JP2007238860A - 新規デンドリマー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】デンドリマーは、ポリオキシエチレン単位で構成された親水性ユニット又はセグメントと、フルオレンユニットを有するデンドロンとで構成されている。デンドロンは、下記式で表され、かつ第g世代(g=1〜5)のデンドロンであり、水中でミセルを形成し、DNAを封入可能である。
(式中、X1は窒素原子、X2はイミノ基(−NH−)、Yはアミド結合などを含むスペーサを示し、R1及びR2は置換基である)
【選択図】なし
Description
第53回高分子討論会予稿集 Polymer Preprints, Japan, Vol.53, No.2 (2004), p5258
前記X1とX2とは直接結合していてもよいが、通常、連結基及び/又はスペーサで連結されている場合が多い。親水性ユニット又はセグメントからのデンドロンの分岐数nは1〜3程度であってもよく、デンドロンは第g世代(g=1〜4)のデンドロンであってもよい。前記親水性ユニット又はセグメントは、例えば、ポリオキシエチレン単位で構成してもよく、デンドロンは、この親水性ユニット又はセグメントから分岐数n=1〜3で分岐するとともに、下記式(3)で表され、かつ第g世代(g=1〜3)のデンドロンであってもよい。
さらに、デンドロンは、下記式(4)で表され、かつ第g世代(g=1〜3)のデンドロンであってもよい。
前記デンドリマーは、親水性ユニット又はセグメントと、疎水性の高いフルオレン単位とを有しており、水中でミセルを形成可能である。そのため、水中でミセルを形成し、DNAを効率よく取り込み、封入可能である。
本発明のデンドリマーは、親水性ユニット又はセグメントと、この親水性ユニット又はセグメントに結合したフルオレンユニット(疎水性ユニットとしてのフルオレンユニットを有するデンドロン(樹状側鎖))とで構成されており、樹状分岐構造を有している。親水性ユニット又はセグメントとデンドロンとは、直接結合していてもよく、連結基(又はスペーサ)を介して間接的に結合していてもよい。また、親水性ユニット又はセグメントとデンドロンとは、適当な分岐数で結合していてもよい。なお、フルオレンユニットは、フルオレニル基単独であってもよく、フルオレニル基と連結基及び/又はスペーサとで構成してもよい。
(式中、Aは親水性化合物の残基を示し、S1及びS2は同一又は異なって連結基を示し、Rは炭化水素基を示し、Dは疎水性ユニット(デンドロンなどのフルオレンユニット)を示す。rは0又は1を示し、pは0又は1を示す。nはデンドロンなどのフルオレンユニットの分岐数を示す)
炭化水素基Rは、特に制限されず、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキレン基、置換基を有していてもよいC3−10シクロアルキレン基、置換基を有していてもよいC6−12アリーレン基などであってもよい。
親水性ユニット又はセグメントの種類は特に制限されず、例えば、アニオン性基(カルボキシル基、スルホン酸基又はこれらの塩など)、カチオン性基(アミノ基又はその塩など)などであってもよいが、ノニオン性基(又はエーテル基)であるのが好ましい。このような親水性ユニット又はセグメント(以下、単に親水性ユニットと称する場合がある)は、ポリオキシアルキレン単位(ポリオキシエチレン単位、ポリオキシプロピレン単位などのポリオキシC2−4アルキレン単位など)で構成されている場合が多い。デンドリマーは、これらの親水性ユニットを一種有していてもよく、同種又は異種の親水性ユニットを複数有していてもよい。デンドリマーは、上記親水性ユニットのうち、特に、少なくともポリオキシエチレン単位を有するのが好ましい。
(式中、Zはヒドロキシル基、アミノ基又はイミノ基、若しくはグリシジル基を示し、mは1〜500程度の整数を示す)
mは、通常、2〜400、好ましくは3〜300、さらに好ましくは5〜250(例えば、10〜200)程度であり、10〜100程度であってもよい。
デンドリマー(又はミセル形成能を有するデンドリマー)では、親水性ユニット又はセグメントにデンドロン(樹木状側鎖又は超分岐側鎖)が結合しており、デンドロンは、DNAに対してインターカレート可能なフルオレンユニットを有している。
R1及びR2としては、水素原子、ハロゲン原子(フッ素、臭素、塩素又はヨウ素原子)、アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t−ペンチル、ヘキシル基などの直鎖状又は分岐鎖状C1−6アルキル基)、アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状C1−6アルコキシ基)などが例示できる。R1及びR2は、通常、水素原子である場合が多い。
また、前記スペーサYは、脂肪族炭化水素鎖(直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキレン基など)、脂環族炭化水素鎖(シクロへキシレン基、シクロヘキサン−1,4−ジメチレン基などのC3−10シクロアルカン−ジイル基など)、芳香族炭化水素鎖(フェニレン基、キシリレニル基などのC6−12アレーン−ジイル基など)を含んでいてもよい。前記スペーサYは、アミド結合、エステル結合、ウレタン結合などの連結基と、直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基とを含む場合が多く、デンドロンは、例えば、下記式(4)で表わされるデンドロンであってもよい。
炭化水素鎖は、前記脂肪族炭化水素鎖、脂環族炭化水素鎖、芳香族炭化水素鎖などであってもよい。炭化水素基は、通常、脂肪族炭化水素基、特に、直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基である。前記アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、2−メチルトリメチレン基、ヘキサメチレン基などの直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキレン基などが例示できる。アルキレン基は、通常、直鎖状又は分岐鎖状C2−6アルキレン基である場合が多い。
この式で表されるデンドリマーにおいて、親水性化合物の残基Aは、前記のように、前記式(CH2CH2O)mCH2CH2Z(Z及びmは前記に同じ)で表される(ポリ)オキシエチレン鎖であってもよい。この場合、(ポリ)オキシエチレン鎖の一方の端部は遊離のヒドロキシル基であってもよく、前記のように保護若しくは封止末端であってもよく、(ポリ)オキシエチレン鎖の両末端のX1にデンドロンが結合していてもよい。
デンドロンは、公知乃至慣用の方法で調製でき、種々の書籍や文献に記載の方法を参照できる。また、デンドリマーは、公知乃至慣用の方法、例えば、コアとなる親水性化合物にモノマーを逐次結合させて枝分かれさせていくダイバージェント(Divergent)法、予め枝状デンドロンを調製し、コアとなる親水性化合物に結合させるコンバージェント(Convergent)法、これらを組み合わせた方法などを利用して調製できる。これらの反応には、前記例示の親水性化合物とデンドロンとの反応などの公知又は慣用の反応が利用できる。
[ステップ1:トシル化反応]
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル(分子量350)(2)(n=6)10g(0.028mol)をピリジン100mlに溶解し、クロロホルム50mlを加え、氷冷下、p−トルエンスルホネートを1.5倍等量8.17g(0.043mol)加え、4時間撹拌した。撹拌後、薄層液体クロマトグラフィTLCにより原料のスポットが薄くなり、新しいスポットが発現したことを確認し、氷を加えて再び30分撹拌し、減圧濃縮後、真空乾燥した。乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー(C−300)にてクロロホルム−エタノールでグラジエント溶出し、減圧濃縮により溶媒を除去し、化合物(3)を収率86%[12.5g(0.024mol)]で得た。
12.5g(0.024mol)の化合物(3)をジメチルホルムアミドDMF200mlに溶解し、室温で撹拌した。溶液に、DMF100mlに溶解したアジ化ナトリウム2.8g(0.04mol)を滴下し、80℃で一昼夜撹拌した。TLCにて化合物3のスポットが消失したのを確認した後、室温に戻し、過剰のアセトンに溶液を分散し、析出物(結晶)を除去した。溶液を98℃で減圧濃縮し、化合物(4)を収率78%[7.02g(0.02mol)]で得た。
7.02g(0.02mol)の化合物(4)をエタノールに200mlに溶解し、オートクレーブに注いだ。パラジウムカーボン200gを焼いて活性化させた後、オートクレーブに添加し、エタノール100mlを追加し、60℃で2日間水素との接触還元を行なった。溶液をろ過し、減圧濃縮後、減圧乾燥した。乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー(C−300)でクロロホルム−エタノールでグラジエント溶出し、化合物(5)を収率72%[5.03g(0.015mol)]で得た。
2.5g(7.16×10−3mol)の化合物(5)を脱水エタノール100mlに溶解し、窒素で置換した。アクリル酸メチル1.95g(0.022mol)を脱水エタノール50mlに溶解し、氷冷下、撹拌しながらゆっくりと滴下した。滴下後、ゆっくり室温に戻し、脱水クロロホルム50mlを加え、60時間撹拌した。撹拌後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(C−300)を用いて、クロロホルム−エタノールでグラジエント溶出し、化合物(6)を収率68%[2.54g(4.89×10−3mol)]で得た。
2.54g(4.89×10−3mol)の化合物(6)を脱水エーテル100mlに溶解し、窒素置換を行なった。エチレンジアミン1ml(0.017mol)をエーテル50mlに溶解し、ゆっくり滴下した。室温で72時間撹拌した。撹拌後、減圧濃縮により溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(C−300)を用いて、クロロホルム−エタノールでグラジエント溶出し、化合物(7)を収率55%[1.55g(2.7×10−3mol)]で得た。
1.55g(2.7×10−3mol)の化合物(7)をトルエン50mlに分散し、フルオレノン1.8g(0.01mol)を加え、ピリジン5mlを滴下し、3日撹拌した。減圧濃縮により溶媒を除去し、脱水DMFを50ml加え、シアノボロハイドライド0.7g(0.01mol)を加え4日間撹拌した。撹拌後、エーテル200mlに反応溶液を分散し、エタノールで抽出した。TLCにより3スポット確認されたので、減圧濃縮により溶媒を除去し、黄白色の結晶を得た。この結晶をエタノール−水から再結晶し、吸引ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、ヘキサン−トルエンから再結晶を行い、吸引ろ過した。結晶を、シリカゲルクロマトグラフィー(C−300)を用いて、クロロホルム−エタノールでグラジエントにより白色(若干クリーム色)結晶の化合物(1−2:350)を収率73%[1.82g(2.0×10−3mol)]で得た。
化合物(7)から実施例1のステップ4の反応(アクリル酸エステルとの付加反応)とステップ5の反応(ジアミンによるアミド化反応)を繰り返した後、フルオレノンとの還元アミノ化により、化合物(1−4:350)を得た。精製法は化合物(1−2:350)と同様の操作により行った。化合物(1−4:350)の生成はNMRにより確認した。反応工程式を下記に示す。
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル(分子量350)に代えて、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル(分子量2000,n=45)を用いる以外、実施例1及び2と同様にして、化合物(1−2:2000)及び化合物(1−4:2000)を得た。
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル(分子量350)に代えて、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル(分子量20000,n=454)を用いる以外、実施例1及び2と同様にして、化合物(1−2:20000)及び化合物(1−4:20000)を得た。
親水部と疎水部とを有するデンドリマーでは、末端のフルオレニル基(又はフルオレニル部位)がコアとなり、両親媒性のポリエチレングリコールPEG鎖又はPEG部位がシェルとなるミセルを形成すると考えられる。一方、8−アニリノ−1−ナフタレンスルホン酸(ANS)は親水性溶媒中では蛍光をあまり示さず、疎水性溶媒中では蛍光を示す性質を有している。そのため、前記デンドリマーの濃度を高くすると、蛍光強度が増大すると考えられる。そこで、水中でミセルを形成するか否かを確認するため、ANS濃度を2×10−6M,2×10−5M,2×10−4Mとした水溶液に、化合物(1−2:350)を添加し、蛍光強度を測定した。
化合物(1−2:350)はミセルを形成するが、遺伝子導入では内包成分又は封止成分のリリースも重要な要素となる。そこで、疎水性のフルオレン部位がシクロデキストリンで包摂可能であることを利用して、シクロデキストリンを添加すると、水に対する溶解度が向上し、ミセルが崩壊することが予想される。なおβ−シクロデキストリン(β−CD)には1つのフルオレンが取り込まれ、γ−CDには2つのフルオレンが取り込まれることが知られている。そこで、β−CDを用いフルオレン部位を包摂し、水に対する溶解度が向上するか否かを検討した。
化合物(1−2:350)を濃度1×10−4Mとし、透過電子顕微鏡(Transmission Electron Microscope:略称TEM)によりミセルの形状を観察した(図4)。また、化合物(1−2:350)と同じ濃度のサケ精子(Salmon Sperm)DNA(SS−DNA)を添加し、ミセルの形状の変化を、同じくTEMにより観察した(図5)。
化合物(1−2:350)の濃度を1×10−5Mとし、SS−DNAを10%Mづつ添加したときのミセルサイズの変化と、Z電位の変化との関係を図6に示す。化合物(1−2:350)だけでは、約150nmの大きさのミセルを形成し、DNAの添加によりミセルサイズが400nmと大きくなった。この結果は実施例9の結果ともほぼ一致する。また、Z電位はマイナス側に大きくなっている。Z電位はミセル表面の電荷に対応し、DNAがポリアニオンであるため、ミセル内部にDNAが封入されることにより、電荷がマイナス方向へと大きくなったものと思われる。なお、図6において、横軸のD/FはDNA/デンドリマー(フルオレンデンドリマー)の濃度比(単位:モル)である。
Claims (8)
- 親水性ユニット又はセグメントと、このユニット又はセグメントに結合し、かつフルオレンユニットを有するデンドロンとで構成されている新規デンドリマー。
- デンドロンが、下記式(1)で表される少なくとも1つの繰り返し単位と、下記式(2)で表され、かつ末端を構成する単位とで構成された第g世代(g=1〜5)のデンドロンである請求項1記載のデンドリマー。
- X1とX2とが連結基及び/又はスペーサで連結されている請求項2記載のデンドリマー。
- 親水性ユニット又はセグメントからのデンドロンの分岐数nが1〜3であり、デンドロンが第g世代(g=1〜4)のデンドロンである請求項1記載のデンドリマー。
- ポリオキシエチレン単位で構成された親水性ユニット又はセグメントと、この親水性ユニット又はセグメントから分岐数n=1〜3で分岐するとともに、下記式(3)で表され、かつ第g世代(g=1〜3)のデンドロンとで構成されている請求項1記載のデンドリマー。
- デンドロンが、下記式(4)で表され、かつ第g世代(g=1〜3)のデンドロンである請求項1記載のデンドリマー。
- 水中でミセルを形成可能である請求項1記載のデンドリマー。
- 水中でミセルを形成し、DNAを封入可能である請求項1記載のデンドリマー。
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