JP2007246519A - 光学活性カルボン酸化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、アシル化カンファースルタムから安全にかつ安価に対応する光学活性カルボン酸化合物を製造できる方法を提供する。
【解決手段】光学活性なアシル化カンファースルタムを、分枝アルカノールの存在下、アルカリ土類金属水酸化物の水溶液で処理して加水分解することで、安全かつ安価に対応する光学活性カルボン酸化合物を製造する方法。
【選択図】なし

Description

本発明は光学活性カルボン酸化合物の製造方法に関する。更に詳しくは、アシル化カンファースルタムを加水分解して対応する光学活性カルボン酸化合物を製造する方法に関する。

式

で示される（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（一般名：アルンド酸）は医薬として有用な化合物であり、たとえば脳梗塞治療薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬として有用である。

上記のような光学活性カルボン酸を効率よく製造する方法として、アシル化カンファースルタムを用いる方法が開発されている。たとえば、特許文献１には、（１）アシル化カンファースルタムを、水混和性溶媒中、過酸（過酸化水素の水溶液）の存在下、水酸化アルカリ金属で処理する方法、および（２）アシル化カンファースルタムを水混和性有機溶媒中、過酸（たとえば、過酸化水素の水溶液）存在下に、水酸化テトラアルキルアンモニウム（たとえば、水酸化テトラブチルアンモニウム）で処理する方法が開示されている。

前記（１）または（２）の方法により、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタノイル］−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムから（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸［実施例３］が、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（２−プロピニル）オクタノイル］−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムから（２Ｓ）−２−（２−プロピニル）オクタン酸［実施例８（ａ）、（ｂ）］が、またＮ−［（２Ｒ）−２−プロピルオクタノイル］−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムから（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸［実施例６］が製造されている。

しかしながら、前記（１）の方法は、アシル化カンファースルタムが、例えばＮ−［（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタノイル］−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムである場合、効率よく加水分解されず、カンファースルタムの回収率も低く、しかもイミン体であるカンファースルホニミンを含むため、回収して再利用するにはナトリウムボロヒドリド（ＳＢＨ）などで還元する必要があるなど、工業的には好ましい方法ではない。

また、前記（２）の方法では、酸素が発生し、爆発の恐れがあるため、引火点の低い溶媒系では大量の窒素ガスを流すことで安全なレベルまで酸素濃度を下げる必要があり、工業的に実施するには問題があった。また、溶媒の引火点を上げて爆発の危険を避けるには、ジグライムなどの高価な溶媒を使用しなければならず、工業的に実施するにはやはり問題があった。

国際公開第９９／５８５１３号パンフレット

本発明の課題は、アシル化カンファースルタムの加水分解を安全にかつ安価に実施して対応する光学活性カルボン酸化合物を製造でき、しかも副生するカンファースルタムを高収率で回収できる新規な方法を提供することである。

本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意検討した結果、アシル化カンファースルタムを加水分解して対応する光学活性カルボン酸化合物を製造するに際して、塩基に水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム等のアルカリ土類金属水酸化物を用いると、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）などの過酸を使用しなくても、イソプロパノール、第三級ブタノールなどの安価な分枝アルカノールの存在下で、効率良くかつ安全に加水分解が進行し、しかも高純度のカンファースルタムを高い収率で回収できることを見出し、更に検討を重ねて本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の通りである。
（１）一般式［Ｉ］

（式中、Ｒは少なくとも１個の置換基を有していてもよい、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する光学活性な炭化水素基を表す。）
で示されるアシル化カンファースルタムを、分枝アルカノールの存在下、アルカリ土類金属水酸化物の水溶液で処理して加水分解することを特徴とする一般式［ＩＩ］

（式中、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で示される光学活性カルボン酸化合物の製造方法、

（２）アルカリ土類金属水酸化物が水酸化バリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化ストロンチウムである前記（１）記載の方法、
（３）分枝アルカノールが二級アルカノールまたは三級アルカノールである前記（１）または（２）記載の方法、
（４）分枝アルカノールがイソプロパノールまたは第三級ブタノールである前記（１）または（２）記載の方法、
（５）アルカリ土類金属水酸化物が水酸化バリウムまたは水酸化カルシウムであり、分枝アルカノールがイソプロパノールである前記（１）記載の方法、
（６）Ｒが、アルキル基、アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、保護されていてもよいアミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、オキソ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を有していてもよい、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する光学活性な炭化水素基である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法、
（７）炭化水素基が、飽和もしくは不飽和の非環式炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の環式炭化水素基である前記（１）〜（６）のいずれかに記載の方法、
（８）飽和もしくは不飽和の非環式炭化水素基が、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、または直鎖もしくは分枝アルキニル基である前記（７）記載の方法、
（９）Ｒが、少なくとも１個の置換基を有していてもよい、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する光学活性な分枝アルケニル基である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法、
（１０）Ｒが、式

（式中、Ｒ^１はＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、Ｒ^２はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される基である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法、
（１１）Ｒ^２がＣ２〜Ｃ６のアルケニル基である前記（１０）記載の方法、

（１２）一般式［Ｉ］で示されるアシル化カンファースルタムが、式［Ｉ−Ａ］

（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示されるアシル化カンファースルタムであり、一般式［ＩＩ］で示される光学活性カルボン酸化合物が式［ＩＩ−Ａ］

（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性２−（２−プロペニル）オクタン酸である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法、
（１３）式［ＩＩ−Ａ］で示される光学活性２−（２−プロペニル）オクタン酸および式［Ｉ−Ａ］で示されるアシル化カンファースルタムにおける２−プロペニル基が結合している不斉炭素原子の立体配置がＳ配置である前記（１２）記載の方法、
（１４）分枝アルカノールがイソプロパノールであり、アルカリ土類金属水酸化物が水酸化カルシウムである前記（１２）または（１３）記載の方法、および

（１５）加水分解後、さらに反応終了液から式［ＩＩＩ］

で示されるカンファースルタムを回収する前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の方法。

本発明の方法によれば、アシル化カンファースルタムの加水分解を安全にかつ安価に実施して対応する光学活性カルボン酸が製造でき、しかも高純度のカンファースルタムを高収率で回収できる。

本発明によれば、一般式［Ｉ］

（式中、Ｒは少なくとも１個の置換基を有していてもよい、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する光学活性な炭化水素基を表す。）
で示されるアシル化カンファースルタムを、分枝アルカノールの存在下、アルカリ土類金属水酸化物の水溶液で処理して加水分解することにより、一般式［ＩＩ］

（式中、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で示される光学活性カルボン酸化合物を製造することができる。

本発明の原料化合物である一般式［Ｉ］で示されるアシル化カンファースルタムにおいて、カンファースルタム部分は、（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムであっても、（１Ｒ）−（＋）−２，１０−カンファースルタムであってもよい。

また、本発明の原料化合物である一般式［Ｉ］で示されるアシル化カンファースルタムにおいて、Ｒで示される基は「少なくとも１個の置換基を有していてもよい、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する光学活性な炭化水素基」である。
“少なくとも１個の置換基を有していてもよい、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する光学活性な炭化水素基”における「炭化水素基」としては、飽和もしくは不飽和の非環式炭化水素基、または、飽和もしくは不飽和の環式炭化水素基が挙げられる。ここで、飽和もしくは不飽和の非環式炭化水素基としては、例えば、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、または直鎖もしくは分枝アルキニル基などが挙げられる。これらの基における炭素原子の総数は２０以下、好ましく１６以下である。具体的には、例えば、式

（式中、Ｒ^１はＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、Ｒ^２はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で示される基が挙げられ、より具体的には、例えば、式

（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される基が挙げられる。

また、飽和もしくは不飽和の環式炭化水素基としては、例えば、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基などが挙げられる。これらの基における炭素原子の総数は２０以下、好ましくは１２以下である。具体的には、例えば、

（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示される基が挙げられる。

また、“少なくとも１個の置換基を有していてもよい、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する光学活性な炭化水素基”における「置換基」としては、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、オキソ基、アルキルチオ基、アリールチオ基などが挙げられる。これら置換基のうち、アルコキシ基はＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基が挙げられ、アリール基、アリールオキシ基およびアリールチオ基におけるアリール部分としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキルオキシ基におけるアラルキル部位としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられ、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基におけるアルキル部分としては、例えばＣ１〜Ｃ６のアルキル基が挙げられ、アシルアミノ基におけるアシル基としては、例えばＣ２〜Ｃ６のアルカノイル基が挙げられる。また、前記の置換基は同一または異なって前記炭化水素基に１個ないし複数個置換していてもよい。なお、これら置換基の置換により、前記の「炭化水素基」に不斉を持たせてもよい。

本発明の加水分解反応に溶媒として使用される「分枝アルカノール」としては、Ｃ３〜Ｃ６の第二級アルカノール（例えば、イソプロパノール、イソブチルアルコール、イソペンチルアルコールなど）またはＣ４〜Ｃ６の第三級アルカノール（第三級ブタノール、第三級ペンタノールなど）が挙げられる。これらのうち、イソプロパノール、第三級ブタノールが好ましく、イソプロパノールが最も好ましい。

また、本発明の加水分解反応に使用される「アルカリ土類金属水酸化物」としては、例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウムなどが挙げられ、これらのうち、水酸化バリウムまたは水酸化カルシウムが好ましく、水酸化カルシウムが最も好ましい。

本発明の加水分解反応に使用されるアルカリ土類金属水酸化物の使用量は、一般式［Ｉ］で示されるアシル化カンファースルタム１モルに対して、０．５〜５．０モル、好ましくは１．０〜３．０モル、さらに好ましくは１．０〜２．５モル、特に好ましくは１．０〜２．０モルの範囲にあるのが好ましい。一方、分枝アルカノールの使用量は、一般式［Ｉ］で示されるアシル化カンファースルタムを溶解するに十分な量であればよいが、通常、一般式［Ｉ］で示されるアシル化カンファースルタム１００重量部に対して、３００〜１５００容量部、好ましくは４００〜８００容量部である。

本発明の加水分解反応は、一般式［Ｉ］で示されるアシル化カンファースルタム、分枝アルカノール、水、アルカリ土類金属水酸化物を混合するか、あるいは一般式［Ｉ］で示されるアシル化カンファースルタムの分枝アルカノール溶液とアルカリ土類金属水酸化物の水溶液を予め調製して置き、この両液を混合し、混合物を加熱することによって好適に実施できる。加熱する温度（反応温度）は、４０℃から溶媒の還流温度の範囲にあるのが好ましく、５０℃から溶媒の還流温度の範囲にあるのがより好ましい。

かくして、反応液中に、加水分解物である一般式［ＩＩ］で示される光学活性カルボン酸化合物が生成される。この一般式［ＩＩ］で示される光学活性カルボン酸化合物は、必要により、適当な塩（例えば、シクロヘキシルアミンなどの有機アミンとの塩）に変換したのち、例えば、冷却、晶析、濾過などにより、一般式［ＩＩ］で示される光学活性カルボン酸化合物またはその塩として単離することができる。例えば、加水分解後の反応液から粗製の一般式［ＩＩ］で示される光学活性カルボン酸化合物を取得し、そのヘプタン溶液をシクロヘキシルアミンまたはその溶液に２０℃前後で滴下したのち、冷却し、析出する結晶をろ取することにより、高純度の一般式［ＩＩ］で示される光学活性カルボン酸化合物をシクロヘキシルアミン塩として単離することができる（ＸＲＤチャートを示せば図１、図２）。得られた塩は常法により遊離の一般式［ＩＩ］で示される光学活性カルボン酸化合物とすることができる。

また、反応液中には、副生物としてカンファースルタムが生成するが、反応終了液からのカンファースルタムの単離・精製は常法にしたがって実施できる。単離・精製したカンファースルタムは一般式［Ｉ］で示されるアシル化カンファースルタムの製造のために再利用することができる。

なお、前記本発明方法により得られる一般式［ＩＩ］で示される光学活性カルボン酸化合物が、例えば（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸またはその塩（例えば、シクロヘキシルアミン塩）である場合、該化合物は、国際公開第９９／５８５１３号パンフレットや国際公開第００／４８９８２号パンフレットに記載の方法に準じて還元することにより、医薬として有用な（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩に導くことができる。

次に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。また、後記実施例および比較例で使用する原料化合物であるＮ−［（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタノイル］−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムは、構造式

で示され、ＩＵＰＡＣ命名法により命名すると、（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシドである。また、副生する（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムは、ＩＵＰＡＣ命名法により命名すると、（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシドである。さらに、比較例で（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムに混在してくる（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルホニミン（イミン体）は、構造式

で示され、ＩＵＰＡＣ命名法により命名すると、（３ａＳ，６Ｒ）−８，８−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシドである。

［実施例１］
（１）（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸シクロヘキシルアミン塩の製造（水酸化カルシウム法）
丸底コルベンに（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシド４０．００ｇ（０．１０４ｍｏｌ）、イソプロパノール２００ｍｌ、水７６ｍｌ、水酸化カルシウム１５．５３ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を仕込んだ後、還流（約８２℃）まで昇温して、同温度に１６時間保温した。反応混合物を水８０ｍｌと３５％塩酸５４．６０ｇ（０．５２４ｍｏｌ）の混合液の中に、１０〜２４℃で滴下した。これにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２００ｍｌを流入し、１０分間攪拌した後、分液によって水層を除去し、有機層を水２００ｍｌで２回洗浄した。有機層の内、０．１０３ｍｏｌ相当を減圧濃縮した後、残渣にｎ−ヘプタンを１３５ｍｌ加え、減圧濃縮する操作を３回繰り返し行った。次にｎ−ヘプタン１３５ｍｌを加え、結晶をろ過し、ｎ−ヘプタン３９．７ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム２１．３４ｇ（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシドに対し９５．０％、ＧＣ面百値９９．４７％）を回収した。

一方、ろ液は濃縮して、ｎ−ヘプタンを加えて（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸／ヘプタン溶液７１．６９ｇ（０．１０３ｍｏｌ相当）を得た。この内、０．０９９ｍｏｌ相当を（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸シクロヘキシルアミン塩に誘導した。
すなわち、丸底コルベンに酢酸エチル２７３ｍｌ、シクロヘキシルアミン８．８１ｇ（０．０８９ｍｏｌ）を仕込み、上記で得た（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸／ヘプタン溶液１０．１９ｇ（０．０１５ｍｏｌ相当）を２０℃で３０分間かけて滴下した後、２０〜２１℃で１時間撹拌した。これに、さらに（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸／ヘプタン溶液５７．７６ｇ（０．０８４ｍｏｌ相当）を２０〜２１℃で２時間３０分かけて滴下した。次いで冷却し、−３〜３℃で１時間保冷し、析出した結晶をろ過し、冷やした酢酸エチル７３ｍｌで洗浄を行い、減圧乾燥して（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸シクロヘキシルアミン塩２３．０３ｇ（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシドに対して、収率８２．３％；光学純度：１００％）を得た。

（２）回収カンファースルタムの精製
丸底コルベンに回収した（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム１０．００ｇ（０．０４６ｍｏｌ）、イソプロパノール１０ｍｌ、活性炭０．３０ｇを仕込んだ後、還流（８１〜８２℃）まで昇温して、同温度に３０分間保温後、活性炭をろ過し、加熱したイソプロパノール５ｍｌで洗浄した。ろ液に水２０．０ｍｌを８１〜８３℃で１時間かけて滴下した後、５０℃まで冷却し晶析を確認後、４９〜５０℃で３０分間撹拌した。次いで、冷却し、２〜５℃で１時間保冷し、析出した結晶をろ過し、冷やしたイソプロパノール水（イソプロパノール３．８ｍｌ、水５ｍｌ）で洗浄を行い、減圧乾燥して（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム７．６１ｇ（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシドに対して、収率７２．３％、ＧＣ面百値１００．０％、含量１０１．４％）を得た。

なお、本実施例および後記実施例２ならびに比較例１において、ＧＣ分析は島津ＧＣ−１７Ａ［カラム：Ｃ４Ａ−８０２（ＧＬサイエンス社）、検出：ＦＩＤ］を用いて行った。

［実施例２］
（１）（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸シクロヘキシルアミン塩の製造（水酸化バリウム法）
丸底コルベンに（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシド４０．００ｇ（０．１０４ｍｏｌ）、イソプロパノール２００ｍｌ、水４５．８ｍｌ、水酸化バリウムの８水和物６６．１４ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を仕込んだ後、５０℃まで昇温して、同温度に３時間保温した。反応混合物を水１６０ｍｌと３５％塩酸５４．６０ｇ（０．５２４ｍｏｌ）の混合液の中に、１０〜２４℃で滴下した。これにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２００ｍｌを流入し、１０分間攪拌した後、分液によって水層を除去し、有機層を水２００ｍｌで１回、食塩水２０２．０ｇ（水２００ｍｌ、食塩２．０ｇ）で１回洗浄した。有機層の内、０．１０３ｍｏｌ相当を減圧濃縮した後、残渣にｎ−ヘプタンを１３５ｍｌ加え減圧濃縮した。次にｎ−ヘプタン１３５ｍｌを加え、結晶をろ過し、ｎ−ヘプタン３９．７ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシド、すなわち（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム１９．９４ｇ（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシドに対し８８．９％、ＧＣ面百値９９．１４％）を回収した。一方、ろ液は濃縮して、ｎ−ヘプタンで調整して（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸／ヘプタン溶液７１．６９ｇ（０．１０３ｍｏｌ相当）を得た。この内、０．０９９ｍｏｌ相当を（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸シクロヘキシルアミン塩に誘導した。

別途、丸底コルベンに酢酸エチル２７３ｍｌ、シクロヘキシルアミン８．８１ｇ（０．０８９ｍｏｌ）を仕込み、（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸／ヘプタン溶液１０．１９ｇ（０．０１５ｍｏｌ相当）を２０℃で３０分間かけて滴下した後、２０〜２１℃で１時間撹拌した。（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸／ヘプタン溶液５７．７６ｇ（０．０８４ｍｏｌ相当）を２０〜２１℃で２時間３０分かけて滴下した。冷却し−３〜３℃で１時間保冷して結晶をろ過し、冷やした酢酸エチル７３ｍｌで洗浄を行い、減圧乾燥して（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸シクロヘキシルアミン塩２２．６７ｇ（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシドに対して、収率８１．０％；光学純度：１００％）を得た。

（２）回収カンファースルタムの精製
丸底コルベンに回収（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム１０．００ｇ（０．０４６ｍｏｌ）、イソプロパノール１０ｍｌ、活性炭０．３０ｇ仕込んだ後、還流（８１〜８２℃）まで昇温して、３０分間保温後、活性炭をろ過し、加熱したイソプロパノール５ｍｌで洗浄した。ろ液に水２０．０ｍｌを８１〜８２℃で１時間かけて滴下した後、５０℃まで冷却し晶析を確認後、４９〜５０℃で３０分撹拌した。次いで、冷却し、２〜５℃で１時間保冷して結晶をろ過し、冷やしたイソプロパノール水（イソプロパノール３．８ｍｌ、水５ｍｌ）で洗浄を行い、減圧乾燥して（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム７．３９ｇ（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシドに対して、収率６５．７％、ＧＣ面百値１００．０％、含量１０１．４％）を得た。

［実施例３〜６］
（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシド１００重量部を用い、実施例１または実施例２と同様にして、下記表１に示した条件で、加水分解を行った。反応液中に生成した（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸の量をＬＣにて測定し、生成率を算出した。その結果は下記表１の通りである。

（表中、ＩＰＡはイソプロパノール、ｔ−ＢｕＯＨは第三級ブタノールを表す）
実施例３〜６で生成した（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸をそれぞれシクロヘキシミルアミン塩に誘導し、光学純度を測定したところ、いずれも光学純度１００％であった。

［比較例１］
（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸シクロヘキシルアミン塩の製造（過酸化水素／水酸化カリウム法）
丸底コルベンに（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシド４０．００ｇ（０．１０５ｍｏｌ）、ジグライム１６０ｍｌを仕込み、反応終了まで酸素濃度を５％以下とする目的で窒素を吹き込みながら１７℃に冷却した。３５％過酸化水素水０．５１ｇ（０．００５ｍｏｌ）流入した後、３５％過酸化水素水１５．７９ｇ（０．１６２ｍｏｌ）、４８％水酸化カリウム水溶液１９．６１ｇ（０．１６８ｍｏｌ）を１７℃で９時間かけて併注し、１７℃で２時間撹拌して、反応の終了をＨＰＬＣで確認した。
別途、コック付きコルベンに室温で亜硫酸ナトリウム２１．１４ｇ（０．１６８ｍｏｌ）、水１１０ｍｌを仕込んで溶かし、３５％塩酸５８．９７ｇ（０．５６６ｍｏｌ）を９〜１０℃で滴下し、ここに先の反応混合物を５〜１２℃で１時間かけて滴下した。２１℃まで昇温して、同温度で３５分間撹拌した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２００ｍｌを流入し、１０分間撹拌して、分液によって水層を除去した。有機層を食塩水（食塩１．６０ｇ／水道水２００ｍｌ）で洗浄した後、ｎ−ヘプタン２．４０ｇ、食塩水（食塩１．６０ｇ／水道水２００ｍｌ）を加え１５分間攪拌して、分液によって水層を除去し、洗浄の終了をＧＣで確認した。有機層を常圧濃縮し、得られた残渣にｎ−ヘプタン２４０ｍｌを加えて、濃縮残渣が約１６０ｍｌとなるまで減圧濃縮した。次いで冷却し、０〜１０℃で３０分撹拌した後、結晶をろ過し、ｎ−ヘプタン４０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥してカンファースルタム６．４８ｇ（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシドに対し２８．７％、ＧＣ面百値９８．２３％）を回収した。 なお、回収したカンファースルタムには（１Ｓ）−２，１０−カンファースルホニミン（イミン体）を含み、これは精製によっては除去できなかった。

一方、ろ液は減圧濃縮して、ｎ−ヘプタンを加えて（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸／ヘプタン溶液７２．１７ｇ（０．１０５ｍｏｌ相当）を得た。この内、０．０８７ｍｏｌ相当を（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸シクロヘキシルアミン塩に誘導した。
丸底コルベンに酢酸エチル２４１ｍｌ、シクロヘキシルアミン７．７８ｇ（０．０７８ｍｏｌ）を仕込み、（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸／ヘプタン溶液９．００ｇ（０．０１３ｍｏｌ相当）を２０℃で３０分間かけて滴下した後、２０〜２１℃で１時間撹拌した。（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸／ヘプタン溶液５１．００ｇ（０．０７４ｍｏｌ相当）を２０℃で２時間３０分かけて滴下した。次いで冷却し、−３〜３℃で１時間保冷して結晶をろ過し、冷やした酢酸エチル６４ｍｌで洗浄を行い、減圧乾燥して（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸シクロヘキシルアミン塩２０．２９ｇ（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシドに対して、収率８２．１％；光学純度：１００％）を得た。

［原料製造例］
（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシドの製造
（１）（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−８，８−ジメチル−１−オクタノイルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシド
丸底コルベンに（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム８０ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２３６．４ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２．２７ｇおよびトリエチルアミン４１．３６ｇを加え、室温でカプリル酸クロリド６３．４６ｇを滴下した。１時間攪拌後、３５％塩酸７．７５ｇと水２００ｇの混合液に反応液を加え、有機層を分液した。２５％水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、有機層を減圧濃縮し、標記化合物１２５．３４ｇを得た。（品質９９．７％（ＧＣ分析法））。
なお、ＧＣ分析は、島津ＧＣ−１４Ａ［カラム：５％Ｓｉｌiｃｏｎｅ ＯＶ−１７（ＧＬサイエンス社）、検出：ＦＩＤ］を用いて行った。

（２）（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−１−［（２Ｓ）−２−アリルオクタノイル］−８，８−ジメチルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシド
前記（１）で得た化合物にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル９２．７５ｇを加え全量２１８．０９ｇとした。窒素雰囲気下、丸底コルベンに、前記で得た（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−８，８−ジメチル−１−オクタノイルヘキサヒドロ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンゾイソチアゾール ２，２−ジオキシド／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液２１３．９２ｇ、１，３−ジメチルイミダゾリジノン６１．６４ｇ、テトラヒドロフラン２２６．２４ｇを仕込み、−７２℃に冷却した。これに、１７．１５％ｎ−ＢｕＬｉ／ｎ−ヘキサン溶液１４３．９４ｇを−７２〜−６６℃で滴下した後、同温で３０分攪拌した。−７４〜−６９℃で臭化アリル６５．３３ｇを滴下し、−２０℃まで昇温して同温で１５時間反応させた。反応の終了をＬＣで確認した。−５℃まで昇温し、−５〜１℃で２時間撹拌した（反応液Ａ）。
丸底コルベンに水２４１ｇ、３５％塩酸４５．００ｇ（０．４３１ｍｏｌ）を仕込み、１９〜２１℃で先の反応液Ａを滴下し、テトラヒドロフラン２２．９３ｇにて洗い込みをして分液した。水２５８．２ｇに食塩２．５８ｇを溶解した食塩水で有機層を洗浄し、分液した。有機層を減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール７６４．５９ｇを加え、再度減圧濃縮した。残渣にイソプロパノール５２２．０２ｇを加えて６５℃に昇温して溶解し、水６８１ｇを滴下した。冷却して５７℃で２時間撹拌した。１０℃まで徐々に冷却し、５〜１０℃で１時間撹拌し、結晶をろ過した。得られた結晶をイソプロパノール８６．８２ｇと水６１．５ｇの混液で洗浄し、減圧乾燥した。この結晶１０５．００ｇにイソプロパノール６７５．８８ｇを加え、昇温して溶解し、水３１５ｇを滴下した。冷却して５７℃で２時間撹拌した。１０℃まで徐々に冷却し、５〜１０℃で１時間撹拌し、析出した結晶をろ過し、イソプロパノール６５．９４ｇと水３１．５ｇの混液で洗浄し、減圧乾燥して標記化合物９９．７ｇ（カンファースルタムからの収率：７４．７％、品質：９９．９％ｄ．ｅ（ＨＰＬＣにて分析））を得た。
なお、ＨＰＬＣ分析は島津ＬＣ−１０Ａ_ＶＰ［カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＪ−ＲＨ（ダイセル化学）、移動相：アセトニトリル水溶液、波長：２１０ｎｍ］を用いて行った。

本発明によれば、アシル化カンファースルタムから安全にかつ安価に対応する光学活性カルボン酸を製造することができる。また、副生するカンファースルタムは回収されて原料製造のために再利用できる。

図１は、（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸シクロヘキシルアミン塩の形態１結晶のＸＲＤチャートである。 図２は、（２Ｓ）−２−（２−プロペニル）オクタン酸シクロヘキシルアミン塩の形態２結晶のＸＲＤチャートである。

Claims (15)

1. 一般式［Ｉ］
   

   

   （式中、Ｒは少なくとも１個の置換基を有していてもよい、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する光学活性な炭化水素基を表す。）
   で示されるアシル化カンファースルタムを、分枝アルカノールの存在下、アルカリ土類金属水酸化物の水溶液で処理して加水分解することを特徴とする一般式［ＩＩ］
   

   

   （式中、Ｒは前記と同一意味を有する。）
   で示される光学活性カルボン酸化合物の製造方法。
2. アルカリ土類金属水酸化物が水酸化バリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化ストロンチウムである請求項１記載の方法。
3. 分枝アルカノールが二級アルカノールまたは三級アルカノールである請求項１または２記載の方法。
4. 分枝アルカノールがイソプロパノールまたは第三級ブタノールである請求項１または２記載の方法。
5. アルカリ土類金属水酸化物が水酸化バリウムまたは水酸化カルシウムであり、分枝アルカノールがイソプロパノールである請求項１記載の方法。
6. Ｒが、アルキル基、アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、保護されていてもよいアミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、オキソ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基を有していてもよい、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する光学活性な炭化水素基である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 炭化水素基が、飽和もしくは不飽和の非環式炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の環式炭化水素基である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 飽和もしくは不飽和の非環式炭化水素基が、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、または直鎖もしくは分枝アルキニル基である請求項７記載の方法。
9. Ｒが、少なくとも１個の置換基を有していてもよい、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する光学活性な分枝アルケニル基である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
10. Ｒが、式
    

    

    （式中、Ｒ^１はＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表し、Ｒ^２はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、またはＣ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）
    で示される基である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
11. Ｒ^２がＣ２〜Ｃ６のアルケニル基である請求項１０記載の方法。
12. 一般式［Ｉ］で示されるアシル化カンファースルタムが、式［Ｉ−Ａ］
    

    

    （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）
    で示されるアシル化カンファースルタムであり、一般式［ＩＩ］で示される光学活性カルボン酸化合物が、式［ＩＩ−Ａ］
    

    

    （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）
    で示される光学活性２−（２−プロペニル）オクタン酸である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
13. 式［ＩＩ−Ａ］で示される光学活性２−（２−プロペニル）オクタン酸および式［Ｉ−Ａ］で示されるアシル化カンファースルタムにおける２−プロペニル基が結合している不斉炭素原子の立体配置がＳ配置である請求項１２記載の方法。
14. 分枝アルカノールがイソプロパノールであり、アルカリ土類金属水酸化物が水酸化カルシウムである請求項１２または１３記載の方法。
15. 加水分解後、さらに反応終了液から式［ＩＩＩ］
    

    

    で示されるカンファースルタムを回収する請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。

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