装置は哺乳動物の椎間板空間内への移植に適した任意の寸法及び形状のものとすることができる。好ましくは、装置は小さな開口を通しての椎間板空間への送給のためにコンパクトな横断面を有する。本発明の1つの実施の形態によれば、装置は細長い固体である。細長い固体は、例えば、丸い又は先細りの挿入端部を有するロッドとすることができる。

提案された方法及び装置はいくつかの利点を与え、椎間板の種々の処置に使用することができる。これらに限定されないが、例示的な処置は化学的髄核分解、痛み管理、椎間板修理及び椎間板再生である。

図1は椎間板移植片を準備する2つの別の方法を示す。図1Ａに示す第1の方法においては、活性剤１０（例えば、キモパパインのような化学的髄核分解剤）は適当な比率で結合剤１２と混合される。活性剤１０がキモパパインである場合、粉末状のキモパパインを結合剤と混合することができる。結合剤１２は吸湿性の生体的に吸収可能なポリマーとすることができる。次いで、活性剤／結合剤の混合物は圧力及び（又は）熱１６の下で細長いロッド１８へと固めることができる。好ましい実施の形態によれば、細長いロッドはほぼ１ｍｍの直径の円形横断面を有することができる。一層大きな又は一層小さな直径を有するロッドを使用することもできる。

図1Ｂに示す移植片を作る第2の方法においては、活性剤及び結合剤の混合物２２は溶剤２４と組み合わされる。次いで、出来上がった溶液は混合（２６）され、鋳造モールド２８内へ注入される。次いで、溶剤２４を蒸発（３０）させる。次いで、出来上がった鋳造物をモールドから除去することができる。図1Ｂに示すように、モールドから多数の装置３２を得ることができる。

上述の方法においては、ロッドの単位長さ当りのキモパパインの濃度即ち量は製造工程から決定することができる。例えば、移植片内の活性剤（例えば、キモパパイン）の量は混合物内の活性剤／結合剤の比率及び移植片の体積又は重量から決定することができる。次いで、所望の投与量を達成するために適当な長さのロッドを選定することができる。

上述の移植片は化学的髄核分解を使用する処置のための基準を満たす突出した椎間板及び坐骨神経痛を患う患者の処置に使用することができる。処理方法を履行する前に、患者は、自分がキモパパイン溶液の注射を受けるかのような気持ちの準備をすることができる。

キモパパインのような化学的髄核分解剤を含む上述の装置を移植する方法を図2（Ａ−Ｈ）に示す。装置を移植するために、（例えば、１ｍｍよりも僅かに大きな内径を有する）適当な寸法４２の皮下針又は針／套管針組立体（図示）を図２Ａに示すように使用することができる。図２Ｂに示すように、針／套管針組立体は、針の先端が外側及び内側の線維輪３８を通過して椎間板の中心（即ち髄核）へ達するまで、隣接する椎骨３４、３６間の椎間板空間内へ挿入することができる。針の先端の位置は蛍光Ｘ線透視を使用して変更することができる。針／套管針組立体を使用する場合、次いで、針４４を取り外して、図２Ｃに示すような位置に中空の套管針４８を残すことができる。図２Ｄないし２Ｇに示すように、次いで、適当な長さの移植片５２を套管針内へ挿入することができ、スタイレット５０を使用して、核椎間板空間の中心の近傍に位置するまで、ある長さのロッド５２を前方へ押し込むことができる。スタイレットを示したが、鈍針又は他の押し込み装置を使用することができる。次いで、套管針４８及びスタイレット５０を取り外し、図２Ｈに示すように、髄核内で背後に移植片（単数又は複数）を残すことができる。

図２においては、３つの移植片５２が移植されることを示す。しかし、所望の効果を達成するために、一層多くの又は一層少ない移植片を使用することができる。

椎間板内への移植後のキモパパインのような化学的髄核分解剤を含む装置の性能を図３（Ａ−Ｅ）に示す。図３Ａに示すように、椎間板移植片５２（３つを示す）は椎間板の髄核４０内に移植されている。移植後、装置内の吸湿性のポリマーは含水髄核内で水を迅速に吸収することができる。その結果、移植片は膨張することができ、図３Ｂ、３Ｃ、３Ｄに示すように周囲の椎間板組織へ化学的髄核分解剤５４、５６、５８を解放することができる。移植片から解放されたキモパパインは周囲の椎間板組織に蛋白分解作用を与える。移植された装置５２は図３Ｅに示すように徐々に腐食し、最終的には、再吸収時に消失する。

ここで述べる技術及び装置は、これらに限定されないが、化学的髄核分解、痛み管理、修理及び再生を含む種々の形式の椎間板処置のための安全で有効な手段を提供する。これらの技術及び装置はまた椎間板内での望ましい活性剤の制御された及び（又は）持続する解放を許容する。更に、ここで述べる技術及び装置は椎間板の局部領域へ活性剤を送給することができる。例えば、キモパパインのような化学的髄核分解剤を含む移植片は、線維輪を含む他の椎間板組織を破壊することなく、椎間板の核の局部的な退化を達成するために使用することができる。このようにして、化学的髄核分解剤を含む移植片を使用して、椎間板内圧力を減少させることができる。上述の技術及び装置はまた、漏洩又は過剰投与を含む、活性剤溶液の直接注射に関連する可能性のある副作用を回避するために使用することができる。それ故、ここで述べる技術及び装置は、これら及び他の悪作用／副作用を最少化しながら、長期にわたる治療上の効果を与えることができる。

上述のように、装置はキモパパインのような化学的髄核分解のための物質を組み込むことができる。装置はまた治療処置のための薬剤を含むことができる。これらに限定されないが、例示的な薬剤はステロイド及び鎮痛剤である。装置はまた椎間板の修理又は再生のための成長因子及び（又は）細胞を含むことができる。多くのこのような物質が現在使用されているので、これらの活性剤を含む装置の使用の危険性は少ない。

ここで述べる移植片はまた、最少の侵襲での送給又は移植を提供する。更に、移植片は実質的に無傷の椎間板へ活性剤を送給するために使用することができる。例えば、開示された技術を使用することにより、手術による椎間板組織の除去は必要でなくなる。更に、開示された方法及び装置は、活性剤の直接注射に典型的に関連する、漏洩又は過剰投与のような可能性のある有害な副作用を最少化しながら、適当な活性剤を使用して椎間板の種々の状態（例えば、突出、ヘルニア、椎間板起因の痛み、脱水症、変質等）を処置するために使用することができる。

コンパクトで移植可能な装置に活性剤を組み込む種々の手段が提供される。小さな環状の開口を通して椎間板の核内へ装置を送給する方法も提供される。移植後、装置は装置を取り巻く椎間板組織への活性剤の制御された及び（又は）持続する解放を許容する。

第１の実施の形態によれば、装置は少なくとも２つ（２個）の物質を含む。これらの物質は、１）活性剤（例えば、治療剤）及び２）結合剤又はマトリックス物質である。結合剤は好ましくは不活性物質である。装置は任意の寸法及び形状とすることができる。装置は好ましくは、椎間板の輪の小さな環状の開口を通して椎間板空間内へ送給するようにコンパクトな横断面を有する。

提案された方法及び装置は種々の利点を提供し、これらに限定されないが、化学的髄核分解、痛み管理、椎間板の修理及び椎間板の再生を含むｉｖｔ椎間板の種々の処置に使用することができる。

以下は、単一の活性剤を含む装置及び椎間板を処置するためにこのような装置を使用する方法の種々の実施の形態の説明である。

実施の形態１：この実施の形態によれば、粉末状のキモパパインは適当な比率で吸湿性の生体的に吸収可能なポリマーと混合される。混合物は、圧力及び（又は）熱の下で、ほぼ１ｍｍの直径を有する細長いロッドとなるように固められる。この装置は化学的髄核分解のための基準を満たす突出した椎間板及び（又は）坐骨神経痛を患う患者の処置に使用することができる。患者は、自分がキモパパイン溶液の注射を受けるかのような気持ちの準備をすることができる。移植のために、針の先端が外側及び内側の線維輪を通過して椎間板の中心に至るまで、（例えば、装置の外径よりも僅かに大きな内径を有する）適当な寸法の皮下針を椎間板空間内に挿入することができる。針の先端の位置は蛍光Ｘ線透視を使用して変えることができる。次いで、適当な長さの移植片を針内に挿入し、ロッドが核椎間板空間の中心の近傍に位置するまで、スタイレットを使用してロッドを前方へ押し込む。次いで、針を取り外し、移植片を髄核内で背後に残す。吸湿性のポリマーが含水髄核内の水を迅速に吸収すると、ロッドは膨張し、蛋白分解作用のために周囲の椎間板組織へキモパパインを解放する。装置は徐々に腐食し、最終的には再吸収時に消失する。

実施の形態２：この実施の形態によれば、粉末状の痛み止めが適当な比率で生体的に吸収可能なポリマーと混合される。混合物はほぼ１ｍｍの直径を有する細長いロッドとなるように圧力及び（又は）熱の下で固められる。この装置は椎間板起因の痛みを持つ患者の処置のために提案される。

処置のために、患者は、自分が液状の痛み止めの注射を受けるかのような気持ちの準備をすることができる。針の先端が外側及び内側の線維輪を通過して中心に至るまで、（例えば移植片の外径よりも僅かに大きな内径を有する）適当な寸法の皮下針を椎間板空間内に挿入する。針の先端の位置は蛍光Ｘ線透視を使用して変えることができる。次いで、適当な長さの移植片を針内に挿入し、ロッドが核椎間板空間の中心の近傍に位置するまで、スタイレット又は他の押し込み装置を使用してロッドを前方へ押し込む。次いで、針を取り外し、移植片を髄核内で背後に残す。ポリマー及び痛み止めが水を吸収すると、ロッドは痛み止めを周囲の椎間板組織へ徐々に解放し、痛みを和らげる。ポリマーは徐々に劣化し、最終的には、薬が使い尽くされたときに生じる再吸収時に消失する。

実施の形態３：この実施の形態によれば、粉末状の成長因子が適当な比率で天然の生体的に吸収可能なポリマーと混合される。次いで、混合物はほぼ１ｍｍの直径を有する細長いロッドとなるように圧力の下で固められる。粉末状の成長因子のような活性剤を不活性の結合剤に組み込むための他の技術は薬剤投与産業界で周知であり、移植片を製造するために使用することができる。ロッドの単位長さ当りの成長因子の濃度又は量は移植片の製造に使用される活性剤／結合剤の比から及び移植片の寸法から決定することができる。

この実施の形態の装置は軽度から中程度に変質した椎間板（即ち、黒色椎間板）を持つ患者の処置のために提案される。移植のために、針の先端が外側及び内側の線維輪を通過して髄核に至るまで、（例えば移植片の外径よりも僅かに大きな内径を有する）適当な寸法の皮下針を椎間板空間内に挿入する。針の先端の位置は蛍光Ｘ線透視を使用して変えることができる。次いで、適当な長さの移植片を針内に挿入し、ロッドが核椎間板空間の中心の近傍に位置するまで、スタイレット又は他の押し込み装置（例えば、鈍針）を使用してロッドを前方へ押し込む。次いで、針を取り外し、移植片を髄核内で背後に残す。ポリマー及び粉末状の成長因子が水を吸収すると、ロッドは膨張し、腐食を開始し、椎間板の修理又は再生のために周囲の椎間板組織へ成長因子を徐々に解放する。

実施の形態４：この実施の形態は活性剤を含むマイクロスフェアを使用する。この実施の形態によれば、キモパパインが薬剤投与産業界で既知の方法を使用して所望の比率で結合剤（例えば、吸湿性の生体的に吸収可能なポリマー）を含むマイクロスフェア内に組み込まれる。マイクロスフェアの単位重量当りのキモパパインの濃度又は量は結合剤に対する活性剤の比率から決定することができる。この装置は化学的髄核分解での処置のための基準を満たす椎間板ヘルニア及び坐骨神経痛を患う患者処置のために提案される。
上述の装置を使用する方法を図（Ａ−Ｄ）に示す。処置のために、患者は、自分が溶液状のキモパパインの注射を受けるかのような気持ちの準備をすることができる。マイクロスフェア８６は生理食塩水（図９Ａ）のような溶剤８８と混合することができ、送給装置９０（図９Ｂ）内に置かれる。適当な直径の皮下針に接続された注射器を示す。次いで、針の先端が髄核４０（図９Ｃ）の中心の近傍に位置するまで、送給装置９０の針を椎間板空間内へ挿入することができる。針の先端の位置は蛍光Ｘ線透視を使用して変えることができる。次いで、溶剤８８内に分散された適当な量のマイクロスフェア８６を椎間板（図９Ｄ）の中心へ注射することができる。次いで、針を取り外し（図示せず）、マイクロスフェアを髄核４０内で背後に残す。ポリマー結合剤及びキモパパインが髄核４０内の水を吸収すると、マイクロスフェアは膨張し、腐食を開始し、蛋白分解のために周囲の椎間板組織へキモパパインを徐々に解放する。

実施の形態５：この実施の形態は、実施の形態４で述べたマイクロスフェアが移植片として使用される点を除いて、実施の形態２と同様である。

実施の形態６：この実施の形態は、実施の形態４で述べたマイクロスフェアが移植片として使用される点を除いて、実施の形態３と同様である。

実施の形態７−９：これらの実施の形態は、再吸収できるポリマー結合剤の代わりに、再吸収できないヒドロゲルポリマー結合剤を含む移植片を使用する点を除いて、実施の形態１−３と同様である。

実施の形態１０−１２：これらの実施の形態は、再吸収できるポリマー結合剤の代わりに、再吸収できないヒドロゲルではないポリマー結合剤を含む移植片を使用する点を除いて、実施の形態１−３と同様である。

本発明の更なる実施の形態によれば、椎間板の多数の状態（例えば、突出、ヘルニア、椎間板起因の痛み、脱水症、変質等）を同時に又は順々に処置するための方法及び装置が提供される。これらの装置及び方法はまた椎間板内への溶液状の活性剤の直接注射に典型的に関連する、漏洩、過剰投与又は薬剤の相互作用のような可能性のある副作用を最少化するために使用することができる。

２つ以上の活性剤（例えば、化学的髄核分解剤、痛み止め及び（又は）成長因子）をコンパクトで移植可能な装置内に組み込む種々の方法が提供される。また、小さな環状の開口を通しての核椎間板空間内への装置の送給のための方法が提供される。移植後、装置は、装置から周囲の椎間板組織までの異なる割合でのあるいは異なる時点での複数の活性剤の制御された及び（又は）持続する解放を与えることができる。

更なる実施の形態によれば、成長因子が装置内に含まれる場合、椎間板の修理及び再生を促進するために装置の成長因子解放相中に、種々の形式の細胞を椎間板空間内に注射することができる。

上述のように、装置は少なくとも２つの異なる活性剤（例えば治療物質）及び１又はそれ以上の異なる結合剤又はマトリックス材料を含むことができる。装置は任意の寸法及び形状のものとすることができるが、好ましくは、小さな環状の開口を通しての椎間板空間への送給のためにコンパクトな横断面を有する。

提案された方法及び装置はいくつかの利点を提供し、同時の又は順番の椎間板の複数の処置（例えば、化学的髄核分解、痛み管理、修理、再生等）のために適用できる。

ここで述べる装置及び方法は複数の形式の椎間板処置（例えば、化学的髄核分解、痛み管理、修理、再生等）のための安全で有効な手段を提供する。装置及び方法はまた１回の移植で椎間板内での複数の活性剤の制御された及び（又は）持続する解放を提供する。

ここで述べる技術を使用することにより、溶液状の活性剤の注射に関連する可能性のある有害な副作用を回避することができる。これらの副作用は漏洩、過剰投与及び（又は）薬剤の相互作用である。ここで述べる装置及び技術はまた、悪副作用を最少化しながら、１回の移植で複数の治療効果を同時に又は順々に達成することができる。

装置は２又はそれ以上の活性剤の任意の組み合わせを含むことができる。例えば、装置は化学的髄核分解剤（例えばキモパパイン又はコンドロイチナーゼＡＢＣ）、治療処置のための薬剤（例えばステロイド及び痛み止め）、成長因子及び（又は）椎間板の修理又は再生のための細胞の組み合わせを組み込むことができる。

開示された装置の使用における危険は減少される。その理由は同様の活性剤が既存の治療に使用されてきているからである。更に、装置及び方法は移植中の患者に対する不快感を減少させることのできる最少の侵襲での送給又は移植及び速度回復を提供する。

本質的に無傷の椎間板への複数の活性剤の送給のための装置及びこのような装置を使用する処置方法がここで述べられている。このような処置方法は椎間板組織の手術による除去を必要としない。

上述のように、装置は椎間板の複数の状態を同時に又は順々に処置するために使用することができる。これらに限定されないが、処置できる例示的な状態は突出、ヘルニア、椎間板起因の痛み、脱水症及び変質である。処置のための装置の使用は、溶液状の活性剤の直接注射に典型的に関連する、漏洩、過剰投与、薬剤の悪相互作用のような可能性のある副作用を最少化することができる。

２以上の活性剤をコンパクトで移植可能な装置内へ組み込む種々の手段が提供される。更に、小さな環状の開口を通しての髄核内への装置の送給のための方法も提供される。移植後、装置は、装置から周囲の椎間板組織までの異なる割合でのあるいは異なる時点での活性剤の制御された及び（又は）持続する解放を与えることができる。

装置は少なくとも２つの活性剤（例えば治療物質）及び１又はそれ以上の不活性結合剤（マトリックス材料）を含むことができる。例えば、各活性剤は各活性剤のための所望の解放プロフィールを達成するために異なる結合剤と組み合わせることができる。

装置は椎間板内へ移植できる任意の寸法及び形状を有することができる。好ましい実施の形態によれば、装置は椎間板の線維輪の小さな環状の開口を通して椎間板空間内へ送給するためにコンパクトな横断面を有する。

提案された方法及び装置はいくつかの利点を与える。特に、装置は同時の又は順番の椎間板の複数の処理（例えば、化学的髄核分解、痛み管理、修理、再生等）を達成するために使用することができる。

以下の説明は複数の活性剤を含む装置及び椎間板を処置するためにこのような装置を使用する方法の種々の実施の形態である。

実施の形態１３：図４に示すこの装置は円形の横断面を備えた細長い固体を有する。装置６０はコア６２とシース６１とを有する。１つの実施の形態によれば、コア６２は１又はそれ以上の成長因子を含み、シース６１は化学的髄核分解（例えばキモパパイン）を含む。

シェルはまた結合剤を含むことができる。例えば、結合剤は椎間板の核内への移植後にキモパパインを迅速に解放し、それ故装置のコア６２を露出させるために短時間（例えば数週間）内に消失する高度に再吸収可能なポリマーとすることができる。解放のこの相は解放相１とする。解放相１においては、化学的髄核分解が化学的髄核分解剤の迅速な解放により達成される。コアは一層ゆっくり再吸収できるポリマーを含むことができる。コアが露出された後、コア内の成長因子は椎間板の修理及び（又は）再生のために椎間板細胞を刺激するように解放することができる。解放のこの相は解放相２とする。解放相２中、修理又は再生処理を加速するために種々の細胞を椎間板空間内へ随意に注射することができる。

この装置は次の手順を使用して作ることができる。１又はそれ以上の成長因子が第１の結合剤（例えば第１の生体的に吸収可能なポリマー）と混合され、圧力及び（又は）熱の下で小さな直径のロッドとなるように固められる。続いて、出来上がったロッドを化学的髄核分解剤（例えばキモパパイン）と第２の生体的に吸収可能なポリマーとの混合物で被覆する。

この装置は化学的髄核分解のための基準を満たす突出した椎間板及び坐骨神経痛を患う患者の処置に使用することができる。移植は、上述し、図２Ａ−２Ｈに示す方法と同様に遂行することができる。例えば、患者は、自分が溶液状のキモパパインの注射を受けるかのような気持ちの準備をすることができる。移植のために、針の先端が外側及び内側の線維輪を通って中心に至るまで、適当な寸法（例えば、１ｍｍよりも僅かに大きな内径）を備えた皮下針又は套管針／針組立体が椎間板空間内へ挿入される。針の先端の位置は蛍光Ｘ線透視を使用して変えることができる。適当な長さの移植片が套管針内へ挿入され、鈍いスタイレット又は他の押し込み装置を使用して、ロッドが核椎間板空間の中心の近傍に位置するまで、ロッドを前方に押し込む。次いで、套管針を取り外し、移植片を髄核内で背後に残す。

椎間板内への移植後の上述したような装置の性能を図５Ａ−５Ｅに示す。図５Ａにおいては、２つの隣接する椎骨３４、３６、並びに、線維輪３８及び髄核４０を有する椎間板を示す。図５Ｂにおいては、髄核４０内に移植された装置６０を示す。

上述のように、装置６０はシースにより取り囲まれた内側のコアを有する細長い固体である。コアは成長因子及び第１の生体的に吸収可能なポリマーを含み、シースはキモパパイン及び第２の生体的に吸収可能なポリマーを含み、第１のポリマーは第２のポリマーよりも一層ゆっくりした速度で吸収される。シース内の一層速い再吸収可能なポリマーが含水髄核内の水を迅速に吸収するので、シースは膨張し、蛋白分解のためにキモパパインを周囲の椎間板組織へ解放し、急速に腐食する（２つの解放相の１）。

装置の解放相１は図５Ｂ、５Ｃに示す。図５Ｂ、５Ｃに示すように、化学的髄核分解剤６３の解放は椎間板核６４の制御された退化を生じさせる。解放相１中に生じる化学的髄核分解は椎間板間圧力及び椎間板の脱水を減少させ、これが痛み及び坐骨神経痛を和らげることができる。

装置のシースが退化すると、コアが露出する。続いて、装置のコアは退化し、１又はそれ以上の成長因子６６、６８を解放して、椎間板の修理／再生処理を開始させる（２つの解放相の２）。解放相２は図５Ｄ、５Ｅに示す。図５Ｄ、５Ｅに示すように、相２中の核内への成長因子６６、６８の解放はプロテオグリカンの合成により椎間板６５を修理又は再生するために椎間板細胞を刺激することができる。これは、キモパパインのような化学的髄核分解剤での処置後の髄核分解から由来することのある椎間板の再生を阻止するか、減少させるか又は遅くさせる補助を行うことができる。装置のコアは図５Ｅに示すように徐々に腐食し、装置は最終的には再吸収時に消失する。

実施の形態１４：この実施の形態においては、実施の形態１３で上述した装置が椎間板の核内へ移植され、脊索細胞が解放相２中（即ち、椎間板の修理／再生相中の装置のコアからの成長因子の解放中）に椎間板空間内へ注射される。この処理は図６に示す。特に、図６Ｄに示すように、注射器７０内に位置する細胞７２は１又はそれ以上の成長因子６６の解放中に核内へ注射することができる。細胞は化学的髄核分解の完了後及び（又は）椎間板の修理／再生のための成長因子６６の解放中に注射することができる。装置次第で、これは、移植後、数週間ないし数ヶ月までとすることができる。

実施の形態１５：この実施の形態は、（脊索細胞の代わりに）線維軟骨細胞を解放相２中に椎間板空間内へ注射する点を除いて、実施の形態１４と同様である。

実施の形態１６：この実施の形態は、（脊索細胞の代わりに）間葉幹細胞を解放相２中に椎間板空間内へ注射する点を除いて、実施の形態１５と同様である。

実施の形態１７：この実施の形態は、痛み止めが成長因子の代わりに装置のコア内の活性剤として使用される点を除いて、実施の形態１３と同様である。この実施の形態の装置の移植は核の化学的髄核分解に続く痛み管理を許容する。

実施の形態１８：この実施の形態は、痛み止め及びキモパパインの双方が第１の解放相中に痛み緩和及び化学的髄核分解を同時に行うために装置のシース内に組み込まれる点を除いて、実施の形態１３と同様である。１又はそれ以上の成長因子は装置のコア内に組み込まれる。

実施の形態１９：この実施の形態は、装置が２つの代わりに３つの区域、即ち、コア、内側のシース及び外側のシースを有する点を除いて、実施の形態１３と同様である。１つの実施の形態によれば、痛み止めは外側のシース内に組み込むことができ、化学的髄核分解剤（例えばキモパパイン）は装置の内側のシース内に組み込むことができる。成長因子は装置のコア内に組み込むことができる。

この形式の装置を図７に示す。図７に示すように、装置７４はコア８０と、内側のシース７８と、外側のシース７６とを有する。この装置は３つの解放相を有する。解放の相１中、活性剤（例えば痛み止め）が外側のシースから最初に解放される。相２中、化学的髄核分解剤（例えばキモパパイン）が化学的髄核分解のために内側のシースから解放される。相３中は、１又はそれ以上の成長因子が椎間板の修理及び再生のためにコアから解放される。

実施の形態２０：この実施の形態は、移植された装置が細長い固体の代わりにマイクロスフェアである点を除いて、実施の形態１４と同様である。マイクロスフェアは溶液（例えば生理食塩水）内に懸濁され、皮下針を使用して椎間板空間内に注射される。

第１及び第２の活性剤を含むマイクロスフェアを図８に示す。図８に示すように、マイクロスフェア８１は第１の活性剤を含むコア８２と、第２の活性剤を含むシェル８４とを有する。例示的な実施の形態によれば、第１の活性剤は成長因子とすることができ、第２の活性剤はキモパパインのような化学的髄核分解剤とすることができる。

実施の形態２１：この実施の形態は、装置のシースがキモパパイン及び温度感応性の生体的に吸収可能なヒドロゲルを含む点を除いて、実施の形態１３と同様である。ヒドロゲルが椎間板の核内において体液に接触した直後に、ヒドロゲルは位相変態を受け、迅速な化学的髄核分解のための高割合でのキモパパインの解放を許容する。
実施の形態２２：この実施の形態は、１又はそれ以上の成長因子を含む装置のコアがｐＨ感応性の再吸収可能なポリマー結合剤を含む点を除いて、実施の形態１４と同様である。化学的髄核分解の後、シース内のポリマー結合剤は大幅に退化し、局部的なｐＨを低下させる。ｐＨのこの変化はコアをトリガし、椎間板の修理及び（又は）再生のために１又はそれ以上の成長因子を解放する。

実施の形態２３：この実施の形態は、コンドロイチナーゼＡＢＣがキモパパインの代わりに化学的髄核分解剤として使用される点を除いて、実施の形態１４と同様である。

実施の形態２４：この実施の形態は「黒色」椎間板の処置に関する。退化した脱水性の即ち「黒色の」椎間板の場合、化学的髄核分解は必要ではない。このような椎間板の処置に適する装置が提供され、この装置は、痛み止めがキモパパインの代わりにシース内で活性剤として使用される点を除いて、実施の形態１４と同様である。成長因子は椎間板の修理又は再生のためにコア内に含まれる。代わりの実施の形態においては、シェル内の痛み止め及びコア内の成長因子を含むマイクロスフェアも使用することができる。マイクロスフェアは図９に示す技術を使用して椎間板内に移植することができる。

第１及び第２の活性剤を含む装置の種々の代わりの実施の形態を図１０−１５に示す。図１０は複数（例えば２つ）の活性剤の送給のための椎間板移植片の代わりの実施の形態を示す。図１０に示すように、装置９８は第１の区域１００と、第１の区域１００に隣接する第２の区域１０２とを有する細長い固体である。第１の区域１００は第１の活性剤を含むことができ、第２の区域１０２は第２の活性剤を含むことができる。各区域１００、１０２はまた結合剤を含むことができる。各区域内の結合剤は同じでも異なってもよい。各区域内の結合剤は各活性剤のための所望の解放特性を達成するように選択することができる。

図１１は複数（例えば３つ）の活性剤の送給のための椎間板移植片の代わりの実施の形態を示す。図１１に示すように、装置１０４は第１の区域１０６と、第１の区域１０６に隣接する第２の区域１０８と、第２の区域１０８に隣接する第３の区域１１０とを有する細長い固体である。第１の区域１０６は第１の活性剤を含むことができ、第２の区域１０８は第１の活性剤とは異なる第２の活性剤を含むことができ、第３の区域１１０は第１及び第２の活性剤とは異なる第３の活性剤を含むことができる。各区域１０６、１０８、１１０はまた結合剤を含むことができる。各区域１０６、１０８、１１０内の結合剤は同じでも異なってもよい。各区域１０６、１０８、１１０内の結合剤はその区域に含まれる活性剤のための所望の解放特性を達成するように選択することができる。

図１２は複数（例えば３つ）の活性剤の送給のための椎間板移植片の代わりの実施の形態を示す。図１２に示すように、装置１１２はシース／コア形状を有する。シースは第１の区域１１４と第２の区域１１６とを有し、各区域は異なる活性剤を含む。第３の活性剤はコア１１８内に含まれる。各区域１１４、１１６、１１８はまた結合剤を含むことができる。各区域１１４、１１６、１１８内の結合剤は同じでも異なってもよい。各区域１１４、１１６、１１８内の結合剤は各活性剤のための所望の解放特性を達成するように選択することができる。

図１３は複数（例えば３つ）の活性剤の送給のための椎間板移植片の代わりの実施の形態を示す。図１３に示すように、装置１２０はシース／コア形状を有する。シース１２６は第１の活性剤を含むことができる。コアは第１の区域１２２と第２の区域１２４とを有し、各区域は異なる活性剤（例えば、それぞれ第２及び第３の活性剤）を含むことができる。各区域１２２、１２４、１２６はまた結合剤を含むことができる。各区域１２２、１２４、１２６内の結合剤は同じでも異なってもよい。各区域１２２、１２４、１２６内の結合剤は各活性剤のための所望の解放特性を達成するように選択することができる。

図１４は細長い形状を有する複数（例えば２つ）の活性剤の送給のための椎間板移植片の代わりの実施の形態を示す。図１４に示すように、装置１２８は第２の活性剤の区域１３２と交互する第１の活性剤の区域１３０を含む。各区域はまた結合剤を含むことができる。各区域１３０、１３２内の結合剤は同じでも異なってもよい。各区域１３０、１３２内の結合剤は各活性剤のための所望の解放特性を達成するように選択することができる。

図１５は細長い形状を有する複数の活性剤の送給のための椎間板移植片の代わりの実施の形態を示す。図１５に示すように、装置１３４は隣接する区域１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８を有し、各区域は異なる活性剤を含む。７つの区域を示すが、一層多くの又は一層少ない区域を有する装置を使用することもできる。各区域１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８はまた結合剤を含むことができる。各区域１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８内の結合剤は同じでも異なってもよい。各区域１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８内の結合剤は各活性剤のための所望の解放特性を達成するように選択することができる。

装置は哺乳動物の椎間板空間内への移植に適する任意の形状及び寸法を有することができる。例えば、装置は細長い固体とすることができる。１つの実施の形態によれば、細長い固体の横断面は５ｍｍ又はそれ以下の最大寸法を有することができる。別の実施の形態によれば、細長い固体の横断面は３ｍｍ又はそれ以下、２ｍｍ又はそれ以下又は１ｍｍ又はそれ以下の最大寸法を有することができる。「最大寸法」という用語は一定の領域上で描くことのできる最長の直線を意味する。例えば、円の最大寸法はその直径である。装置の横断面は任意の形状とすることができる。例えば、横断面は円形又は多角形（例えば八角形）とすることができる。

移植片の形状及び寸法は装置からの所望の解放特性を達成するように選択することができる。図１６Ａ−１６Ｏは細長い固体の椎間板移植片のための種々の輪郭形状を示す。装置の挿入端部は直角（図示せず）とすることができる。代わりに、図１６Ｂ、１６Ｄに示すように、装置１５６、１６４の細長い固体は丸い挿入端部１５８、１６６を有することができる。代わりに、図１６Ａ、１６Ｃ及び１６Ｅ−１６Ｏに示すように、装置１５２、１６０、１６８、１７４、１８０、１８６、１９２、１９８、２０４、２１０、２１６、２２２、２２６の細長い固体は先細りの即ち尖った挿入端部１５４、１６２、１７０、１７６、１８２、１８８、１９４、２００、２０６、２１２、２１８、２２３、２２７を有することができる。先端の形状は移植を容易にするように選択することができる。例えば、先細りの又は丸い先端は、小さな開口を通して挿入する際に、直角の先端よりも小さな力で済むことができる。

図１６Ａ−１６Ｄに示すように、装置１５２、１５６、１６０、１６４の細長い固体の挿入端部とは反対側の端部（即ち後端）は直角とすることができる。代わりに、細長い固体の後端は図１６Ｅ、１６Ｆに示すようにそれぞれ丸くする（１７４）か又は先細り（１７４）にすることができ、または、図１６Ｇ−１６Ｋに示すように凹状１８４、１９０、１９６、２０２、２０８にすることができる。

図１６Ｌ−１６Ｏは代わりの細長い固体の移植片の輪郭形状を示す。図１６Ｌに示すように、移植片２１０は先細り端部２１２と、その長さに沿った一連の鋸状部分２１４とを有することができる。代わりに、図１６Ｍに示すように、移植片２１６は先細り端部２１８と、その長さに沿って延びる一連の溝２２０とを有することができる。図１６Ｎに示すように、先細り端部２２３と、その長さに沿った一連の角度をなしたくぼみ２２４とを有する移植片２２２も提供される。図１６Ｏに示すように、先細り端部２２２と、固体の残りの部分の長さを延びるねじすじ２２８とを有する移植片２２６も提供される。

図１７は複数（例えば２つ）の活性剤の送給のための椎間板移植片２３０の代わりの実施の形態を示す。図１７に示すように、装置２３０はそれぞれ異なる活性剤を含む２つの区域２３２、２３４と、先細りの挿入端部２３１とを備えた細長い形状を有する。装置はまた潤滑性を提供するためにコーティング２３６を有する。コーティング２３６はヒドロゲルコーティングとすることができる。

図１８は複数（例えば２つ）の活性剤の送給のための椎間板移植片２３０の代わりの実施の形態を示す。図１８に示すように、装置２３８は細長い形状と、尖った挿入端部２３９と、潤滑性を提供するためのコーティング２３６とを有する。装置はまたｘ線マーカー２４０（２つを示す）を有する。図１８に示すように、ｘ線マーカー２４０はビードである。また、図１８に示すように、装置の各区域２３２、２３４は各マーカー２４０を有する。ｘ線マーカー２４０はｘ線により検出できる材料とすることができる。これらに限定されないが、ｘ線マーカー２４０のための例示的な材料は硫化バリウム、プラチナ及びタンタルである。

図１９は複数（例えば２つ）の活性剤の送給のための椎間板移植片２３０の代わりの実施の形態を示す。図１９に示すように、装置２４２は細長い形状と、尖った挿入端部２４３と、潤滑性を提供するためのコーティング２３６とを有する。装置はまたスレッドの形をしたｘ線マーカー２４４を有する。ｘ線マーカー２４４はｘ線により検出できる材料とすることができる。これらに限定されないが、ｘ線マーカー２４４のための例示的な材料は硫化バリウム、プラチナ及びタンタルである。

図２０Ａ及び２０Ｂは図１６Ａ−１６Ｏに示す形式の椎間板移植片を移植する方法を示す。図２０Ａに示すように、線維輪３８を通して椎間板の核４０に至る開口２４８が形成される。次いで、移植されている装置２４６の外径よりも僅かに大きな内径を有する中空のチューブ（例えば套管針）２５０は、チューブ２５０の端部が開口２４８上に来るように、線維輪３８に接触させられる。移植片２４６はチューブ内に置かれ、図２０Ｂに示すように開口を通して核４０内へ押し込まれる。装置２４６の挿入は鈍針又はスタイレット又は押しロッドのような押し込み装置２５２を使用して達成することができる。

図２０Ａ、２０Ｂに示す移植片は凹状の後端２５３を有する。凹状の後端２５３は、移植片２４６が核４０内に挿入されているときに、押し込み装置を移植片２４６に係合維持させる補助を行う。

図２０Ｂに示すように、挿入中、開口２４８を取り巻く組織は挿入された装置２４６の背後で収縮し、膨らんだ開口２４８を部分的に閉じる。挿入後、押し込み装置２５２が取り外され（図示せず）、挿入された装置の直径よりも大幅に小さい開口が線維輪内で背後に残る。環状組織の粘弾性特性及び膨張／挿入固定に含まれる極めて短い時間のため、開口よりも大きな装置の挿入が可能となる。

これらに限定されないが、装置内に組み込むことのできる例示的な活性剤は：
キモパパイン、コラーゲナーゼ、コンドロイチナーゼＡＢＣ及び人間蛋白分解酵素のような化学的髄核分解剤；
コデイン、プロポキシフェン、ハイドロコドン及びオキシコドンのような痛み止め；及び
形質転換成長因子βタンパク質、骨形態形成タンパク質、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子及びインシュリン様成長因子のような成長因子である。

任意の上述の活性座またはその組み合わせを装置内に組み込むことができる。

これらに限定されないが、結合剤又はマトリックス材料の例は：
ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリメチル・メタクリレート、ポリエチレン、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・ピロリドン、ポリ（２−ヒドロキシ・エチル・メタクリレート）、ポリアクリル酸、ポリ（エチレン・共ビニルアセテート）、ポリエチレン・グリコール、ポリメタクリル酸及びポリアクリルアミドのような再吸収されないポリマー；
ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコライド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド・共グリコライド）（ＰＬＧＡ）、ポリアンヒドライド及びポリオルトエステルのような生体的に吸収可能なポリマー；及び
ポリサッカライド、コラーゲン、絹、エラスチン、ケラチン、アルブミン及びフィブリンのような天然ポリマーである。

上述の結合剤の任意の組み合わせを装置内で使用することができる。

成長因子が装置内に含まれる場合、椎間板の修理及び再生を促進するために、装置の成長因子解放相中に種々の形式の細胞を椎間板空間内へ注射することができる。これらに限定されないが、装置の成長因子解放相中に椎間板空間内へ注射することができる例示的な細胞は脊索細胞、線維軟骨細胞及び間葉幹細胞である。細胞は成長因子により修正することができる。例えば、細胞は骨形態形成タンパク質又はＬＩＭ無機質化タンパク質のような成長因子をコード化する核酸（例えば表現ベクトル）で形質移入することができる。

上述のように、椎間板移植片は結合剤及び１又はそれ以上の活性剤を含む混合物を固体として固めることにより形成することができる。代わりに、椎間板移植片は複数の粒子を含むことができ、粒子の少なくとも一部は活性剤を含み、粒子は固まっていない（即ち、緩い混合物状態にある）状態とすることもできる。粒子物質を含む移植片は送給装置としての中空のチューブ（例えば套管針）を使用して椎間板内へ移植することができる。移植片は更に結合剤を備える粒子を含むことができる。結合剤を含む粒子は椎間板の核内への粒子物質の処理及び送給を容易にするために活性剤を含む粒子と混合することができる。

更なる実施の形態によれば、移植片内の個々の粒子の少なくとも一部は活性剤及び結合剤を含むことができる。活性剤及び結合剤を含む粒子は、活性剤及び結合剤の粒子を一緒に混合し、（例えば、熱及び（又は）圧力を使用して）混合物から固まった固体を形成し、所望の寸法の粒子を形成するように固体を細かく砕くことにより、作ることができる。

粒子の少なくとも一部が第１の活性剤を含み、粒子の少なくとも一部が第２の活性剤を含むような複数の粒子を含む移植片も提供される。この実施の形態に係る移植片は更に結合剤を含むことができる。移植片は、移植片を形成するように第１及び第２の活性剤の粒子を結合剤の粒子と混合することにより作ることができる。代わりに、第１及び第２の活性剤及び結合剤の混合物は、移植片を形成するように固体として固めることができ、粒子に細かく砕くことができる。この実施の形態によれば、移植片内の個々の粒子は第１及び第２の活性剤並びに結合剤を含む。付加的な（即ち、３つ又はそれ以上の）活性剤を含む移植片もまた上述の技術を使用して作ることができる。

固体の（例えば固まった）移植片又は粒子の（例えば固まっていない）移植片に関して、移植片内に活性剤（単数又は複数）を含む粒子は所望の解放プロフィールを達成するように寸法きめすることができる。一層小さな粒子は一層大きな表面積を有し、それ故、典型的には活性剤の一層迅速な解放を与える。１つの実施の形態によれば、移植片内の活性剤（単数又は複数）の粒子は０．１ないし５００μｍの平均直径を有することができる。別の例示的な実施の形態によれば、移植片内の活性剤の粒子は０．５ないし２５０μｍ又は１ないし１００μｍの平均直径を有することができる。移植片が各々異なる活性剤を含む複数の区域を有する固体である場合、異なる粒子寸法を有する活性剤を移植片の各区域内で使用して、その活性剤のための所望の解放特性を達成することができる。

結合剤が使用される場合、移植片内の活性剤（単数又は複数）のための所望の解放特性を達成するように、移植片内の結合剤の量も変えることができる。粒子の移植片の場合、粒子物質のための所望の取り扱い特性を達成知るために、結合剤の量も変えることができる。第１の例示的な実施の形態によれば、移植片は活性剤を体積で１０ないし１００％を含むことができ、残り（即ち、体積で０ないし９０％）は結合剤である。更なる例示的な実施の形態によれば、移植片は活性剤を体積で２５ないし７５％を含むことができ、残り（即ち、体積で２５ないし７５％）は結合剤である。移植片が各々異なる活性剤を含む複数の区域を備えた固体である場合、その活性剤のための所望の解放特性を達成するように、異なる量の結合剤を移植片の各区域内で使用できる。
実験
以下は、化学的髄核分解剤としてのキモパパイン及び結合剤としてのコラーゲンを含む装置の移植を包含する実験の概要である。
物質
キモパパイン粉末
ファシアン同種（アロジェニック）コラーゲン
生理食塩水
方法
ブタの３つの胸部又は腰部の椎間板をこの実験で使用した。１つの椎間板は基準として未処置のままとした。

第２の椎間板は０．７ｃｃの生理食塩水内のほぼ０．００３グラムのキモパパイン粉末の注射を受けた。キモパパイン粉末及び結合剤の固まっていない混合物を含む本発明の実施の形態に係る移植片が第３の椎間板内に移植された。移植片はコラーゲン粉末で混合されたほぼ０．００３グラムのキモパパイン粉末を含んでいた（コラーゲン／キモパパインの体積比率で約５：１）。

観察のための切断前に、各椎間板を冷蔵庫の中にほぼ５日間置いた。次いで、各椎間板の断面写真を撮影した。図２１Ａは基準椎間板の写真である。図２１Ｂは第２の椎間板の写真である。図２１Ｃは第３の椎間板の写真である。
結果及び考察
図２１Ｂから分かるように、キモパパイン溶液で処置された椎間板の髄核は基準椎間板（図２１Ａ）の核のゼラチン質の粘度に比べて遥かに流れ易い粘性液体及びゲルの混合物として現れた。これは多分、髄核マトリックスの破断及び元の注射された液体の存在のためと思われる。更に、注射されたキモパパイン溶液の漏洩は線維輪の注射箇所で観察された。これは多分、注射された液体により激化された高い椎間板圧力の結果であると思われる。化学的髄核分解におけるキモパパインの注射に関連する臨床上の問題はこの観察された漏洩にある程度帰するものと思われる。

図２１Ｃから分かるように、キモパパイン粉末を含む移植片で処置された椎間板の髄核は基準椎間板（図２１Ａ）のものと同じ粘度を有するように見えたが、顕著に体積は小さい。更に、挿入された装置はほぼ完全に消失した。

キモパパイン粉末はまた付加したコラーゲンを破壊したものと思われた。粉末状のキモパパインは髄核を一層ゆっくり破壊するように働くことが期待されたが、十分な量の付加されたコラーゲンは核上でのキモパパインの蛋白分解作用と抵触したかもしれない。

上述の観察は、溶液状のキモパパインが髄核を迅速に破壊するように働き、一方、固形の（例えば粉末状の）キモパパインを含む固形の装置の移植は一層ゆっくり働くことを示している。セオリーに縛られることを望まなければ、固形の移植片の一層遅い作用はキモパパインの拡散制御から由来するものと思われる。上述の観察はまた、固形の化学的髄核分解剤を含む移植片を使用することにより、椎間板の核の局部的な退化を達成できることを示している。

この研究の結果、制御された解放装置の形として髄核へ送給されたときに、固形のキモパパインは溶液状のキモパパインの直接注射に由来するキモパパインの漏洩に関連する問題を阻止又は最少化する補助を行うことができることが明白となろう。

上述の明細書は図示の目的で提供された例を伴う本発明の原理を教示するが、当業者なら、この開示を読むことにより、本発明の真の範囲から逸脱することなく、形及び詳細における種々の変更が可能であることを認識できよう。

図1ａ及び図1ｂに示すような、椎間板移植片を準備する2つの別の方法を示す図である。 図1ａ及び図1ｂに示す方法により準備されるような椎間板移植片を移植するための方法の工程を示す図である。 椎間板空間内への移植後の、椎間板移植片の性能を示す図である。 少なくとも2つの活性剤の送給のための椎間板移植片を示す図である。 椎間板空間内への移植後の、図2に示すように配置された椎間板移植片の性能を示す図である。 図2に示すように配置された椎間板移植片を使用して椎間板を処置する方法を示す図であり、化学的髄核分解の完了後に細胞が椎間板空間内に注射される状態を示す図である。 少なくとも3つの活性剤の送給のための椎間板移植片を示す図である。 化学的髄核分解剤を含むマイクロスフェアの断面図である。 化学的髄核分解剤を含むマイクロスフェアが液体溶液内で混合されて、椎間板空間内へ注射されるような、椎間板を処理する方法を示す図である。 少なくとも２つの活性剤の送給のための椎間板移植片の別の実施の形態を示す図である。 少なくとも３つの活性剤の送給のための椎間板移植片の別の実施の形態を示す図である。 活性剤のうちの２つがシースの異なる部分内にあり、第3の活性剤がコア内にあるような、シース／コア形状を有する少なくとも３つの活性剤の送給のための椎間板移植片の別の実施の形態を示す図である。 活性剤のうちの１つがシース内にあり、第2及び第3の活性剤がコアの異なる部分内にあるような、シース／コア形状を有する少なくとも３つの活性剤の送給のための椎間板移植片の別の実施の形態を示す図である。 ロッドの交互の部分が2つの活性剤の各々を含んでいるような、ロッド形状を有する少なくとも２つの活性剤の送給のための椎間板移植片の別の実施の形態を示す図である。 ロッドのセグメントが異なる活性剤を含んでいるような、ロッド形状を有する複数の活性剤の送給のための椎間板移植片の別の実施の形態を示す図である。 椎間板移植片のための種々の輪郭形状（図ＡないしＯ）を示す図である。 ロッド形状、尖った挿入端部及び潤滑を提供するためのヒドロゲルコーティングを有する少なくとも２つの活性剤の送給のための椎間板移植片の別の実施の形態を示す図である。 ロッド形状、尖った挿入端部、潤滑を提供するためのヒドロゲルコーティング、及びｘ線マーカービードを有する少なくとも２つの活性剤の送給のための椎間板移植片の別の実施の形態を示す図である。 ロッド形状、尖った挿入端部、潤滑を提供するためのヒドロゲルコーティング、及びｘ線マーカースレッドを有する少なくとも２つの活性剤の送給のための椎間板移植片の別の実施の形態を示す図である。 図２０ａ及び図２０ｂに示す工程に従って椎間板移植片を移植する方法を示す図である。 ブタ（豚）の椎間板の写真を示す図であり、図２１Ａは未処理（基準）の椎間板を示し、図２１Ｂは生理食塩水溶液内のキモパパインで処理した椎間板を示し、図２１Ｃは、本発明の1つの実施の形態に従った、キモパパイン及びコラーゲン粉末を含む移植片で処置された椎間板を示す図である。

Claims (78)

1. 固形の化学的髄核分解剤を含む椎間板移植片において、
   上記移植片は、椎間板の髄核内に配置されたときに、当該移植片を取り巻く核椎間板組織を蛋白分解的に退化させるために上記組織内へ上記化学的髄核分解剤を解放することを特徴とする椎間板移植片。
2. 上記移植片が複数個の粒子を含み、同粒子の少なくとも一部が化学的髄核分解剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の椎間板移植片。
3. 結合剤を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の椎間板移植片。
4. 上記化学的髄核分解剤を含む上記粒子が０．１ないし５００μｍの平均直径を有することを特徴とする請求項２に記載の椎間板移植片。
5. 上記化学的髄核分解剤を含む上記粒子が０．５ないし２５０μｍの平均直径を有することを特徴とする請求項２に記載の椎間板移植片。
6. 上記化学的髄核分解剤を含む上記粒子が１ないし１００μｍの平均直径を有することを特徴とする請求項２に記載の椎間板移植片。
7. 上記化学的髄核分解剤がキモパパイン、コラゲナーゼ、コンドロイチナーゼＡＢＣ及び人体蛋白分解酵素を含むグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の椎間板移植片。
8. 上記移植片が固体であることを特徴とする請求項１に記載の椎間板移植片。
9. 上記固体が細長い固体であることを特徴とする請求項８に記載の椎間板移植片。
10. 上記固体が先細りの又は丸い端部を有する細長い固体であることを特徴とする請求項８に記載の椎間板移植片。
11. 上記固体がマイクロスフェアであることを特徴とする請求項８に記載の椎間板移植片。
12. 上記固体が図１６Ａ、１６Ｂ、１６Ｃ、１６Ｄ、１６Ｅ、１６Ｆ、１６Ｇ、１６Ｈ、１６Ｉ、１６Ｊ、１６Ｋ、１６Ｌ、１６Ｍ、１６Ｎ及び１６Ｏに示す輪郭形状を含むグループから選択された輪郭形状を有することを特徴とする請求項８に記載の椎間板移植片。
13. 上記固体が円形の横断面を有することを特徴とする請求項８に記載の椎間板移植片。
14. 上記移植片が更に結合剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の椎間板移植片。
15. 上記移植片が９０％までの体積の結合剤を含むことを特徴とする請求項１４に記載の椎間板移植片。
16. 上記移植片が２５ないし７５％の体積の結合剤を含むことを特徴とする請求項１４に記載の椎間板移植片。
17. 上記結合剤がポリマーであることを特徴とする請求項１４に記載の椎間板移植片。
18. 上記結合剤が再吸収できないポリマー、生体的に吸収可能なポリマー又は天然に生じるポリマーであることを特徴とする請求項１４に記載の椎間板移植片。
19. 上記結合剤がポリウレタン、ポリシロキサン、ポリメチル・メタクリレート、ポリエチレン、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・ピロリドン、ポリ（２−ヒドロキシ・エチル・メタクリレート）、ポリアクリル酸、ポリ（エチレン・共ビニルアセテート）、ポリエチレン・グリコール、ポリメタクリル酸及びポリアクリルアミドを含むグループから選択された再吸収できないポリマーであることを特徴とする請求項１４に記載の椎間板移植片。
20. 上記結合剤がポリラクチド、ポリグリコライド、ポリラクチド・共グリコライド、ポリアンヒドライド及びポリオルトエステルを含むグループから選択された生体的に吸収可能なポリマーであることを特徴とする請求項１４に記載の椎間板移植片。
21. 上記結合剤がポリサッカライド、コラーゲン、絹、エラスチン、ケラチン、アルブミン及びフィブリンを含むグループから選択された天然に生じるポリマーであることを特徴とする請求項１４に記載の椎間板移植片。
22. 上記移植片が更に上記化学的髄核分解剤とは異なる第2の活性剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の椎間板移植片。
23. 上記第2の活性剤が痛み止め又は成長因子であることを特徴とする請求項２２に記載の椎間板移植片。
24. 上記第2の活性剤がコデイン、プロポキフェン、ヒドロコドン及びオキシコドンを含むグループから選択された痛み止めであることを特徴とする請求項２２に記載の椎間板移植片。
25. 上記第2の活性剤が形質転換成長因子βタンパク質、骨形態形成タンパク質、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子及びインシュリン様成長因子を含むグループから選択された成長因子あることを特徴とする請求項２２に記載の椎間板移植片。
26. 上記固体が更にヒドロゲルコーティングを有することを特徴とする請求項８に記載の移植片。
27. ｘ線マーカーを更に有することを特徴とする請求項８に記載の移植片。
28. 上記ｘ線マーカーがビード又はねじすじ形状物であることを特徴とする請求項２７に記載の移植片。
29. 上記ｘ線マーカーが硫酸バリウム、プラチナ又はタンタルを含むことを特徴とする請求項２７に記載の移植片。
30. 上記細長い固体が５ｍｍよりも大きな最大寸法の横断面積を有しないことを特徴とする請求項９に記載の移植片。
31. 上記細長い固体が３ｍｍよりも大きな寸法の最大横断面積を有しないことを特徴とする請求項９に記載の移植片。
32. 上記細長い固体が１ｍｍよりも大きな最大寸法の横断面積を有しないことを特徴とする請求項９に記載の移植片。
33. 第1の活性剤と、同第1の活性剤とは異なる第2の活性剤とを含む椎間板移植片において、
    上記第1及び第2の活性剤が固形であり、上記移植片は、椎間板の髄核内に配置されたときに、当該移植片を取り巻く核椎間板組織内へ上記第１及び第2の活性剤を解放することを特徴とする椎間板移植片。
34. 上記移植片が、その一部が上記第1の活性剤を含み、その一部が第2の活性剤を含む粒子の混合物であることを特徴とする請求項３３に記載の移植片。
35. 上記粒子の一部が結合剤を含むことを特徴とする請求項３４に記載の移植片。
36. 上記移植片が固体であることを特徴とする請求項３３に記載の移植片。
37. 上記第1の活性剤が化学的髄核分解剤であり、上記第2の活性剤が成長因子であることを特徴とする請求項３３に記載の移植片。
38. 上記成長因子が形質転換成長因子βタンパク質、骨形態形成タンパク質、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子及びインシュリン様成長因子を含むグループから選択されることを特徴とする請求項３７に記載の移植片。
39. 上記固体が細長い固体であることを特徴とする請求項３６に記載の移植片。
40. 上記固体が円形の横断面を有する細長い固体であることを特徴とする請求項３６に記載の移植片。
41. 上記細長い固体が先細りの又は丸い端部を有することを特徴とする請求項３９に記載の移植片。
42. 上記移植片が上記第1の活性剤を含むコアと、上記第2の活性剤を含むシェルとを有するマイクロスフェアであることを特徴とする請求項３３に記載の移植片。
43. 上記第1の活性剤が成長因子であり、上記第2の活性剤が化学的髄核分解剤であることを特徴とする請求項４２に記載の移植片。
44. 上記細長い固体が上記第1の活性剤を含むコアと、上記第2の活性剤を含むシースとを有することを特徴とする請求項３９に記載の移植片。
45. 上記第2の活性剤がキモパパインであることを特徴とする請求項４４に記載の移植片。
46. 上記コアが更に第１の結合剤を含み、上記シースが更に第2の結合剤を含むことを特徴とする請求項４４に記載の移植片。
47. 上記第1及び第2の結合剤の両方が生体的に吸収可能なポリマーであることを特徴とする請求項４６に記載の移植片。
48. 上記第1の結合剤が上記第2の結合剤よりも生体的な吸収性が少ないことを特徴とする請求項４７に記載の移植片。
49. 上記第1の活性剤が成長因子であり、上記第2の活性剤が化学的髄核分解剤であることを特徴とする請求項４７に記載の移植片。
50. 上記第2の活性剤がキモパパインであることを特徴とする請求項４９に記載の移植片。
51. 上記移植片が3又はそれ以上の異なる活性剤を含むことを特徴とする請求項３３に記載の移植片。
52. 上記細長い固体が上記第1の活性剤を含むコアと、上記第2の活性剤を含む内側シースと、当該第1及び第2の活性剤とは異なる第3の活性剤を含む外側シースとを有することを特徴とする請求項３９に記載の移植片。
53. 上記第1の活性剤が成長因子であり、上記第2の活性剤が化学的髄核分解剤であり、上記第3の活性剤が痛み止めであることを特徴とする請求項５２に記載の移植片。
54. 上記コアが第1の結合剤を含み、上記内側シースが第2の結合剤を含み、上記外側シースが第3の結合剤を含むことを特徴とする請求項５２に記載の移植片。
55. 上記細長い固体が上記第1の活性剤を含む第1の区域と、同第1の区域に隣接し、上記第2の活性剤を含む第2の区域とを有することを特徴とする請求項３９に記載の移植片。
56. 異なる活性剤を各々含む複数の隣接する区域を有することを特徴とする請求項３９に記載の移植片。
57. 複数の隣接する区域を有し、第1の区域が上記第1の活性剤を含み、上記第1の区域に隣接する第2の区域が上記第2の活性剤を含み、上記第2の区域の隣接する第3の区域が上記第1の活性剤を含むことを特徴とする請求項３９に記載の移植片。
58. 上記第1の区域が上記第1の活性剤を含むコアと、上記第1及び第2の活性剤とは異なる第3の活性剤を含むシースとを有し、上記第2の区域が上記第2の活性剤を含むコアと、上記第3の活性剤を含むシースとを有することを特徴とする請求項５５に記載の移植片。
59. 上記第1の区域が上記第1及び第2の活性剤とは異なる第3の活性剤を含むコアと、上記第1の活性剤を含むシースとを有し、上記第2の区域が上記第3の活性剤を含むコアと、上記第2の活性剤を含むシースとを有することを特徴とする請求項５５に記載の移植片。
60. ヒドロゲルコーティングを更に有することを特徴とする請求項３６に記載の移植片。
61. ｘ線マーカーを更に有することを特徴とする請求項３６に記載の移植片。
62. 上記ｘ線マーカーがビード又はねじすじ形状物であることを特徴とする請求項６１に記載の移植片。
63. 上記ｘ線マーカーが硫酸バリウム、プラチナ又はタンタルを含むことを特徴とする請求項６１に記載の移植片。
64. 上記細長い固体が５ｍｍよりも大きな最大寸法の横断面積を有しないことを特徴とする請求項３９に記載の移植片。
65. 上記細長い固体が３ｍｍよりも大きな最大寸法の横断面積を有しないことを特徴とする請求項３９に記載の移植片。
66. 上記細長い固体が１ｍｍよりも大きな最大寸法の横断面積を有しないことを特徴とする請求項３９に記載の移植片。
67. 哺乳動物の椎間板空間内へ移植片を配置する工程を有する処理方法において、
    上記移植片が、
    上記移植片が、椎間板の髄核内に配置されたときに、当該移植片を取り巻く核椎間板組織を蛋白分解的に退化させるために上記組織内へ上記化学的髄核分解剤を解放するようにする、固形の化学的髄核分解剤；または
    固形の第1及び第2の活性剤であって、上記第1の活性剤が上記第2の活性剤とは異なっており、上記移植片が、椎間板の上記髄核内に配置されたときに、当該移植片を取り巻く上記核椎間板組織内へ上記第1及び第2の活性剤を解放するようになった、第1及び第2の活性剤；
    を含むことを特徴とする方法。
68. 上記移植する工程が、
    套管針の挿入された端部が椎間板の上記髄核の内部に位置するように、椎間板空間内へ針／套管針組立体を挿入する工程と；
    上記針を取り外す工程と；
    上記套管針内に上記移植片を配置する工程と；
    椎間板の上記髄核内に上記移植片を押し込む工程と；
    上記套管針を取り外す工程と；
    を有することを特徴とする請求項６７に記載の方法。
69. 上記移植する工程が、
    哺乳動物の椎間板空間内に開口を形成する工程と；
    上記開口を通して上記椎間板空間内へ上記移植片を押し込む工程と；
    を有することを特徴とする請求項６７に記載の方法。
70. 上記移植片が押し込み装置を使用して上記椎間板空間内へ押し込まれることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
71. 上記押し込み装置がロッドであることを特徴とする請求項７０に記載の方法。
72. 上記移植片が化学的髄核分解剤と、同化学的髄核分解剤とは異なる第2の活性剤とを含むことを特徴とする請求項６７に記載の方法。
73. 上記固体は、移植後に、上記化学的髄核分解剤が解放の第1の位相において解放され、上記第2の活性剤が解放の第2の位相において解放されるように、上記第2の活性剤を含むコアと、上記化学的髄核分解剤を含むシースとを有する細長い固体であることを特徴とする請求項７２に記載の方法。
74. 上記第2の活性剤が成長因子であることを特徴とする請求項７３に記載の方法。
75. 解放の上記第2の位相中に上記椎間板空間内に細胞を注射する工程を更に有することを特徴とする請求項７４に記載の方法。
76. 上記細胞が脊索細胞、線維軟骨細胞、間葉幹細胞又はその組み合わせであることを特徴とする請求項７５に記載の方法。
77. 上記細胞が成長因子をコード化する核酸での形質移入により修正されていることを特徴とする請求項７５に記載の方法。
78. 上記成長因子が骨形態形成タンパク質又はＬＩＭ無機質化タンパク質であることを特徴とする請求項７７に記載の方法。

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