JP2007210999A - オキサゾロン誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】
カテプシンＫ阻害作用を有する新規なシクロアルカンカルボキサミド誘導体を製造するのに有用な新規な原料化合物を提供する。
【解決手段】
式（Ｉ）で示されるオキサゾロン誘導体。

［式（Ｉ）中、Ｒ１は置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換のアルキニル基、置換フェニル基、置換又は無置換のナフチル基、或いは置換又は無置換の複素環基を表し、環Ａは炭素数６〜７の飽和環状アルキリデン基を表す。］
【選択図】 なし

Description

本発明は、新規なオキサゾロン誘導体に関するものである。詳しくは、本発明は、骨吸収に関与する主要なシステインプロテアーゼであるカテプシンＫを選択的に阻害する作用を有するシクロアルカンカルボキサミド誘導体を製造するための原料中間体として有用な新規なオキサゾロン誘導体に関するものである。
近年、高齢化社会への急速な進行に伴い、老人性疾患、特に骨疾患患者数は増加の一途をたどってきており、その中でも女性、とりわけ閉経後女性に多い骨粗鬆症は大きな問題となっている。閉経後女性におけるホルモンバランスの不均衡や老化現象によってもたらされる骨吸収の亢進は、骨疾患の発症、進展と密接に関連していることから、かかる骨粗鬆症に対する通常の薬物療法に際しては骨吸収阻害剤が用いられている。しかしながら、現在用いられているカルシトニン製剤、エストロゲン製剤、ビタミンＫ製剤、ビスホスホネート製剤等の骨吸収阻害作用を有する薬剤には、その治療効果、即効性、副作用、服用コンプライアンス等の問題があり、より有効性の高い骨粗鬆症治療薬あるいは予防薬となり得る骨吸収阻害剤の開発が望まれている。
生体内において、骨中のカルシウムと血中のカルシウム濃度とは平衡関係にあり、骨と血中の間では、常にカルシウムの移動が起こっており、このような骨と血中間のカルシウムの移動は、骨形成と骨吸収との動的移行によって営まれている。骨吸収の過程では、活性化された破骨細胞がカルシウムなどの骨無機質を溶出させ、同時に破骨細胞から分泌されるシステインプロテアーゼがコラーゲン等の骨有機質を分解することで骨吸収を亢進していることが知られている。破骨細胞のリソゾーム中には、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カテプシンＳ等のシステインプロテアーゼが存在しているが、1995年に破骨細胞局在のヒトカテプシンＫが単離され、他のカテプシン類より多く破骨細胞に発現していることが判明した(Biochem. Biophys. Res. Commun., 206, 89頁(1995);J. Biol. Chem., 271, 12511頁(1996))。更に、骨吸収異常を生じる小人症患者において、カテプシンＫ遺伝子が変異していることが判明している（Science, 273, 1236頁(1997)）。
このように、骨吸収に関与する主要なシステインプロテアーゼとして、カテプシンＫが注目され、カテプシンＫ阻害に対する骨吸収阻害剤としての期待が高まっている。これまでに、カテプシンＫ阻害作用を有する化合物としては、アルデヒド誘導体、エポキシコハク酸誘導体（J. Biol. Chem., 271, 2126頁(1996); Biol.Pharm. Bull., 19, 1026頁(1996)）、又はビニルスルホン酸誘導体(Nature Structural Biology, 4, 105(1997); J, Med. Chem., 38,3139(1995))がすでに報告されているが、これら誘導体は選択性が低く、カテプシンＫのみならず、そのほかのシステインプロテアーゼをも強く阻害することが知られている(J. Enzyme Inhibition, 3, 13頁(1989);Biochem. Biophys. Res. Commun., 153, 1201頁(1988); J.Biochem., 87, 39(1980); J. Biochem., 88, 1805頁(1980))。
さらに、上述したようにカテプシンＫが注目されることに伴い、カテプシンＫと阻害剤とのＸ線結晶解析(Nature Structural Biology, 4, 105頁(1997);Nature Structural Biology, 4, 109頁(1997))等の研究も活発となり、カテプシンＫ選択的阻害作用を有する化合物も知られている(Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 94, 142, 49頁(1997);WO9801133; J. Am. Chem. Soc., 120. 9. 114頁(1998); J. Med.Chem., 41, 3563頁(1998); 特開2000-204071;Bioorg. Med. Chem., 14, 4333頁(2004); Bioorg. Med.Chem., 14, 4897頁(2004))。またWO971677においては、カテプシンＫの触媒活性部位が明らかにされ、この活性部位と相互作用する化合物を用いたカテプシンＫの阻害方法が開示されている。
Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 94, 142, 49頁(1997) J. Am. Chem. Soc., 120. 9. 114頁(1998) J. Med. Chem., 41, 3563頁(1998) Bioorg. Med. Chem., 14, 4333頁(2004) Bioorg. Med. Chem., 14, 4897頁(2004)) WO9801133 WO971677 特開2000-204071
上記の如く、カテプシンＫを阻害する化合物は骨吸収阻害剤として注目され、多くの誘導体が報告されているが、未だに代謝性骨疾患の治療薬としては実用化には至っていない。本発明者らは、強力かつ選択的なカテプシンＫ阻害作用を有する新規化合物について鋭意研究した結果、特定の構造式で表されるシクロアルカンカルボキサミド誘導体が、従来カテプシンＫ阻害剤作用を有する化合物として知られているアルデヒド誘導体に比べ、カテプシンＫを選択的に阻害することを見出した。
本発明は、この新規なシクロアルカンカルボキサミド誘導体を製造するのに有用な新規な原料化合物を提供することである。
本発明は、カテプシンＫに対する選択的阻害活性を有する後記式（ＸＩＩＩ）で表されるシクロアルカンカルボキサミド誘導体を製造するための新規な原料化合物に係わるものであり、その要旨は．下記１〜５項に記載のオキサゾロン誘導体に存する。
１．式（Ｉ）で示されるオキサゾロン誘導体。
［式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数３〜１２の無置換のアルキル基、下記（ａ）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基、下記（ａ）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数２〜１２のアルケニル基、下記（ａ）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基、下記（ｂ）群の少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル基、下記（ａ）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいナフチル基、又は下記（ａ）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基を表し、環Ａは炭素数６〜７の飽和環状アルキリデン基を表す。
但し、複素環基はスピロ環を形成することはない。また、（a）群の少なくとも一個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基は、アミノ基及びフェニルメトキシカルボニルアミノ基で置換されたシクロヘキシル基、フェニルメチルアミノ基で置換されたイソブチル基、複素環基又は１−カルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸基で置換された３−ペンチル基、並びに３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オンで置換されたｎ−ブチル基を含まず、無置換のアルケニル基はビニル基及びプロペニル基を含まず、また、置換フェニル基は同一ベンゼン環上にメチル基及びメトキシ基を同時に有することはない。］
（ａ）群；
水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）
（ｂ）群；
水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）
２．式（Ｉ’）で示されるオキサゾロン誘導体。
［Ｒ１’は炭素数３〜１２の無置換のアルキル基、下記（ａ１）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数４〜１２の無置換のアルケニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数２〜１２のアルケニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基、下記（b１）群の少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいナフチル基、又は下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基を表し、環Ａは炭素数６〜７の飽和環状アルキリデン基である。但し複素環基はスピロ環を形成することはない。
（ａ１）群；
水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基
（a）群；
水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）
（b１）群；
水酸基、炭素数２〜１２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）
３．式（Ｉ’’）で示されるオキサゾロン誘導体。
［Ｒ１”は炭素数４〜１２の無置換のアルケニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数２〜１２のアルケニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基、下記（b１）群の少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいナフチル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基、又はＲａ（Ｒｂ）ＣＨ−で表される基であり、環Ａは炭素数６〜７の飽和環状アルキリデン基である。
ここで、Ｒａ及びＲｂがともに水素原子でない場合は、ＲａおよびＲｂは、水酸基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２の無置換のアルキル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいナフチル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基である。
また、Ｒａ、Ｒｂの一方が水素原子の場合は、ＲａおよびＲｂの他方は、水酸基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２の無置換のアルキル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されてもよいフェニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいナフチル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり、又、複素環基はスピロ環を形成することはない。
（ａ）群；
水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）
（b１）群；
水酸基、炭素数２〜１２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）
４．式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）において、環Ａがシクロヘキシリデン基である上記１項乃至３項のいずれか一項に記載のオキサゾロン誘導体。
５．式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）において、Ｒ１、Ｒ１’ 又はＲ１”が上記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基、上記（b１）群の少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル基、あるいは芳香族炭化水素基又は複素環基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基であることを特徴とする上記１項乃至４項のいずれか一項に記載のオキサゾロン誘導体。
本発明のオキサゾロン誘導体は、カテプシンＫに対する選択的阻害性を有する新規なシクロアルカンカルボキサミド誘導体を製造するための原料化合物であり、カルボン酸誘導体から公知の脱水反応により容易に製造することが出来るので、極めて有用な原料化合物である。
本発明のオキサゾロン誘導体は、下記式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ’’）で表される化合物である。
式（Ｉ）、（Ｉ’） 又は(Ｉ’’)中、環Ａで表される炭素数６〜７の飽和環状アルキリデン基としては、シクロヘキシリデン基またはシクロヘプチリデン基が挙げられるが、好ましくはシクロヘキシリデン基である。Ｒ１、Ｒ１’又はＲ１’’は炭素数３〜１２の無置換アルキル基、上記（a）または（a1）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基、上記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数２〜１２のアルケニル基、上記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基、上記（ｂ）または（b1）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、上記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいナフチル基、上記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基、又はＲａ（Ｒｂ）ＣＨ−で表される基であり、ここで、Ｒａ及びＲｂがともに水素原子でない場合は、ＲａおよびＲｂは、水酸基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２の無置換のアルキル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されてもよいフェニル基、下記（a）群少なくとも１個のの置換基で置換されていてもよいナフチル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基である。
また、Ｒａ、Ｒｂの一方が水素原子の場合は、ＲａおよびＲｂの他方は、水酸基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２の無置換のアルキル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されてもよいフェニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいナフチル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり、炭素数１〜１２のアルキル基がシクロヘキシル基の場合はアミノ基及びフェニルメトキシカルボニル基で置換されることはなく、３−ペンチル基の場合は複素環基又は、１−カルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸基で置換されることはなく、n-ブチル基の場合は３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オンで置換されることはなく、また、無置換アルケニル基はビニル基及びプロペニル基を含まず、また、フェニル基の場合は同一ベンゼン環状においてメチル基及びメトキシ基で同時に置換されることはない。
上記Ｒ１、Ｒ１’ 又はＲ１”の無置換アルキル基としては、炭素数３〜１２の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基のいずれでもよく、例えばｎ−プロピル基、２−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、２−メチルプロピル基、２−ブチル基、１，１−ジメチルエチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、シクロペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−メチルシクロブチル基、シクロブチルメチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロブチル）メチル基、ｎ−ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、４，４−ジメチルペンチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、（１−メチルシクロペンチル）メチル基、ｎ−オクチル基、６−メチルヘプチル基、５，５−ジメチルヘキシル基、（１−メチルシクロヘキシル）メチル基、ｎ−ノニル基、７−メチルオクチル基、６，６−ジメチルヘプチル基、ｎ−デシル基、８−メチルノニル基、ｎ−ドデカシル基、１０−メチルウンデカシル基、９，９−ジメチルデカシル基等を挙げることができる。
上記Ｒ１、Ｒ１’ 又はＲ１”の置換された炭素数１〜１２のアルキル基としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基のいずれでもよく、上記のアルキル基に加えメチル基、エチル基等を挙げることができる。また、（a）、（a１）、（ｂ）群及びＲx、Ｒｙのアルキル基としては、炭素数１〜１２の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基のいずれでもよく、上記と同様のアルキル基が挙げられる。
上記Ｒ１、Ｒ１’ 又はＲ１”のアルケニル基としては、炭素数２〜１２の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルケニル基のいずれでもよく、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルエテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、等を挙げることができる。また、（a）、（a１）、（ｂ）、（ｂ１）群及びRx、Rｙのアルケニル基も上記と同様である。
上記Ｒ１、Ｒ１’ 又はＲ１”のアルキニル基としては、炭素数２〜１２の直鎖状、分岐鎖状又は環状のいすれでもよく、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、等を挙げることができる。また、（a）、（a１）、（ｂ）、（ｂ１）群及びＲx、Ｒｙのアルキニル基も上記と同様である。
（a）、（a１）、（ｂ）、（ｂ１）群及びＲa、Ｒb、Ｒx、Ｒｙの芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１８の単環式でも多環式でもよく、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラニル基等を挙げることができる。
上記Ｒ１、Ｒ１’ 又はＲ１”の複素環基としては、環構成原子として窒素原子、酸素原子又はイオウ原子等の複素原子を少なくとも１以上含む３〜７員環の基であり、これらは複素環同士、脂肪族環または芳香族環と縮合してもよく、例えばフラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリニル基、ベンゾジオキソリル基等を挙げることができる。好ましくはフラニル基またはモルホリニル基である。また、（a）、（a１）、（ｂ）、（ｂ１）群及びＲa、Ｒb、Ｒx、Ｒｙの複素環基も上記と同様である。
置換基群あるいはＲa、Ｒbの、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基のアルキル基も上記炭素数１〜１２のアルキル基と同様であり、アリールオキシ基、アリールチオ基のアリール基も上記炭素数６〜１８の芳香族炭化水素基と同様である。
Ｒ１、Ｒ１’ 又はＲ１”としては、上記（a）群の置換基で置換されていてもよい複素環基、（ｂ１）群の置換基で置換されたフェニル基、あるいは芳香族炭化水素基または複素環基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基であることが好ましい。
上記置換基群に記載のグアニジノ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルバモイル基、スルファモイル基、アシルオキシ基、スルホンアミド基、アルコキシカルボニルアミノ基としては下記の基が例示される。
上記例示の基中、Ｒ９〜Ｒ１２、Ｒ１７〜Ｒ２１、Ｒ２３〜Ｒ２５、Ｒ２８及びＲ３０は、水素原子、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換のアルキニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、置換又は無置換の複素環基を表す。Ｒ１３、Ｒ１４，Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９は、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換のアルキニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、置換又は無置換の複素環基を表す。Ｒ１５及びＲ１６は、置換又は無置換の複素環基を表す。また、これら置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換芳香族炭化水素基、置換複素環基の置換基としては、前記１項のＲ１におけるこれらの基の置換基と同様のものが挙げられる。
本発明の前記式（Ｉ）で表されるオキサゾロン誘導体の具体例としては、例えば以下の化合物が挙げられる。２−フェニルメチル−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−フェニルエチル−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（４−ビフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−ナフチル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[（ＲＳ）−２，３−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル] −３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（６−ベンゾチアゾリル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−ベンゾフラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（３−エトキシ−２−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−ピラジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−シクロペンチル−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（５−メチル−２−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（３−メチル−２−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（１−シクロペンテニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（６−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[２−（フラニル）エチル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[１−[（２−プロポキシ）カルボニル]ピペリジン−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[１−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]メチル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[（ベンゾイルアミノ）メチル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−[[４−[（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−フリル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−シクロヘキシル−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（２−プロピル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４.５］デク−１−エン−４−オン、
２−[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−（２−[１，４−ビピペリジン]−１’−イル−４−チアゾリル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（[１，１’−ビフェニル]−３−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[２−（４−ピリジニル）−４−チアゾリル] −３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−アミノフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−（４−モルホリニル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル]フェニル] −３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−エチニルフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、
２−［４’−（ジメチルアミノ）[１，１’−ビフェニル]−４−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［４’−（１−ピペラジニル）[１，１’−ビフェニル]−４−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−［[１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル]オキシ］[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−[４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペリジニル][１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［４’−（１−ピペラジニルスルホニル）[１，１’−ビフェニル]−４−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−（４−フルオロ−４−ピペリジニル）[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−［[４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピペラジニル]スルホニル］[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−［（１−メチル−３−ピペリジニル）オキシ］[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−［[１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル]オキシ][１，１’−ビフェニル]−４−イル］］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
２−[４’−［[（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル]メトキシ］[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−[４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−ピペリジニル][１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４’−（５−イソオキサゾリル）[１，１’−ビフェニル]−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−（４−モルホリニルメチル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−（１，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−（４−ピペリジニルオキシ）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、
２−[４−[２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[４−［（１−メチルエチル）アミノ］−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[メチル（４−メチル−１−ピペラジニル）アミノ]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[４−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−[２−[４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−シクロヘプチル−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−シクロプロピル−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[２−（ジエチルアミノ）エチル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（１−メチル−４−ピペラジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[２−（１−ピペラジニル）エチル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（３−フルオロフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（２−フルオロフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（３−メチルフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[４−［（メトキシメチルアミノ）メチル］フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（３−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−クロロフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−シアノフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[３−（４−モルホリニルメチル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（フェノキシメチル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（２−クロロフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（２−チエニルメチル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（２−メチルフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−[３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン、２−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン等。
本発明の式（Ｉ）で表されるオキサゾロン誘導体は、以下の工程図に示す如く、構造式（ＶＩ）で示されるカルボン酸誘導体及びそのエステル類を脱水反応により閉環することにより製造することができる。また、構造式（ＶＩ）のカルボン酸誘導体は原料アミノ酸（ＩＩ）或いはアミノ酸エステル誘導体（ＩＩＩ）からそれぞれの工程を経て製造される。
（式中、Ｒ１及び環Ａは、前記式（Ｉ）におけると同義であり、Ｘはヒドロキシル基または脱離基を表し、Ｒ２は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換の芳香族炭化水素基、置換または無置換の複素環基であり、Ｒ３及びＲ８は、置換または無置換の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
本発明の式（Ｉ）で示されるオキサゾロン誘導体の製造工程、及び該オキサゾロン誘導体又はその前駆体である式（ＩＶ）で示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体からカテプシンＫに対する選択的阻害作用を有する式（ＸＩＩＩ）で示されるシクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体を製造する各工程について以下に説明する。
第１工程
本工程は前記式（ＩＩ）で表されるアミノ酸と前記式（ＩＶ）で表されるカルボン酸誘導体を縮合し、前記一般式（ＶＩ）で表されるシクロアルキルカルボン酸誘導体を製造する工程である。カルボン酸誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、活性エステルまたは酸無水物等が用いられる。また、本工程は必要に応じて塩基を添加して反応を行うことができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の有機溶媒及び水を用いることができ、必要に応じては有機溶媒及び水の混合溶媒を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−１５℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
第２工程
本工程は前記式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸エステルと前記式（ＩＶ）で表されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体を縮合反応により、前記式（Ｖ）で表されるシクロアルキルエステル誘導体を製造する工程である。カルボン酸誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、活性エステルまたは酸無水物等が用いられる。また、本工程は必要に応じて縮合剤や塩基を添加して反応を行うことができる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等を用いることができる。
ここで、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性化剤を添加することもできる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の有機溶媒及び水を用いることができ、必要に応じては有機溶媒及び水の混合溶媒を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−１５℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
第３工程
本工程は前記式（Ｖ）で表されるシクロアルキルエステル誘導体を加水分解反応あるいは金属触媒を用いる接触還元による水素添加反応により前記式（ＶＩ）の化合物を製造する工程である。加水分解は酸及び塩基の存在下で行うことができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸等を用いることができる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を用いることができる。加水分解反応を実施するにあたっては、水中或いは有機溶媒と水との混合溶媒中で行うことが好ましく、有機溶媒としては例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。反応温度としては、通常−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜１８０℃の範囲内で進行させることができる。また、接触水素添加反応の金属触媒としては、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ロジウム、ルテニウム、銅等を用いることができる。接触還元を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水等を用いることができる。反応温度としては、通常−５０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは１０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
前記式（ＩＶ）で表されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体としては、例えば以下の化合物を挙げることができる。
カルボン酸：酢酸、イソ酪酸、アクリル酸、プロピオン酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、桂皮酸、２−フランカルボン酸、ニコチン酸、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、１−アセチル−ピペリジン−２−カルボン酸、２−ピロールカルボン酸、５−インドールカルボン酸
酸ハロゲン化物：アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、ピバロイルクロリド、２−フランカルボニルクロリド、４−モルホリンカルボニルクロリド、２−チオフェンカルボニルクロリド
活性エステル：１−アセチルイミダゾール、安息香酸 ｐ−ニトロフェニルエステル、安息香酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、安息香酸 １−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル
酸無水物：安息香酸と炭酸メチルとの酸無水物、安息香酸と炭酸イソブチルとの酸無水物、安息香酸とピバル酸との酸無水物、安息香酸とメタンスルホン酸との酸無水物。
第４工程
本工程は前記式（ＶＩ）で表されるシクロアルキルカルボン酸誘導体を脱水反応により閉環し、本願発明の前記式（Ｉ）で表されるオキサゾロン誘導体を製造する工程である。
本工程の脱水反応は縮合剤、ハロゲン化剤、酸、酸無水物、酸クロリド等の存在下に行うことが好ましく、縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等を用いることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オギザリル、臭化チオニル等を用いることができる。酸としては、例えば酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を用いることができる。酸無水物としては、例えば無水酢酸、メタンスルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用いることができる。酸クロリドとしては、例えばアセチルクロリド、ピバロイルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソブチル等を用いることができる。
また、本工程は必要に応じて塩基を添加して反応を行うこともできる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
第５工程
本工程は前記式（Ｉ）で表されるオキサゾロン誘導体と前記式（ＶＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体を反応させ、前記式（Ｘ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体を製造する工程である。
本工程は塩基存在下、無溶媒若しくは溶媒中で行うことができ、溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、２−プロパノール等を用いることができる。また、塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは２０℃〜２００℃の範囲内で進行させることができる。
第６工程
本工程は前記式（Ｉ）で表されるオキサゾロン誘導体と前記式（ＶＩＩＩ）で表されるアミノアルコール誘導体を反応させ、前記式（ＸＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を製造する工程である。
本工程は無溶媒若しくは溶媒中で行うことができ、溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、２−プロパノール等を用いることができる。また、本工程は必要に応じて塩基を添加することもできる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは２０℃〜２００℃の範囲内で進行させることができる。
第７工程
本工程は前記式（Ｉ）で表されるオキサゾロン誘導体と前記式（ＩＸ）で表されるアミノ酸エステル誘導体を反応させ、前記式（ＸＩＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体を製造する工程である。
本工程は無溶媒若しくは溶媒中で行うことができ、溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、２−プロパノール等を用いることができる。また、本工程は必要に応じて塩基を添加することもできる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは２０℃〜２００℃の範囲内で進行させることができる。
第８工程
本工程は前記式（Ｘ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸を混合酸無水物法により活性化後、還元反応を行い、前記式（ＸＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を製造する工程である。
本工程において混合酸無水物生成反応で用いる酸クロリドとしては、例えばピバロイルクロリド、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等を用いることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。
本反応を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度としては、通常−５０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲内で進行させることができる。
また、本工程で用いる還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Red-Al）等を用いることができる。
還元反応を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、エタノール、２−プロパノール或いは水等を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−２０℃〜８０℃の範囲内で進行させることができる。
第９工程
本工程は前記式（ＸＩＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体を還元し、前記式（ＸＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を製造する工程である。
本工程で用いる還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、Red-Al等を用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度としては、通常−１００℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−８０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
第１０工程
本工程は前記式（ＸＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルコール誘導体を酸化して式（ＸＩＩＩ）で表されるシクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体を製造する工程である。
本工程で用いる酸化反応は、活性化ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）酸化を用いることができる。ここで用いる親電子活性化試薬としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸化リン、ピリジン−三酸化イオウ錯体、無水酢酸、酢酸水銀（II）、塩化オキサリル等を用いることができる。本工程において必要に応じてリン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、ピリジン−リン酸、ピリジン−トリフルオロ酢酸等の水素供与体を添加することもでき、また、必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンを添加することもできる。
本工程はジメチルスルホキシド中で行うことができ、必要に応じて塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン等の溶媒を添加することもできる。
反応温度としては、通常−８０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−４０℃〜４０℃の範囲内で進行させることができる。
また、本工程は活性化ＤＭＳＯ反応と類似構造を有する活性種をスルフィドとハロゲン化剤から調整し、酸化反応を行うことも出来る。本工程で用いるスルフィドとしては例えばジメチルスルフィド或いはメチルフェニルスルフィド等を用いることができる。ハロゲン化剤としてはＮ−クロロスクシンイミド或いは塩素等を用いることができる。
本工程は必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)等のアミンを添加することも出来る。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン等を用いることができる。
反応温度としては、通常、−８０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−４０℃〜４０℃の範囲で進行させる事が出来る。
また、本工程は高原子価ヨウ素化合物試薬を用いて酸化することも出来る。
本工程で用いる高原子価ヨウ素化合物としては例えば、Dess-Martin 試薬（1,1,1-Tris(acetoxy)-1,1-dihydro1,2-benziodoxol-3-(1H)-one）やIBX（1-hydroxy-1,2-benziodoxol-3-(1H)-1-oxide）等を用いることができる。
本工程は必要に応じ、ピリジン或いは炭酸水素ナトリウム等の塩基を添加する事が出来る。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内で進行させる事が出来る。
また、本工程はアルミニウムアルコキシドと水素受容体による酸化(Oppenauer酸化)を用いる事も出来る。アルミニウムアルコキシドは、例えば、アルミニウムイソプロポキサイドやアルミニウムt-ブトキシド等を用いることができる。
水素受容体としては、例えばベンゾキノン、ベンゾフェノン、アセトン、シクロヘキサノン、ベンズアルデヒド等を用いる事が出来る。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン等を用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜１５０℃の範囲内で進行させる事が出来る。
また、本工程はテトラプロピルアンモニウムパールテネイト(TPAP)による酸化反応を用いる事も出来る。
酸化剤としてはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド或いは分子状の酸素を用いる事が出来る。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン等を用いる事が出来る。
本工程は必要に応じてモレキュラーシーブスを添加する事が出来る。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内で進行させる事が出来る。
また、本工程は、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル(TEMPO)やその誘導体による酸化反応を用いる事も出来る。
酸化剤としては次亜塩素酸塩、亜臭素酸塩、Ｎ−クロロスクシンイミド等を用いる事が出来る。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等を用いる事が出来る。
また、本工程は必要に応じて臭化ナトリウムや水を添加することも出来る。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内で進行させる事が出来る。
本発明の式（Ｉ）で示されるオキサゾロン誘導体の前駆体である式（ＶＩ）で示されるシクロアルキルカルボン酸誘導体としては、例えば以下の化合物を挙げることができる。
１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−（ベンゾイルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸 、１−[（４−ビフェニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[（２−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[（１−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[[（ＲＳ）−２，３−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(２−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[(E)−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[（シクロヘキシルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[（６−べンゾチアゾリルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(２−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(２−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
１−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[(３−エトキシ−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（Ｓ）−１−オキソ−２−フェニルプロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(２−ピラジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（５−メチル−２−チエニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（３−メチル−２−チエニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（３−メチル−２−フラニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(（R）−１−オキソ−２−フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(１−シクロペンテニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
１−[(4−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン、１−[[(６−ヒドロキシ−２−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[(２−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[(６−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[[１−（２−プロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[[１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[[1−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[[（２−フラニルカルボニル）アミノ]アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（ベンゾイルアミノ）アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[（２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニルカルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[４−[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニルカルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩、
[[（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−ベンゾキサゾール）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンー６−イル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[（２，４−ジオキソ−３−チアゾリジンニル）アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、 [[１−オキソ−３−（２−クロロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジクロロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、 [[１−オキソ−３−（２−ブロモフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジブロモフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[（１−オキソ−３−（２−フルオロフェニル）−２−プロペニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
[[１−オキソ−３−（２−ヨードフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、 [[オキソ−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[オキソ−３−（ジフルオロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（４−ヨードフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジヨードフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[オキソ−３−（トリフルオロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（２−メチルフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、 [[１−オキソ−３−（３−メチルフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジメチルフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、 [[１−オキソ−３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、 [[１−オキソ−３−（ジメトキシフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
[[１−オキソ−３−（ニトロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジニトロフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[オキソ−３−（アセトアミノフェニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（２−ピリジニル）−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、 [[１−オキソ−３−シクロヘキシル−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、 [[１−オキソ−３−シクロペンチル−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、 [（１−オキソ−３−フェニル−２−プロピニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（フルオロフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（クロロフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ブロモフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ヨードフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジフルオロフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジブロモフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（ジヨードフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[１−オキソ−３−（トリフルオロフェニル）−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、
[（１−オキソ−３−シクロヘキシル−２−プロピニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[（１−オキソ−３−シクロペンチル−２−プロピニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、[[３−（２−フラニル）−１−オキソ−２−プロピニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、１−[[４−[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニルカルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 酢酸塩、１−[[４−[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニルカルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 臭化水素酸塩、１−[[４−[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニルカルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 酢酸塩、１−[[４−[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニルカルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 ベンゼンスルホン酸塩、１−[[４−[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニルカルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 トルエンスルホン酸塩、１−[[４−[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニルカルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フタル酸塩、１−[[４−[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニルカルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フマル酸塩、１−[[４−[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニルカルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、クエン酸塩等。
以上の如く、本発明のオキサゾロン誘導体を用いて、上記の各種反応工程を経てカテプシンＫを選択的に阻害する作用を有するシクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体を製造することができる。これらの反応工程における化合物が、その分子内に塩基性部位を有する場合、酸と塩を形成することができ、無機酸としては例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等を挙げることができる。また、有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、蓚酸、マロン酸、こはく酸、フタル酸、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、リンゴ酸、酒石酸、没食子酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を挙げることができる。
また、分子内に酸性部位がある場合、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の塩を形成することができる。さらに、有機塩基とも塩を形成することもでき、その有機塩基としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、アニリン等の一級アミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ジシクロヘキシルアミン等の二級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレルアミン、ピリジン等の三級アミン及びアンモニア等をあげることができる。
本発明のオキサゾロン誘導体から導かれる、該シクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体のカテプシンＫに対する選択的阻害作用は、後述する試験例から明らかである。よって、本発明のオキサゾロン誘導体は、これらシクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体の合成原料化合物として極めて有用な化合物である。
以下に、本発明を参考例及び実施例により更に詳細に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限りこれらの例に限定されるものではない。
なお、％は特記しない限り重量％を意味する。
本発明のオキサゾロン誘導体を製造するための前記式（ＶＩ）で表されるカルボン酸及びそのエステルの合成例を、以下の参考例１〜１３１及び１５２〜１６４に示す。また、本発明のオキサゾロン誘導体から導かれるシクロアルキルカルボニルアミノアルデヒド誘導体及び該アルデヒド誘導体の中間体の製造例を参考例として示す。
参考例１
１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル2.33g(10mmol)のテトラヒドロフラン100ml溶液にトリエチルアミン1.21g(12mmol)を加え、氷冷下フェニルアセチルクロリド1.55g(10mmol)を滴下し一晩攪拌した。減圧下、反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物3.21g(91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.10-1.23(3H,m), 1.50-1.58(3H, m), 1.74-1.80(2H, m), 1.95-1.98(2H, m), 3.57(2H, s), 5.12(2H,s), 5.48(1H, br-s), 7.24-7.38(10H, m)
参考例２
１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
参考例１で得た１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル2.69g(9.1mmol)をメタノール100mlに溶かし、10%パラジウムカーボン300mgを加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し標記化合物1.96g(98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.01-1.10(2H,m), 1.18-1.26(1H, m), 1.49-1.59(3H, m), 1.75-1.82(2H, m), 1.97-2.00(2H, m),3.66(2H, s), 5.67(1H, br-s), 7.29-7.34(3H, m), 7.37-7.40(2H, m)
参考例３
１−[（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル
参考例１に準ずる方法で、フェニルアセチルクロリドの代わりに３−フェニルプロピオニルクロリド1.68g(10mmol)を用いて標記化合物3.47g(95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.19-1.26(3H,m), 1.50-1.61(3H, m), 1.78-1.84(2H, m), 1.96-2.05(2H, m), 2.50(2H, t, J=7Hz),2.93(2H, t, J=7Hz), 5.13(2H, s), 5.45(1H, br-s), 7.18-7.21(4H, m),7.26-7.37(6H, m)
参考例４
１−[（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル3.47g(9.5mmol)を用いて標記化合物2.35g(90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.16-1.25(3H,m), 1.48-1.51(1H, m), 1.52-1.62(2H, m), 1.84-1.97(4H, m), 2.62(2H, t, J=7Hz),3.00(2H, t, J=7Hz), 5.43(1H, br-s), 7.21-7.26(3H, m), 7.29-7.33(2H, m)
参考例５
１−（ベンゾイルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例１に準ずる方法で、フェニルアセチルクロリドの代わりにベンゾイルクロリド1.41g(10mmol)を用いて標記化合物3.39g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.33-1.40(1H,m), 1.45-1.54(2H, m), 1.62-1.76(3H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.19-2.22(2H, m),5.17(2H, s), 6.25(1H, br-s), 7.25-7.32(4H, m), 7.41-7.45(3H, m), 7.49-7.52(1H,m), 7.75-7.77(2H, m)
参考例６
１−（ベンゾイルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸

参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−（ベンゾイルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル3.39g(10mmol)を用いて標記化合物2.44g(99%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.38-1.55(3H,m), 1.67-1.71(1H, m), 1.75-1.79(2H, m), 1.98-2.04(2H, m), 2.24-2.27(2H, m),6.26(1H, br-s), 7.46(1H, td, J=7Hz, 1Hz), 7.48(1H, td, J=7Hz, 1Hz), 7.57(1H,td, 7Hz, 1Hz), 7.79-7.82(2H, m)
参考例７
１−[（４−ビフェニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル2.33g(10mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.68g(11mmol)及び４−ビフェニルカルボン酸3.23g(10mmol)の塩化メチレン120m溶液に、氷冷下塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド2.11g(11mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧下、反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物3.51g(85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.38-1.41(1H,m), 1.51-1.61(2H, m), 1.66-1.80(3H, m), 1.95-2.05(2H, m), 2.23-2.31(2H, m),5.20(2H, s), 6.38(1H, br-s), 7.24-7.34(7H, m), 7.55-7.60(2H, m), 7.81(1H, dd,J=8Hz, 1Hz), 7.87-7.91(3H, m), 8.26(1H, d, J=1Hz)
参考例８
１−[（４−ビフェニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに1−[（４−ビフェニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル3.51g(8.5mmol)を用いて標記化合物2.75g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.37-1.48(1H,m), 1.48-1.60(2H, m), 1.66-1.73(1H, m), 1.73-1.82(2H, m), 2.00-2.10(2H, m),2.27-2.35(2H, m), 6.32(1H, br-s), 7.39-7.43(1H, m), 7.46-7.49(2H, m),7.61-7.66(2H, m), 7.68-7.70(2H, m), 7.87-7.89(2H, m)
参考例９
１−[（２−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例７に準ずる方法で、４−ビフェニルカルボン酸の代わりに２−ナフトエ酸1.28g(7.4mmol)を用いて標記化合物2.12g(74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.41(1H,m), 1.48-1.61(2H, m), 1.64-1.78(3H, m), 1.95-2.01(2H, m), 2.21-2.24(2H, m),5.19(2H, s), 6.27(1H, br-s), 7.27-7.36(3H, m), 7.40(1H, td, J=7Hz, 1Hz),7.46-7.49(2H, m), 7.61-7.63(2H, m), 7.65-7.67(2H, m), 7.83-7.85(2H, m)
参考例１０
１−[（２−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[（２−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル2.12g(5.5mmol)を用いて標記化合物1.63g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.41-1.45(1H,m), 1.52-1.60(2H, m), 1.70-1.74(1H, m), 1.77-1.82(2H, m), 2.03-2.09(2H, m),2.29-2.32(2H, m), 6.41(1H, br-s), 7.56-7.63(2H, m), 7.83(1H, dd, J=8Hz, 2Hz),7.89-7.96(3H, m), 8.33(1H, s)
参考例１１
１−[（１−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例７に準ずる方法で、４−ビフェニルカルボン酸の代わりに１−ナフトエ酸1.72g(10mmol)を用いて標記化合物3.87g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31-1.42(1H,m), 1.45-1.60(2H, m), 1.65-1.71(1H, m), 1.71-1.80(2H, m), 1.98-2.05(2H, m),2.24-2.32(2H, m), 5.26(2H, s), 6.10(1H, br-s), 7.32-7.37(3H, m), 7.40-7.45(4H,m), 7.48-7.52(1H, m), 7.57(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.85(1H, dd, J=7Hz, 1Hz),7.91(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.25(1H, dd, J=7Hz, 1Hz)
参考例１２
１−[（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例７に準ずる方法で、４−ビフェニルカルボン酸の代わりにベンゾフラン−2−カルボン酸12.22g(75.4mmol)を用いて標記化合物21.3g(75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26-1.42(1H,m), 1.50-1.61(2H, m), 1.64-1.77(3H, m), 1.95-2.04(2H, m), 2.21-2.28(2H, m),5.19(2H, s), 6.77(1H, br-s), 7.25-7.34(6H, m), 7.44(1H, td, J=8Hz, 2Hz),7.52(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.57(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.68(1H, dd, J=8Hz, 2Hz)
参考例１３
１−[[[（ＲＳ）−２，３−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

１−[(２−ベンゾフラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル15g(40mmol)の2-プロパノール300m溶液に10%パラジウムカーボン1.5gを加え、水素雰囲気下60℃で20時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し標記化合物11.57g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.07-1.19(1H,m), 1.21-1.36(2H, m), 1.50-1.63(2H, m), 1.65-1.71(1H, m), 1.80-1.88(1H, m),1.89-1.95(1H, m), 2.04-2.15(2H, m), 3.42(1H, dd, J=17Hz, 7Hz), 3.60(1H, dd,J=17Hz, 7Hz), 5.18(1H, dd, J=7Hz, 7Hz), 6.84(1H, br-s), 6.91(1H, d, J=8Hz),6.96(1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.18(1H, td, J=8Hz,1Hz), 7.22(1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
参考例１４
１−[(２−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

１−アミノシクロヘキサンカルボン酸71.6g(0.5mol)を水酸化ナトリウム20g(0.5mol)の250ml水溶液に加え、80℃で2時間撹拌した。混合液を氷−水で冷却し、２−フランカルボニルクロリド71.8g(0.2mol)及び水酸化ナトリウム24g(0.6mol)の100ml水溶液を同時に約1時間かけて加えた。反応液をゆっくりと室温に戻し一晩撹拌した。反応液に酢酸エチル80mlを加えて１時間撹拌した後、不溶物を濾過して除いた。水層を分取し、氷冷下に濃塩酸49mlを加えた。析出した結晶を濾取して減圧下に乾燥して標記化合物112.6g(95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.41(1H,m), 1.48-1.53(2H, m), 1.64-1.67(1H, m), 1.71-1.76(2H, m), 1.96-2.02(2H, m),2.20-2.24(2H, m), 6.48(1H, br-s), 6.55(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.19(1H, dd, J=4Hz,1Hz), 7.50(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例１５
１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル塩酸塩98.8g(500mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール84.2g(550mmol)、３−フランカルボン酸56.0g(500mmol)及びトリエチルアミン152g(1.5mol)の塩化メチレン1000ml溶液に、氷冷下塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド105g(550mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧下、反応液を濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し標記化合物114g(91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.34-1.40(1H,m), 1.43-1.44(2H, m), 1.62-1.73(3H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.10-2.14(2H, m),3.73(3H, s), 5.87(1H, br-s), 6.23(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.44(1H, dd, J=2Hz,1Hz), 7.94(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例１６
１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル75.4g(300mmol)のテトラヒドロフラン450ml溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液450mlを加え、３時間加熱還流した。反応液にエーテルを加わえて洗浄後、水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物を68.8g(97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.37-1.50(3H,m), 1.58-1.64(1H, m), 1.68-1.80(2H, m), 1.98-2.05(2H, m), 2.14-2.23(2H, m),5.87(1H, s), 6.63(1H, d, J=2Hz), 7.49(1H, d, J=2Hz), 8.00(1H, s)
参考例１７
１−[[(E)−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに２−フランアクリル酸80g(362mmol)を用いて標記化合物89g(89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.29-1.39(1H,m), 1.40-1.51(2H, m), 1.58-1.71(3H, m), 1.88-1.95(2H, m), 2.05-2.14(2H, m),3.73(3H, s), 5.67(1H, br-s), 6.35(1H, d, J=16Hz), 6.45(1H, dd，J=3Hz, 2Hz), 6.54(１H, d, J=3Hz), 7.37(1H, d,J=16Hz), 7.40(1H, d, J=2Hz)
参考例１８
１−[[(E)−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[(E)−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル44.9g(162mmol)を用いて標記化合物37.5g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.85(6H,m), 1.96-2.05(2H, m), 2.15-2.18(2H, m), 5.66(1H, br-s), 6.36(1H, d, J=15Hz),6.49(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.64(1H, d, J=3Hz), 7.48(1H, d, J=15Hz), 7.49(1H, d,J=2Hz)
参考例１９
１−[（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル塩酸塩の代わりに１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル塩酸塩3.11g(15mmol)を用い、また３−フランカルボン酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸2.43g(15mmol)を用いて標記化合物3.80g(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26(3H,t, J=7Hz), 1.33-1.42(1H, m), 1.50-1.62(2H, m), 1.65-1.78(3H, m), 1.94-2.02(2H,m), 2.19-227(2H, m), 4.21(2H, q, J=7Hz), 6.75(1H, br-s), 7.30(1H, td, J=8Hz,1Hz), 7.43(1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.45(1H, d, J=1Hz), 7.53(1H, dd, J=8Hz, 1Hz),7.67(1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
参考例２０
１−[（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[（２−ベンゾフラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル3.80g(12mmol)を用いて標記化合物3.42g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.44(1H,m), 1.50-1.62(2H, m), 1.65-1.73(1H, m), 1.74-1.82(2H, m), 2.00-2.08(2H, m),2.25-2.33(2H, m), 6.77(1H, br-s), 7.32(1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.46(1H, td, J=8Hz,1Hz), 7.53(1H, d, J=1Hz), 7.55(1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.70(1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
参考例２１
１−[（シクロヘキシルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例７に準ずる方法で、４−ビフェニルカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸3.85g(30mmol)を用いて標記化合物4.77g(46%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.17-1.45(8H,m), 1.59-1.77(4H, m), 1.73-1.88(6H, m), 2.03-2.11(3H, m), 5.12(2H, s), 5.55(1H,br-s), 7.23-7.36(5H, m)
参考例２２
１−[（シクロヘキシルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[（シクロヘキシルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル5.62g(16.3mmol)を用いて標記化合物4.15g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.18-1.50(8H,m), 1.60-1.76(4H, m), 1.78-1.95(6H, m), 2.06-2.14(2H, m), 2.16-2.23(1H, m),5.58(1H, br-s)
参考例２３
１−[（６−べンゾチアゾリルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例７に準ずる方法で、４−ビフェニルカルボン酸の代わりにベンゾチアゾール−６−カルボン酸1.15g(6.4mmol)を用いて標記化合物1.58g(62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.43(1H,m), 1.49-1.60(2H, m), 1.61-1.78(3H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.20-2.27(2H, m),5.19(2H, s), 6.30(1H, br-s), 7.28-7.75(5H, m), 7.86(1H, dd, J=7Hz,2Hz),8.17(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.41(1H, dd, J=2Hz,1Hz), 9.12(1H, s)
参考例２４
１−[（６−べンゾチアゾリルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[（６−べンゾチアゾリルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル1.18g(30mmol)を用いて標記化合物0.77g(84%)を得た。
1H-NMR(CD3OD,δ)：1.38-1.46(1H,m), 1.60-1.76(5H, m), 1.91-2.01(2H, m), 2.21-2.28(2H, m), 7.98(1H, dd, J=7Hz,2Hz), 8.12(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.54(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 9.37(1H, s)
参考例２５
１−[[（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例７に準ずる方法で、シクロヘキサンカルボン酸の代わりに６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸139mg(1.0mmol)を用いて標記化合物222mg(62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.40(1H, m), 1.42-1.54(2H, m), 1.62-1.73(3H, m), 1.91-1.98(2H. m),2.13-2.20(2H, m), 5.17(2H, s), 6.22(1H, s), 6.54(1H, d, J=10Hz), 7.26-7.35(5H,m), 7.76(1H, dd, J=10Hz,3Hz), 7.93(1H, d, J=3Hz)
参考例２６
１−[[（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル760mg(2.2mmol)を用いて標記化合物565mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CD3OD,δ)：1.21-1.30(1H,m), 1.43-1.54(5H, m), 1.67-1.74(2H, m), 2.03-2.09(2H, m), 6.33(1H, d, J=9Hz),7.84(1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.05(1H, d, J=3Hz)
参考例２７
１−[(２−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１４に準ずる方法で、２−フランカルボニルクロリドの代わりに２−チオフェンカルボニルクロリド100g(680mmol)を用いて標記化合物57.6g(51%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.54(3H,m), 1.65-1.80(3H, m), 1.98-2.05(2H, m), 2.21-2.27(2H, m), 6.06(1H, br-s),7.13(1H, dd, J=5Hz, 3Hz), 7.57(1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 7.59(1H, dd, J=3Hz, 1Hz)
参考例２８
１−[(２−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに２−ピリジンカルボン酸370mg(3mmol)を用いて標記化合物600mg(76%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31-1.42(1H,m), 1.51-1.73(5H, m), 1.95(2H, td, J=13Hz, 4Hz), 1.99-2.08(2H, m), 3.73(3H, s),7.44(1H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz), 7.84(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8.16(1H, d, J=8Hz),8.33(1H, s), 8.57(1H, dd, J=5Hz, 2Hz)
参考例２９
１−[(２−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[(２−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル539mg(2mmol)を用いて標記化合物479mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.41(1H,m), 1.48-1.57(2H, m), 1.62-1.78(3H, m), 1.98(2H, m), 2.25-2.35(2H, m), 7.50(1H,ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz), 7.89(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8.19(1H, d, J=8Hz), 8.59(1H,s), 8.60(1H, dd, J=5Hz, 2Hz)
参考例３０
１−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに３−チオフェンカルボン酸384mg(3mmol)を用いて標記化合物759mg(95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.41(1H,m), 1.42-1.55(2H, m), 1.61-1.75(3H, m), 1.90-1.99(2H, m), 2.11-2.18(2H, m),3.74(3H, s), 6.26(1H, br-s), 7.35(1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.39(1H, dd, J=5Hz,2Hz), 7.88(1H, dd, J=3Hz, 2Hz)
参考例３１
１−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル759mg(2.8mmol)を用いて標記化合物692mg(96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.24-1.32(1H,m), 1.45-1.55(5H, m), 1.72-1.78(2H, m), 2.05-2.12(2H, m), 7.50(1H, dd, J=5Hz,2Hz), 7.57(1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.96(1H, br-s), 8.21(1H, dd, J=3Hz, 2Hz)
参考例３２
１−[[(３−エトキシ−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル塩酸塩581mg(3mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール482mg(3.1mmol)、３−エトキシ−２−チオフェンカルボン酸517mg(3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン1.16g(9mmol)の塩化メチレン10ml溶液に、氷冷下塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド633mg(3.3mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧下、反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物にジイソプロピルエーテルを加え一晩攪拌し、結晶を濾取した。次いで、得られた結晶をテトラヒドロフラン3ml溶液に溶解し、2N-NaOH水溶液2.8mlを加え、３時間加熱還流した。反応液にエーテルを加え、水層を分離した。分離した水層を濃塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物を656mg(73%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.29-1.40(1H,m), 1.43-1.54(2H, m), 1.50(3H, t, J=7Hz), 1.62-1.76(3H, m), 1.90-2.00(2H, m),2.22-2.30(2H, m), 4.30(2H, q, J=7Hz), 6.87(1H, d, J=6Hz), 7.49(1H, d, J=6Hz),7.60(1H, s)
参考例３３
１−[[（Ｓ）−１−オキソ−２−フェニルプロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに（S）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸451mg(3mmol)を用いて標記化合物601mg(69%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.06-1.22(2H,m), 1.48-1.61(7H, m), 1.71-1.77(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 3.60(1H, q, 7Hz),3.67(3H, s), 5.40(1H, br-s), 7.27-7.39(5H, m)
参考例３４
１−[[（Ｓ）−１−オキソ−２−フェニルプロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[（Ｓ）−１−オキソ−２−フェニルプロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル608mg(2.1mmol)を用いて標記化合物366mg(63%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.08-1.21(2H,m), 1.28-1.47(7H, m), 1.53-1.62(2H, m), 1.93(2H, br-s), 3.79(1H, q, J=7Hz),7.18-7.21(1H, m), 7.27-7.33(4H, m), 7.90(1H, s), 12.00(1H, s)
参考例３５
１−[(２−ピラジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに２−ピラジンカルボン酸372mg(3mmol)を用いて標記化合物476mg(60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.40(1H,m), 1.47-1.59(2H, m), 1.65-1.75(3H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.18-2.29(2H, m),3.75(3H, s), 8.03(1H, s), 8.55(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 8.77(1H, d, J=3Hz),9.38(1H, d, J=1Hz)
参考例３６
１−[(２−ピラジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[(２−ピラジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル476mg(1.8mmol)を用いて標記化合物356mg(79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.28-1.59(6H,m), 1.79(2H, td, J=12Hz, 4Hz), 2.10-2.19(2H, m), 8.35(1H, s), 8.75(1H, d,J=2Hz), 8.89(1H, d, J=2Hz), 9.14(1H, d, J=2Hz), 12.42(1H, s)
参考例３７
１−[[(５−メチル−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに５−メチル−２−チオフェンカルボン酸427mg(3mmol)を用いて標記化合物812mg(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36-1.72(6H,m), 1.92(2H, td, J=13Hz, 4Hz), 2.11-2.19(2H, m), 2.51(3H, s), 3,73(3H, s),5.95(1H, s), 6.74(1H, d, J=4Hz), 7.34(1H, d, J=4Hz)
参考例３８
１−[[（５−メチル−２−チエニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[(５−メチル−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル812mg(2.9mmol)を用いて標記化合物771mg(99%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.21-1.38(1H,m), 1.52(5H, br-s), 1.68-1.80(2H, m), 2.01-2.12(2H, m), 2.46(3H, s), 6.84(1H,d, J=4Hz), 7.70(1H, s), 8.02(1H, s)
参考例３９
１−[[(４−メトキシフェニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル 塩酸塩581mg(3mmol)、フェニルアセチルクロリドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロリド512mg(3mmol)を用いて標記化合物619mg(71%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.41(1H,m), 1.49-1.74(5H, m), 1.94(2H, td, J=13Hz, 4Hz), 2.12-2.22(2H, m), 3.73(3H, s),3.85(3H, s), 6.16(1H, br-s), 6.92(2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.76(2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
参考例４０
１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[(４−メトキシフェニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル619mg(2.1mmol)を用いて標記化合物552mg(94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.22-1.38(1H,m), 1.51-1.60(5H, br-s), 1.65-1.79(2H, m), 2.04-2.19(2H, m), 3.81(3H, s),6.98(2H, d, J=9Hz), 7.83(2H, d, J=9Hz), 8.04(1H, s), 12.3(1H, br-s)
参考例４１
１−[[(３−メチル−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル 塩酸塩581mg(3mmol)、フェニルアセチルクロリドの代わりに３−メチル−２−チオフェンカルボニルクロリド482mg(3mmol)を用いて標記化合物394mg(47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.42(1H,m), 1.49-1.53(2H, m), 1.70-1.72(3H, m), 1.92(2H, td, J=12Hz, 4Hz),2.11-2.22(2H, m), 2.36(3H, s), 3.74(3H, s), 6.33(1H, d, J=2Hz), 6.44(1H, br-s),7.30(1H, d, J=2Hz)
参考例４２
１−[[（３−メチル−２−チエニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[(３−メチル−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル394mg(1.4mmol)を用いて標記化合物330mg(88%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36-1.53(3H,m), 1.68-1.78(3H, m), 1.96-2.05(2H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.55(3H, s), 5.91(1H,s), 6.94(1H, d, J=5Hz), 7.35(1H, d J=5Hz)
参考例４３
１−[[（３−メチル−２−フラニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例３２に準ずる方法で、３−エトキシ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに３−メチル−２−フランカルボン酸756mg(6mmol)を用いて標記化合物902mg(59%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.20-1.38(1H,m), 1.40-1.59(5H, m), 1.70-1.80(2H, m), 2.02-2.18(2H, m), 2.25(3H, s), 6.50(1H,d, J=1Hz), 7.67(1H, s), 7.68(1H, d, J=1Hz)
参考例４４
１−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに３−ピリジンカルボン酸370mg(3mmol)を用いて標記化合物539mg(68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.42(1H,m), 1.45-1.55(2H, m), 1.62-1.78(3H, m), 1.92-2.01(2H, m), 2.12-2.21(2H, m),3.75(3H, s), 6.27(1H, s), 7.40(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 8.12(1H, d, J=8Hz),8.74(1H, d, J=5Hz), 9.00(1H, s)
参考例４５
１−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル539mg(2mmol)を用いて標記化合物508mg(定量的)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.22-1.35(1H,m), 1.49-1.62(5H, m), 1.69-1.82(2H, m), 2.09-2.17(2H, m), 7.50(1H, dd, J=8Hz,5Hz), 8.16(1H, d, J=8Hz), 8.44(1H, s), 8.71(1H, d, J=5Hz), 8.97(1H, s),12.24(1H, br-s)
参考例４６
１−[[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに１−メチル−２−ピロールカルボン酸375mg(3mmol)を用いて標記化合物320mg(40%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.28-1.40(1H,m), 1.44-1.55(2H, m), 1.61-1.74(3H, m), 1.86-1.95(2H, m), 2.05-2.16(2H, m),3.73(3H, s), 3.89(3H, s), 5.97(1H, s), 6.09(1H, dd, J=4Hz, 3Hz), 6.59(1H, dd,J=4Hz, 2Hz), 6.71(1H, dd, J=3Hz, 2Hz)
参考例４７
１−[[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−［[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル320mg(1.2mmol)を用いて標記化合物187mg(62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31-1.53(3H,m), 1.62-1.79(3H, m), 1.91-2.02(2H, m), 2.18-2.24(2H, m), 3.93(3H, s), 5.92(1H,s), 6.14(1H, dd, J=4Hz, 3Hz), 6.68(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.81(1H, dd, J=3Hz,2Hz)
参考例４８
１−[(（R）−１−オキソ−２−フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸451mg(3mmol)を用いて標記化合物435mg(50%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.03-1.22(3H,m), 1.48-1.62(6H, m), 1.88-2.00(2H, m), 3.60(3H, q, J=7Hz), 3.68(3H, s),5.40(1H, br-s), 7.27-7.39(5H, m)
参考例４９
１−[(（R）−１−オキソ−２−フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[(（R）−１−オキソ−２−フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル435mg(1.5mmol)を用いて標記化合物349mg(84%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.15-1.23(2H,m), 1.29(3H, d, J=7Hz), 1.35-1.53(4H, m), 1.53-1.63(2H, m), 1.91(2H, br-s),3.78(1H, q, J=7Hz), 7.18-7.20(1H, m), 7.21-7.32(4H, m), 7.90(1H, s), 12.00(1H,s)
参考例５０
１−[(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりにインドール−５−カルボン酸483mg(3mmol)を用いて標記化合物766mg(85%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.16-1.33(1H, m), 1.54-1.63(5H, m), 1.75-1.80(2H, m), 2.04-2.18(2H, m),3.33(3H, s), 6.52-6.56(1H, m), 7.40(1H, s), 7.41-7.44(1H, m), 7.60(1H, dd,J=9Hz, 2Hz), 8.14(1H, d, J=2Hz), 8.18(1H, s), 11.32(1H, s)
参考例５１
１−[(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル766mg(2.6mmol)を用いて標記化合物561mg(77%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.22-1.38(1H,m), 1.55-1.62(5H, m), 1.63-1.79(2H, m), 2.10-2.22(2H, m), 6.54(1H, d, J=3Hz),7.40-7.43(2H, m), 7.60(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 8.03(1H, s), 8.14(1H, s), 11.31(1H,s), 12.04(1H, s)
参考例５２
１−[(１−シクロペンテニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに１−シクロペンテンカルボン酸336mg(3mmol)を用いて標記化合物717mg(95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.34-1.44(2H,m), 1.60-1.70(4H, m), 1.87(2H, td, J=9Hz, 4Hz), 1.99-2.09(4H, m), 2.49(2H, m),2.58(2H, m), 3.72(3H, s), 5.75(1H, br-s), 6.55(1H, t, J=2Hz)
参考例５３
１−[(１−シクロペンテニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[(１−シクロペンテニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル717(2.9mmol)を用いて標記化合物588mg(87%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.24(1H,d, J=8Hz), 1.40-1.50(5H, m), 1.67(2H, td, J=10Hz, 9Hz), 1.81-1.89(2H, m),1.91-2.09(2H, m), 2.40-2.50(4H, m), 6.53(1H, t, J=3Hz), 7.46(1H, s), 12.03(1H,s)
参考例５４
１−[(４−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに４−ピリジンカルボン酸370mg(3mmol)を用いて標記化合物609mg(77%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.53(3H,m), 1.62-1.77(3H, m), 1.92-2.03(2H, m), 2.13-2.21(2H, m), 3.75(3H, s), 6.29(１H, br-s), 7.62(2H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.76(2H, dd, J=5Hz, 2Hz)
参考例５５
１−[(4−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[(４−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル609(2.3mmol)を用いて標記化合物522mg(97%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.22-1.33(1H,m), 1.46-1.59(5H, m), 1.70-1.80(2H, m), 2.09-2.15(2H, m), 7.73(2H, dd, J=5Hz,2Hz), 8.51(1H, s), 8.72(2H, dd, J=5Hz, 2Hz)
参考例５６
１−[（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに２−ピロールカルボン酸278mg(2.5mmol)を用いて標記化合物534mg(85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.45(2H,m), 1.45-1.53(2H, m), 1.62-1.72(2H, m), 1.93(2H td, J=13Hz, 4Hz), 2.08-2.19(2H,m), 3.70(3H, s), 6.05(1H, br-s), 6.23-6.25(1H, m), 6.61(1H, d, J=2Hz), 6.94(1H,d, J=2Hz)
参考例５７
１−[（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル500mg(2mmol)を用いて標記化合物338mg(71%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.20-1.31(1H,m), 1.52(5H, br-s), 1.70-1.80(2H, m), 2.04-2.18(2H, m), 6.08(1H, dd, J=4Hz,2Hz), 6.85-6.89(2H, m), 7.59(1H, s), 11.39(1H, s), 12.09(1H, br-s)
参考例５８
１−[[(６−ヒドロキシ−２−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに６−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸1.39g(10mmol)を用いて標記化合物1.32g(47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.42(1H,m), 1.65(5H, m), 1.96(2H, td, J=12Hz, 4Hz), 2.10-2.21(2H, m), 3.73(3H, s),6.71(1H, d, J=9Hz), 7.20(1H, d, J=7Hz), 7.62(1H, dd,J=9Hz, 7Hz), 8.00(1H, s)
参考例５９
１−[[(６−ヒドロキシ−２−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[(６−ヒドロキシ−２−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル1.32mg(4.7mmol)を用いて標記化合物1.16g(88%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.39-1.50(1H,m), 1.39-1.50(2H, m), 1.51-1.63(3H, m), 1.70-1.82(2H, m), 2.01-2.12(2H, d, m),6.78(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, br-s), 7.74(1H, t, J=8Hz), 8.18(1H, s)
参考例６０
１−[[(２−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに２−ヒドロキシニコチン酸1.39g(10mmol)を用いて標記化合物697mg(25%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24-1.38(1H,m), 1.50-1.62(2H, m), 1.64-1.74(3H, m), 1.82-1.93(2H, m), 2.15-2.24(2H, m),3.74(3H, s), 6.53(1H, t, J=7Hz), 7.49(1H, d, J=7Hz), 8.57(1H, d, J=7Hz),10.04(1H, s)
参考例６１
１−[[(２−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[(２−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル698mg(2.5mmol)を用いて標記化合物580mg(83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.21-1.31(1H,m), 1.38-1.41(2H, m), 1.59(3H, d, J=10Hz), 1.67-1.72(2H, m), 1.98-2.04(2H, m),6.49(1H, t, J=7Hz), 7.73(1H, br-s), 8.28(1H, d, J=7Hz), 10.21(1H, s), 12.19(1H,s), 12.53(1H, br-s)
参考例６２
１−[[(６−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに６−ヒドロキシニコチン酸1.39g(10mmol)を用いて標記化合物869mg(31%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.41(1H,m), 1.43-1.58(2H, m), 1.61-1.75(3H, m), 1.89-1.99(2H, m), 2.11-2.19(2H, m),3.74(3H, s), 6.43(1H, s), 6.53(1H, d, J=10Hz), 7.82(1H, dd, J=10Hz, 2Hz),8.05(1H, d, J=2Hz)
参考例６３
１−[[(６−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[(６−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル869mg(3.1mmol)を用いて標記化合物818mg(94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.19-1.31(1H,m), 1.42-1.57(5H, m), 1.67-1.78(2H, m), 2.01-2.11(2H, m), 6.34(1H, d, J=10Hz),7.84(1H, dd, J=10Hz, 2Hz), 7.95(1H, s), 8.05(1H, d, J=2Hz), 11.90-12.18(2H, m)
参考例６４
１−[[１−オキソ−３−（２−フラニル）プロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに３−（２−フリル）プロピオン酸420mg(3mmol)を用いて標記化合物478mg(57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.25-1.38(3H,m), 1.57-1.65(3H, m), 1.78-1.85(2H, m), 1.96-2.01(2H, m), 2.56(2H, t, J=7Hz),2.98(2H, t, J=7Hz), 3.69(3H, s), 5.56(1H, br-s), 6.06(1H, dd, J=3Hz, 2Hz),6.29(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 7.31(1H, dd, J=3Hz, 2Hz)
参考例６５
１−[[[１−（２−プロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに１−（２−プロポキシカルボニル）ニペコチン酸646mg(3mmol)を用いて標記化合物979mg(92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24(6H,d, J=6Hz), 1.25-1.44(3H, m), 1.56-1.70(5H, m), 1.79-1.90(4H, m), 1.98-2.07(2H,m), 2.26-2.34(1H, m), 2.75-2.88(2H, m), 3.69(3H, s), 4.17(2H, br-s), 4.86-4.96(1H,m), 5.58(1H, s)
参考例６６
１−[[[１−（２−プロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[[１−（２−プロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル979mg(2.76mmol)を用いて標記化合物940mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.28(7H,m), 1.34-1.39(3H, m), 1.62-1.71(6H, m), 1.85-1.91(4H, m), 2.05-2.09(2H, m),2.33-2.36(1H, m), 2.74-2.84(2H, m), 4.21(1H, br-s), 4.91(1H, q, J=7Hz),5.67(1H, s)
参考例６７
１−[[[1−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに１−エトキシカルボニルニペコチン酸604mg(3mmol)を用いて標記化合物976mg(95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26(3H,t, J=7Hz), 1.25-1.42(3H, m), 1.55-1.70(3H, m), 1.81-1.86(4H, m), 2.01-2.05(3H,m), 2.26-2.32(1H, m), 2.80-2.89(2H, m), 3.69(3H, s), 4.08-4.23(3H, m), 4.13(2H,q, J=7Hz), 5.54(1H, br-s)
参考例６８
１−[[[１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[[1−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル976mg(2.87mmol)を用いて標記化合物935mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.25(3H,t, J=7Hz), 1.30-1.42(3H, m), 1.62-1.72(5H, m), 1.85-1.91(4H, m), 2.06-2.09(2H,m), 2.34-2.39(1H, m), 2.79-2.90(2H, m), 4.10-4.25(3H, m), 4.13(2H, q, J=7Hz),5.69(1H, s)
参考例６９
１−[[[1−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに1−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸670mg(3mmol)を用いて標記化合物910mg(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.43(3H,m), 1.53-1.69(3H, m), 1.74-1.90(4H, m), 1.91-2.05(4H, m), 2.43-2.48(1H, m),2.89-3.21(2H, m), 3.79(3H, s), 4.40-4.56(2H, m), 5.58(1H, br-s), 6.47(1H, dd,J=3Hz, 1Hz), 6.95(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.48(1H, dd, J=3Hz, 1Hz)
参考例７０
１−[[[1−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[[1−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル910mg(2.4mmol)を用いて標記化合物196mg(23%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.17-1.25(1H,m), 1.40-1.58(7H, m), 1.58-1.62(2H, m), 1.73-1.76(2H, m), 1.93-1.96(2H, m),2.51-2.61(1H, m), 2.80-3.11(2H, m), 4.22-4.33(2H, m), 6.61(1H, dd, J=3Hz, 1Hz),6.95(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.78(1H, s), 7.82(1H, dd, J=3Hz, 1Hz)
参考例７１
１−[[[（２−フラニルカルボニル）アミノ]アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりにN−（２−フラニルカルボニル）グリシン507mg(3mmol)を用いて標記化合物781mg(88%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.38(1H,m), 1.39-1.50(2H, m), 1.58-1.69(3H, m), 1.85(2H, td, J=9Hz, 4Hz), 2.02-2.10(2H,m), 3.70(3H, s), 4.15(2H, d, J=6Hz), 6.51(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 6.67(1H, s),7.13(2H, m), 7.47(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例７２
１−[[[（２−フラニルカルボニル）アミノ]アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[[（２−フラニルカルボニル）アミノ]アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル781mg(2.7mmol)を用いて標記化合物320mg(41%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.12-1.25(1H,m), 1.39-1.58(5H, m), 1.64(2H, td, J=13Hz, 4Hz), 1.90-2.02(2H, m), 3.88(2H, d,J=6Hz), 6.62(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.13(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.84(1H, d, J=1Hz),7.87(1H, s), 8.38(1H, d, J=6Hz)
参考例７３
１−[[（ベンゾイルアミノ）アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりにN−ベンゾイルグリシン538mg(3mmol)を用いて標記化合物812mg(81%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.38(1H,m), 1.48(2H, td, J=9Hz, 4Hz), 1.58-1.71(3H, m), 1.84(2H, dt, J=9Hz, 4Hz),2.02-2.10(2H, m), 3.70(3H, s), 4.21(2H, d, J=7Hz), 7.08(1H, br-s),7.26-7.46(3H, m), 7.54(1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.84(2H, dd, J=8Hz, 1Hz)
参考例７４
１−[[（ベンゾイルアミノ）アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例１６に準ずる方法で、１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−[[（ベンゾイルアミノ）アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル812mg(2.4mmol)を用いて標記化合物724mg(93%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.09-1.67(8H,m), 1.96(2H, d, J=11Hz), 3.93(2H, d, J=6Hz), 7.47(2H, td, J=6Hz, 1Hz),7.52-7.55(1H, m), 7.86-7.89(3H, m), 8.64(1H, t, J=6Hz)
参考例７５
１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸 メチルエステル

ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート65.48g(0.3mol)の無水トルエン300ｍｌ溶液にジメチルアミノピリジン3.67g(30mmol)を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液に１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル47.17g(0.3mol)の無水トルエン100ml溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。更にトリエチルアミン60.71g(0.6mol)及びフルフリルアルコール44.1g(0.45mol)を加えた後、３時間加熱環流した。反応液を室温に戻して減圧下にて濃縮した。得たれた残留物を乳鉢にて粉砕し、塩酸5mlと水3lの混合溶液中で１８時間撹拌した。得られた結晶を濾取して標記化合物74.37g(88%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.36(1H,m), 1.38-1.51(2H, m), 1.55-1.65(3H, m), 1.80-1.88(2H, m), 1.93-2.04(2H, m),3.71(3H, br-s), 4.93(1H, br-s), 5.04(2H, s), 6.36(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.41(1H,d, J=3Hz), 7.43(1H, d, J=2Hz)
参考例７６
１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸

１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸 メチルエステル28.13(0.1mol)を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液150mlとテトラヒドロフラン200mlの混合溶液に加え、１８時間加熱環流した。溶媒を留去後、残留物に水を加えジエチルエーテルにて洗浄した。水層に硫酸水素カリウムを加えて酸性にした後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、１８時間撹拌した。得られた結晶を濾取して標記化合物19.89g(74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24-1.37(1H,m), 1.38-1.52(2H, m), 1.59-1.71(3H, m), 1.82-1.93(2H, m), 1.99-2.12(2H, m),4.99(1H, br-s), 5.07(2H, s), 6.37(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.42(1H, d, J=3Hz),7.43(1H, d, J=2Hz)
参考例７７
１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート6.55g(30mmol)の塩化メチレン150ml溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン366mg(3mmol)及び１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル6.99g(30mmol)の塩化メチレン溶液を加え、室温にて30分攪拌した後、トリエチルアミン6.07g(60mmol)及び１−フェニルピペラジン5.11g(33mmol)の塩化メチレン溶液を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物8.88g(70%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.25-1.37(1H,m), 1.42-1.51(2H, m), 1.50-1.69(3H, m), 1.82-1.91(2H, m), 2.03-2.10(2H, m),3.17(4H, t, J=5Hz), 3.54(4H, t, J=5Hz), 4.60(1H, br-s), 5.15(2H, s),6.89-6.94(3H, m), 7.26-7.35(7H, m)
参考例７８
１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７７で得た１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル8.88g(21mmol)をメタノール200mlに溶かし、10%パラジウムカーボン900mgを加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し標記化合物6.96g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.30(1H,m), 1.36-1.42(2H, m), 1.50-2.05(5H, m), 2.06-2.14(2H, m), 3.24(4H, t, J=5Hz),4.61(4H, t, J=5Hz), 4.51(1H, br-s), 6.92-6.95(2H, m), 7.28-7.32(3H, m)
参考例７９
１−[[[４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例７７に準ずる方法で、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（２−ピリジニル）ピペラジン3.43g(21mmol)を用いて標記化合物7.33g(87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26-1.35(1H,m), 1.42-1.53(2H, m), 1.60-1.68(3H, m), 1.83-1.92(2H, m), 2.02-2.10(2H, m),3.52(4H, t, J=5Hz), 3.57(4H, t, J=5Hz), 4.58(1H, br-s), 5.15(2H, s), 6.63(1H,d, J=8Hz), 6.67(1H, td, J=8Hz, 1Hz), 7.25-7.34(5H, m), 7.51(1H, td, J=8Hz,1Hz), 8.20(1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
参考例８０
１−[[[４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[[４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル7.33g(17.4mmol)を用いて標記化合物5.75g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.43(2H,m), 1.60-1.72(4H, m), 1.89-1.99(2H, m), 2.06-2.13(2H, m), 3.61(4H, t, J=5Hz),3.66(4H, t, J=5Hz), 4.61(1H, br-s), 6.65(1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 6.69(1H, td,J=8Hz, 1Hz), 7.52(1H, td, J=8Hz, 1Hz), 8.20(1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
参考例８１
１−[[[４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例７７に順ずる方法で、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン3.78g(21mmol)を用いて標記化合物4.48g(51%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.35(1H,m), 1.40-1.51(2H, m), 1.55-1.70(3H, m), 1.85-1.93(2H, m), 2.02-2.09(2H, m),3.07(4H, t, J=5Hz), 3.53(4H, t, J=5Hz), 4.60(1H, br-s), 5.15(2H, s), 6.87(2H,ddd, J=9Hz, 6Hz, 2Hz), 6.98(2H, ddd, J=9Hz, 6Hz, 2Hz), 7.25-7.35(5H, m)
参考例８２
１−[[[４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[[４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル4.48g(10mmol)を用いて標記化合物3.56g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31-1.43(3H,m), 1.60-1.75(3H, m), 1.89-2.01(2H, m), 2.05-2.13(2H, m), 3.14(4H, t, J=5Hz),3.61(4H, t, J=5Hz), 4.55(1H, br-s), 6.89(2H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz), 6.99(2H,ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz)
参考例８３
１−[[[４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例７７に準ずる方法で、１−フェニルピペラジンの代わりに１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ピペラジン4.83g(21mmol)を用いて標記化合物7.54g(77%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.37(1H,m), 1.42-1.53(2H, m), 1.59-1.70(3H, m), 1.85-1.94(2H, m), 2.02-2.10(2H, m),3.21(4H, t, J=5Hz), 3.55(4H, t, J=5Hz), 4.60(1H, br-s), 5.15(2H, s), 7.05(1H,dd, J=8Hz, 2Hz), 7.09(1H, s), 7.12(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.25-7.40(6H, m)
参考例８４
１−[[[４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[[４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル7.54g(15.4mmol)を用いて標記化合物5.92g(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36-1.44(2H,m), 1.60-1.75(4H, m), 1.91-2.00(2H, m), 2.05-2.14(2H, m), 3.30(4H, t, J=5Hz),3.63(4H, t, J=5Hz), 4.63(1H, br-s), 7.07(1H, d, J=8Hz), 7.11(1H, s), 7.15(1H,d, J=8Hz), 7.38(1H, t, J=8Hz)
参考例８５
１−[[（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例７７に準ずる方法で、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（シクロヘキシル）ピペラジン2.66g(15.8mmol)を用いて標記化合物3.21g(50%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.45(3H,m), 1.39-1.50(3H, m), 1.51-1.67(6H, m), 1.89-1.90(6H, m), 2.01-2.07(2H, m),2.22-2.30(1H, m), 2.54(4H, t, J=5Hz), 3.38(4H, t, J=5Hz), 4.53(1H, br-s),5.14(2H, s), 7.25-7.34(5H, m)
参考例８６
１−[[（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル3.21g(7.5mmol)を用いて標記化合物2.53g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.05-1.19(1H,m), 1.10-1.19(2H, m), 1,20-1.32(2H, m), 1.58-1.97(13H, m), 2.03-2.12(2H, m),2.35-2.44(1H, m), 2.67(4H, t, J=5Hz), 3.48(4H, t, J=5Hz), 4.59(1H, br-s)
参考例８７
１−[[（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート2.03g(9.3mmol)の塩化メチレン60ml溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン114mg(0.9mmol)及び１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル2.17g(9.3mmol)の塩化メチレン溶液を加え室温にて３０分攪拌した後、トリエチルアミン1.88g(18.6mmol)及び１−（ベンゾイル）ピペラジン1.86g(9.8mmol)の塩化メチレン溶液を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶かし水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物3.60g(86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26-1.38(1H,m), 1.39-1.50(2H, m), 1.53-1.68(3H, m), 1.85-1.93(2H, m), 2.02-2.08(2H, m),3.28-3.57(6H, m), 3.66-3.85(2H, m), 4.57(1H, br-s), 5.15(2H, s), 7.31-7.39(4H,m), 7.40-7.48(6H, m)
参考例８８
１−[[（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル3.60g(8mmol)を用いて標記化合物2.88g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.34-1.42(2H,m), 1.59-1.74(2H, m), 1.85-2.10(6H, m), 3.42-3.58(6H, m), 3.70-3.87(2H, m),4.60(1H, br-s), 7.39-7.47(5H, m)
参考例８９
１−[[[４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル

参考例７７に準ずる方法で、１−フェニルピペラジンの代わりに４−（フェニルメチル）ピペラジン5.82g(33mmol)を用い、また１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル5.14g(30mmol)を用いて標記化合物7.62g(68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24(3H,t, J=7Hz), 1.24-1.39(1H, m), 1.40-1.49(2H, m), 1.55-1.64(3H, m), 1.80-1.89(2H,m), 1.97-2.04(2H, m), 2.44(4H, t, J=5Hz), 3.39(4H, t, J=5Hz), 3.52(2H, s),4.17(2H, q, J=7Hz), 4.50(1H, br-s), 7.23-7.30(1H, m), 7.30-7.37(4H, m)
参考例９０
１−[[[４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

１−[[（４−フェニルメチル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル7.62g(20mmol)のエタノール300ml溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液600mlを加え、2時間加熱還流した。反応液にエーテルを加わえて洗浄後、水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物を2.90g(42%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.28-1.38(2H,m), 1.60-1.71(4H, m), 1.88-1.98(2H, m), 2.01-2.10(2H, m), 2.49(4H, t, J=5Hz),3.45(4H, t, J=5Hz), 3.55(2H, s), 4.43(1H, br-s), 7.24-7.34(5H, m)
参考例９１
１−[[４−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例８７に準ずる方法で、１−（ベンゾイル）ピペラジンの代わりに１−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペラジン2.40g(11mmol)を用いて標記化合物3.53g(74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.39(1H,m), 1.40-1.49(2H, m), 1.58-1.67(3H, m), 1.84-1.93(2H, m), 2.00-2.07(2H, m),2.62(2H, t, J=6Hz), 2.98(2H, t, J=6Hz), 3.25-3.33(6H, m), 3.59-3.65(2H, m),4.52(1H, br-s), 5.14(2H, br-s), 7.18-7.23(4H, m), 7.28-7.34(6H, m)
参考例９２
１−［[[４−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−［[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−［[[４−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル3.53g(7.4mmol)を用いて標記化合物2.87g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.28-1.53(3H,m), 1.57-1.70(3H, m), 1.84-1.97(2H, m), 2.00-2.08(2H, m), 2.63(2H, t, J=6Hz),2.98(2H, m, J=6Hz), 3.33-3.41(6H, m), 3.67-3.71(2H, m), 4.78(1H, br-s),7.18-7.25(3H, m), 7.27-7.34(2H, m)
参考例９３
１−[[[４−（フェニルアセチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例８７に準ずる方法で、１−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペラジンの代わりに１−（フェニルアセチル）ピペラジン1.23g(6mmol)を用いて標記化合物2.39g(87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.36(1H,m), 1.37-2.06(2H, m), 1.55-1.66(3H, m), 1.83-1.92(2H, m), 1.98-2.03(2H, m),3.20(2H, t, J=5Hz), 3.31(2H, t, J=5Hz), 3.41(2H, t, J=5Hz), 3.63(2H, t, J=5Hz),3.74(2H, s), 4.49(1H, br-s), 5.12(2H, s), 7.24-7.32(10H, m)
参考例９４
１−[[[４−（フェニルアセチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[[４−（フェニルアセチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル2.39g(5.2mmol)を用いて標記化合物1.94g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.29-1.39(3H,m), 1.58-1.70(3H, m), 1.86-1.96(2H, m), 1.99-2.07(2H, m), 3.26(2H, t, J=5Hz),3.38(2H, t, J=5Hz), 3.50(2H, t, J=5Hz), 3.72(2H, t, J=5Hz), 3.76(2H, s),4.50(1H, br-s), 7.23-7.30(3H, m), 7.30-7.35(2H, m)
参考例９５
１−[（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例８７に準ずる方法で、１−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペラジンの代わりにピペリジン1.34g(15.8mmol)を用いて標記化合物4.59g(89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.34(1H,m), 1.40-1.65(11H, m), 1.82-1.90(2H, m), 2.02-2.08(2H, m), 3.32(4H, t, J=5Hz),4.53(1H, br-s), 5.14(2H, s), 7.29-7.35(5H, m)
参考例９６
１−[（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル4.59g(12mmol)を用いて標記化合物3.05g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.41(4H,m), 1.56-1.70(8H, m), 1.85-1.96(2H, m), 2.05-2.13(2H, m), 3.89(4H, t, J=5Hz),4.51(1H, br-s)
参考例９７
１−[（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例８７に準ずる方法で、１−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）ピペラジンの代わりにピロリジン1.12g(15.8mmol)を用いて標記化合物3.23g(65%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.33(1H,m), 1.42-1.51(2H, m), 1.51-1.68(3H, m), 1.82-1.95(2H, m), 1.89(4H, t, J=7Hz),2.02-2.10(2H, m), 3.35(4H, t, J=7Hz), 4.33(1H, br-s), 5.16(2H, s),7.26-7.36(5H, m)
参考例９８
１−[（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル3.23g(9.8mmol)を用いて標記化合物2.35g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.29-1.42(3H,m), 1.58-1.72(3H, m), 1.88-2.00(6H, m), 2.05-2.14(2H, m), 3.40(4H, t, J=6Hz),4.34(1H, br-s)
参考例９９
１−[[（２−オキソ−１−ピペリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート3.27g(15mmol)のトルエン60ml溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン183mg(1.5mmol)及び１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル3.50g(15mmol)のトルエン溶液を加え室温にて３０分攪拌した後、トリエチルアミン3.04g(30mmol)、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン1.83g(15mmol)及び２−ピペリドン1.56g(15.8mmol)を加え一晩加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物4.10g(76%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.21-1.30(1H,m), 1.42-1.53(2H, m), 1.61-1.69(3H, m), 1.78-1.90(6H, m), 2.06-2.15(2H, m),2.54(2H, t, J=6Hz), 3.73(2H, t, J=6Hz), 5.16(2H, s), 7.27-7.35(5H, m), 9.85(1H,br-s)
参考例１００
１−[[（２−オキソ−１−ピペリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[１−（２−オキソ−１−ピペリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル4.10g(11.4mmol)を用いて標記化合物2.95g(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24-1.35(1H,m), 1.45-1.64(2H, m), 1.50-1.71(3H, m), 1.82-1.92(6H, m), 2.12-2.16(2H, m),2.58(2H, t, J=6Hz), 3.80(2H, t, J=6Hz), 9.96(1H, br-s)
参考例１０１
１−[（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デク−８−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例８７に準ずる方法で、１−（ベンゾイル）ピペラジンの代わりに１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン3.00g(21mmol)を用いて標記化合物5.70g(71%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.34(1H,m), 1.40-1.48(2H, m), 1.59-1.67(3H, m), 1.69(4H, t, J=6Hz), 1.84-1.93(2H, m),2.00-2.08(2H, m), 3.47(4H, t, J=6Hz), 3.98(4H, s), 4.59(1H, br-s), 5.14(2H, s),7.27-7.36(5H, m)
参考例１０２
１−[（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デク−８−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デク−８−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル5.70g(14.2mmol)を用いて標記化合物4.38g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.42(3H,m), 1.60-1.77(3H, m), 1.75(4H, t, J=6Hz), 1.88-2.01(2H, m), 2.05-2.14(2H, m),3.54(4H, t, J=6Hz), 3.99(4H, s), 4.55(1H, br-s)
参考例１０３
１−[[[（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例８７に準ずる方法で、１−（ベンゾイル）ピペラジンの代わりに２−[(メチルアミノ)メチル]−１，３−ジオキソラン2.46(21mmol)を用いて標記化合物6.05g(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.34(1H,m), 1.39-1.50(2H, m), 1.59-1.68(2H, m), 1.68-1.74(3H, m), 1.82-1.91(2H, m),2.00-2.08(2H, m), 3.44-3.50(4H, m), 3.98(4H, s), 4.59(1H, br-s), 5.14(2H, s),7.27-7.36(5H, m)
参考例１０４
１−[[[（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[[（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル6.05g(16mmol)を用いて標記化合物4.45g(97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.41(3H,m), 1.60-1.75(5H, m), 1.88-1.97(2H, m), 2.04-2.13(2H, m), 3.48-3.59(4H, m),3.99(4H, s), 4.53(1H, br-s)
参考例１０５
１−[[（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例８７に準ずる方法で、１−（ベンゾイル）ピペラジンの代わりにイソインドリン2.50(21mmol)を用いて標記化合物5.95g(79%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.38(1H,m), 1.45-1.70(5H, m), 1.89-1.97(2H, m), 2.07-2.16(2H, m), 4.48(1H, br-s),4.73(4H, s), 5.17(2H, s), 7.25-7.31(7H, m), 7.31-7.36(2H, m)
参考例１０６
１−[[（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に準ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル5.95g(15.8mmol)を用いて標記化合物3.09g(68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.30(1H,m), 1.35-1.48(2H, m), 1.59-1.76(3H, m), 1.96-2.05(2H, m), 2.10-2.17(2H, m),4.40(1H, br-s), 4.78(4H, br-s), 7.24-7.35(4H, m)
参考例１０７
１−[[（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル2.17g(9.3mmol)、トリエチルアミン1.04g(10mmol) のクロロホルム100ml溶液に２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボニルクロリド1.38g(9.3mmol)を加え、60℃で４日間攪拌した。反応液を水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し標記化合物を2.64g(82%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22-1.31(1H,m), 1.44-1.54(2H, m), 1.60-1.68(3H, m), 1.81-1.88(2H, m), 2.08-2.16(2H, m),3.48(2H, t, J=7Hz), 3.93(2H, t, J=7Hz), 4.75(1H, br-s), 5.17(2H, s),7.26-7.36(5H, m), 8.45(1H, br-s)
参考例１０８
１−[[（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に順ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル2.64g(7.6mmol)を用いて標記化合物1.95g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.38(1H,m), 1.41-1.70(5H, m), 1.83-1.92(2H, m), 2.11-2.20(2H, m), 3.54(2H, t, J=8Hz),4.01(2H, t, J=8Hz), 4.92(1H, br-s), 8.53(1H, br-s)
参考例１０９
１−[[（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

１−[[（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル1.50g(4.3mmol)、炭酸カリウム1.78g(12.9mmol)のアセトニトリル100ml溶液にヨウ化メチル1.83g(12.9mmol)を加え一晩加熱還流した。反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物710mg(50%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.21-1.30(1H,m), 1.42-1.56(2H, m), 1.61-1.69(3H, m), 1.79-1.88(2H, m), 2.08-2.17(2H, m),2.86(3H, s), 3.40(2H, t, J=8Hz), 3.81(2H, t, J=8Hz), 5.17(2H, s), 7.30-7.36(5H,m), 8.55(1H, br-s)
参考例１１０
１−[[（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例７８に順ずる方法で、１−[[（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル710mg(2mmol)を用いて標記化合物539mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.33(1H,m), 1.42-1.53(2H, m), 1.61-1.70(3H, m), 1.82-1.89(2H, m), 2.11-2.20(2H, m),2.89(3H, s), 3.46(2H, dd, J=10Hz, 8Hz), 3.91(2H, dd, J=10Hz, 8Hz), 8.66(1H,br-s)
参考例１１１
１−[[（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例７７に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル472mg(3mmol)、及び、１−フェニルピペラジンの代わりに２，５−ジヒドロピロール311mg(4.5mmol)を用いて標記化合物698mg(92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.23-1.38(1H,m), 1.42-1.53(2H, m), 1.53-1.69(3H, m), 1.82-1.92(2H, m), 2.01-2.10(2H, m),3.73(3H, s), 4.18(4H, s), 4.31(1H, s), 5.82(2H, s)
参考例１１２
１−[[（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例９０に準ずる方法で、１−[[[４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの代わりに、１−[[（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル698mg(2.8mmol)を用い標記化合物453mg(69%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.34-1.73(6H,m), 1.92-2.22(2H, m), 2.24-2.36(2H, m), 4.23(5H, br-s), 5.87(2H, br-s)
参考例１１３
１−[（１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例７７に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル1g(6.36mmol)、及び、１−フェニルピペラジンの代わりにピロール512mmol(7.6mmol)を用いて標記化合物1.52g(95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36-1.57(3H,m), 1.65-1.74(3H, m), 1.91-2.02(2H, m), 2.08-2.19(2H, m), 3.74(3H, s), 5.58(1H,s), 6.28(2H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.19(2H, dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例１１４
１−[（１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例９０に準ずる方法で、１−[[[４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの代わりに、１−[[（１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル1.52g(6mmol)を用い標記化合物839mg(58%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.15-1.61(4H,m), 1.69-1.81(2H, m), 1.83-1.98(2H, m), 2.08-2.19(2H, m), 6.12(2H, s), 6.21(1H,d, J=2Hz), 7.42(2H, d, J=2Hz), 7.88(1H, dr-s)
参考例１１５
１−[（３−チアゾリジニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート1.39mg(6.36mmol)の塩化メチレン10ml溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン78mg(0.6mmol)及び１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル1g(6.36mmol)の塩化メチレン溶液を加え室温にて３０分攪拌した後、トリエチルアミン1.29g(12.7mmol)及びチアゾリジン680mg(7.6mmol)の塩化メチレン溶液を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶かし、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物にテトラヒドロフラン及び、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え３時間加熱還流した。反応液にエーテルを加わえて洗浄後、水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物を1.1g(66%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.08-1.25(1H,m), 1.36-1.69(6H, m), 1.82-2.01(3H, m), 2.93(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=7Hz),4.43(2H, s), 6.44(1H, s), 11.99(1H, br-s)
参考例１１６
１−[[[（２−フラニルメチル）メチルアミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例７７に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル2.83g(18mmol)、及び、１−フェニルピペラジンの代わりに（２−フラニルメチル）メチルアミン2.18g(18mmol)を用いて標記化合物4.27g(78%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.25-1.47(3H,m), 1.57-1.68(3H, m), 1.80-1.85(2H, m), 1.97-2.20(2H, m), 2.94(3H, s), 3.71(3H,s), 4.42(2H, s), 4.74(1H, s), 6.24(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 6.34(1H, dd, J=3Hz,J=3Hz, 2Hz), 7.37(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例１１７
１−[[[（２−フラニルメチル）メチルアミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例９０に準ずる方法で、１−[[[４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの代わりに、１−[[[（２−フラニルメチル）メチルアミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル4.27g(14mmol)を用い標記化合物3.47g(84%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.12-1.23(1H,m), 1.38-1.52(5H, m), 1.58-1.64(2H, m), 1.80-2.22(2H, m), 2.81(3H, s), 4.42(2H,s), 6.03(1H, s), 6.24(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 6.40(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 7.57(1H,dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例１１８
１−[[（メチルフェニルアミノ）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例７７に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル472mg(3mmol)、及び、１−フェニルピペラジンの代わりにN―メチルアニリン643mg(6mmol)を用いて標記化合物834mg(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.12-1.28(2H,m), 1.48-1.62(4H, m), 1.64-1.70(2H, m), 1.90-1.98(2H, m), 3.25(3H, s), 3.74(3H,s), 4.49(1H, s), 7.26-7.36(3H, m), 7.43-7.46(2H, m)
参考例１１９
１−[[（メチルフェニルアミノ）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例９０に準ずる方法で、１−[[[４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの代わりに１−[[（メチルフェニルアミノ）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル834mg(2.87mmol)を用い標記化合物464mg(59%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.96-1.05(2H,m), 1.19-1.30(1H, m), 1.50-1.60(3H, m), 1.70-1.81(2H, m), 1.96-2.02(2H, m),3.31(3H, s), 4.30(1H, s), 7.26-7.33(2H, m), 7.44(1H, t, J=9Hz), 7.51(2H, t,J=9Hz)
参考例１２０
１−[[[メチル（フェニルメチル）アミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例７７に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル2.83g(18mmol)、及び、１−フェニルピペラジンの代わりにＮ−メチルベンジルアミン2.18g(18mmol)を用いて標記化合物4.27g(78%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.20-1.38(3H,m), 1.50-1.63(3H, m), 1.78-1.85(2H, m), 1.97-2.03(2H, m), 2.94(3H, s), 3.73(3H,s), 4.49(2H, s), 4.51(1H, s), 7.25-7.30(3H, m), 7.35(2H, dt, J=8Hz, 1Hz)
参考例１２１
１−[[[メチル（フェニルメチル）アミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例９０に準ずる方法で、１−[[[４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの代わりに１−[[[メチル（フェニルメチル）アミノ]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル4.27g(14mmol)を用い標記化合物3.54g(86%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.16-2.04(1H,m), 1.39-1.47(5H, m), 1.58-1.65(2H, m), 1.97-2.22(2H, m), 2.79(3H, s), 4.44(2H,s), 6.00(1H, s), 7.21-7.34(5H, m)
参考例１２２
１−[[（２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

５−クマリンカルボン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル2.37g(10mmol)と、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸1.43g(10mmol)及びトリエチルアミン3.04g(30mmol)のジメチルホルムアミド溶液20mlを一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、10%硫酸水素カリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物1.42g(60%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.30-1.44(3H,m), 1.44-1.63(3H, m), 1.95-2.09(4H, m), 5.26(1H, d, J=9Hz), 7.62(1H, d, J=9Hz),8.28(1H, d, J=15Hz), 9.68(1H, d, J=15Hz)
参考例１２３
１−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

氷冷下、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸22.6g(15.8mmol)及び炭酸ナトリウム25.0g(23.7mmol)のエーテル100ml及び水300mlの混合溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド25.0g(15.8mmol)のエーテル30ml溶液を滴下し、室温にて一晩攪拌した。エーテル層を分離した後、氷冷下に水層を濃塩酸で中和し、析出した結晶を濾取して標記化合物27.7g(66%)を得た。
参考例１２４
１−[[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニルカルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル

参考例１に準ずる方法で、フェニルアセチルクロリドの代わりに４−[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]安息香酸 塩酸塩2.36g(8.44mmol)を用いて標記化合物1.79g(46%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.94(3H,t, J=7Hz), 1.28-1.40(1H, m), 1.45-1.61(4H, m), 1.61-1.72(3H, m), 1.90-1.98(2H,m), 2.15-2.23(2H, m), 2.36(1H, t, J=6Hz), 2.37(1H, t, J=6Hz), 2.59(4H, t,J=5Hz), 3.31(4H, t, J=5Hz), 5.16(2H, s), 6.13(1H, br-s), 6.89(2H, d, J=8Hz),7.25-7.33(5H, m), 7.68(2H, d, J=8Hz)
参考例１２５
１−［［[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸

参考例２に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[［［４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル1.79g(3.86mmol) を用いて標記化合物1.43g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.95(3H,t, J=8Hz), 1.39-1.61(3H, m), 1.65-1.78(4H, m), 1.94-2.03(3H, m), 2.21-2.41(2H,m), 2.45-2.54(2H, m), 2.65-2.70(4H, m), 3.27-3.35(4H, m), 6.06(1H, br-s),6.85(2H, d, J=8Hz), 7.65(2H, d, J=8Hz)
参考例１２６
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、３−フランカルボン酸の代わりに４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）安息香酸 塩酸塩1.00g(3.57mmol)を用いて標記化合物602g(44%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.94(3H,t, J=8Hz), 1.31-1.40(1H, m), 1.44-1.58(4H, m), 1.62-1.74(3H, m), 1.88-1.96(2H,m), 2.11-2.19(2H, m), 2.36(1H, t, J=6Hz), 2.37(1H, t, J=6Hz), 2.59(4H, t,J=5Hz), 3.30(4H, t, J=5Hz), 3.72(3H, s), 6.12(1H, br-s), 6.89(2H, dd, J=2Hz,7Hz), 7.69(2H, dd, J=2Hz, 7Hz)
参考例１２７
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル 塩酸塩

１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル120mg(0.31mmol)の酢酸エチル10ml溶液に4N 塩酸/酢酸エチル溶液を1ml加え室温にて30分攪拌した。析出した結晶を濾取し標記化合物87mg(66%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.91(3H,t, J=8Hz), 1.21-1.35(1H, m), 1.47-1.62(5H, m), 1.70-1.81(4H, m), 2.02-2.10(2H,m), 3.01-3.14(4H, m), 3.15-3.28(2H, m), 3.50-3.58(2H, m), 3.82-4.02(5H, m),7.04(2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.79(2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 8.11(1H, s)
参考例１２８
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩

１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル600mg(1.55mmol)に４N塩酸3mlを加え６時間加熱還流した。室温まで冷却し析出した結晶を濾取して標記化合物258mg(41%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.05(3H,t, J=7Hz), 1.31-1.43(1H, m), 1.45-1.56(2H, m), 1.64-1.78(3H, m), 1.90-2.02(4H,m), 2.16-2.25(2H, m), 2.95-3.28(5H, m), 3.60-3.75(4H, m), 3.78-3.89(2H, m),6.65(1H, br-s), 6.92(2H, d, J=8Hz), 7.97(2H, d, J=8Hz)
参考例１２９
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル

参考例１５に準ずる方法で、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル塩酸塩の代わりに１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル塩酸塩741mg(3.57mmol)及び３−フランカルボン酸の代わりに４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）安息香酸 塩酸塩1.00g(3.57mmol)を用いて標記化合物928mg(65%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.94(3H,t, J=8Hz), 1.24(3H, t, J=7Hz), 1.30-1.41(1H, m), 1.43-1.71(7H., m), 1.88-1.97(2H,m), 2.10-2.20(2H, m), 2.36(1H, t, J=6Hz), 2.37(1H,t, J=6Hz), 3.31(4H, t,J=5Hz), 4.18(4H, t, J=5Hz), 4.20(2H, q, J=7Hz), 6.10(1H, br-s), 6.89(2H, dd,J=2Hz, 8Hz), 7.69(2H, dd, J=2Hz, 8Hz)
参考例１３０
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 塩酸塩

参考例１２７に準ずる方法で１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル120mg(0.3mmol)を用いて標記化合物114mg(87%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.93(3H,t, J=8Hz), 1.11(3H, t, J=7Hz), 1.23-1.32(1H, m), 1.45-1.55(5H, m),1.68-1.80(4H, m), 2.02-2.10(2H, m), 3.03-3.18(6H, m), 3.51-3.62(2H, m),3.95-4.04(2H, m), 4.02(2H, q, J=7Hz), 7.04(2H, d, J=8Hz), 7.78(2H, d, J=8Hz),8.10(1H, s)
参考例１３１
１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩

参考例１２８に準ずる方法で１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの代わりに１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル800mg(1.99mmol)を用いて標記化合物197mg(24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.05(3H,t, J=7Hz), 1.31-1.43(1H, m), 1.45-1.56(2H, m), 1.64-1.78(3H, m), 1.90-2.02(4H,m), 2.16-2.25(2H, m), 2.95-3.28(5H, m), 3.60-3.75(4H, m), 3.78-3.89(2H, m),6.65(1H, br-s), 6.92(2H, d, J=8Hz), 7.97(2H, d, J=8Hz)
実施例１
２−（フェニルメチル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

参考例２で得られた１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸784mg(3mmol)の塩化メチレン20ml溶液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド633mg(3.3mmol)を加えた。室温で４時間攪拌した後、減圧下で反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物625mg(86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.48-1.51(1H,m), 1.56-1.70(3H, m), 1.70-1.79(6H, m), 3.79(2H, s), 7.28-7.36(5H, m)
実施例２
２−（２−フェニルエチル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸826mg(3mmol)を用いて標記化合物764mg(99%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.47-1.55(4H,m), 1.57-1.78(6H, m), 2.79(2H, t, J=7Hz), 3.02(2H, t, J=7Hz), 7.20-7.23(3H, m),7.28-7.31(2H, m)
実施例３
２−（４−ビフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−［（４−ビフェニルカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸970mg(3mmol)を用いて標記化合物914mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.52(2H,m), 1.63-1.71(1H, m), 1.72-1.80(2H, m), 1.81-1.90(5H, m), 7.39-7.42(1H, m),7.47-7.50(2H, m), 7.63(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.65(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.71(1H,d, J=7Hz, 1Hz), 7.72(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.07(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.08(1H,dd, J=7Hz, 1Hz)
実施例４
２−（２−ナフチル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[（２−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸595mg(2mmol)を用いて標記化合物562mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.54-1.68(1H,m), 1.69-1.76(1H, m), 1.78-1.94(8H, m), 7.26-7.62(2H, m), 7.89(1H, d, J=8Hz),7.92(1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.95(1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 8.09(1H, dd, J=8Hz, 1Hz),8.49(1H, d, J=1Hz)
実施例５
２−（１−ナフチル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

参考例１１で得られた、１−[（１−ナフチルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル1.35g(3.5mmol)をメタノール50mlに溶かし、10%パラジウムカーボン150mgを加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を塩化メチレン30mlに溶かし、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド633mg(3.3mmol)を加えた。室温で４時間攪拌した後、減圧下で反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物738mg(88%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.68(3H,m), 1.70-2.00(7H, m), 7.53-7.60(2H, m), 7.67(1H, td, 7Hz, 1Hz), 7.92(1H, dd,J=7Hz, 1Hz), 8.03(1H, d, J=7Hz), 8.17(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 9.33(1H, dd, J=7Hz,1Hz)
実施例６
２−[（ＲＳ）−２，３−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル] −３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[[（ＲＳ）−２，３−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 868mg(3mmol)を用いて標記化合物686mg(87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.43-1.82(10H,m), 3.56(2H, d, J=9Hz), 5.46(1/2H, d, J=10Hz), 5.48(1/2H, d, J=10Hz), 6.89(1H, td, 8Hz, 1Hz), 6.93(1H, dd,H=8Hz, 1Hz), 7.16(1H, td, J=8Hz,1Hz), 7.21(1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
実施例７
２−（２−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(２−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸53.2g(224mmol)を用いて標記化合物49.8g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53-1.57(1H,m), 1.66-1.86(9H, m), 6.58(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.09(1H, dd, J=4Hz, 1Hz),7.65(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
実施例８
２−（３−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(３−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸4.48g(18.9mmol)を用いて標記化合物4.02g(97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.54-1.57(1H,m), 1.63-1.86(9H, m), 6.86(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.51(1H, t, J=2Hz), 7.99(1H,dd, J=2Hz, 1Hz)
実施例９
２−[２−（２−フラニル）エテニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[(E)−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸10.0g(38mmol)を用いて標記化合物8.92g(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26-1.54(2H,m), 1.66-1.84(8H, m), 6.48(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 6.53(1H, d, J=16Hz), 6.60(1H,d, J=2Hz), 7.22(1H, d, J=16Hz), 7.51(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
実施例１０
２−シクロヘキシル−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[（シクロヘキシルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸4.15g(16.3mmol)を用いて標記化合物3.75g(98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24-1.38(3H,m), 1.44-1.56(3H, m), 1.56-1.63(3H, m), 1.63-1.84(9H, m), 1.92-2.00(2H, m),2.43-2.49(1H, m)
実施例１１
２−（６−ベンゾチアゾリル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[（６−ベンゾチアゾリルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸365mg(1.2mmol)を用いて標記化合物287mg(83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53-1.62(4H,m), 1.68-1.79(2H, m), 1.81-1.92(4H, m), 8.19(1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 8.22(1H, dd,J=9Hz, 1Hz), 8.65(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 9.15(1H, s)
実施例１２
２−(２−チエニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[（２−チエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸5.0g(20mmol)を用いて標記化合物4.46g(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.59(1H,m), 1.61-1.69(1H, m), 1.71-1.88(8H, m), 7.14(1H, dd, J=5Hz,4Hz), 7.57(1H, dd,J=5Hz, 1Hz), 7.70(1H, dd J=4Hz, 1Hz)
実施例１３
２−（２−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン

参考例１４で得られた１−[(２−フラニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸10g(42mmol)及びトリエチルアミン6.1ml(44mmol)のテトラヒドロフラン（80ml）溶液にクロルギ酸イソブチル6.0g(44mmol)を滴下し、室温にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾去し、濾液を濃縮した。得られた結晶を水で洗浄し標記化合物8.95 g(97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53-1.57(1H,m), 1.66-1.86(9H, m), 6.58(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.09(1H, dd, J=4Hz, 1Hz),7.65(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
実施例１４
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−［[（１，３−ベンゾジオキソール）−５−カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸5.8g(20mmol)を用いて標記化合物4.9g(90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.57(1H,m), 1.63-1.75(3H, m), 1.76-1.88(6H, m), 6.05(2H, s), 6.87(1H, d, J=8Hz),7.46(1H, d, J=2Hz), 7.55(1H, dd, J=8Hz, 2Hz)
実施例１５
２−（２−ベンゾフラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[［（２−ベンゾフラニル）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸3.8g(13mmol)を用いて標記化合物3.4g(96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.74(2H,m), 1.78-1.94(8H, m), 7.33(1H, ddd, J=8Hz, 7Hz, 1Hz), 7.44(1H, d, J=1Hz),7.46(1H, ddd, J=8Hz, 7Hz, 1Hz), 7.63(1H, ddd, J=8Hz, 2Hz, 1Hz), 7.70(1H, ddd,J=8Hz, 2Hz, 1Hz)
実施例１６
２−（２−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(２−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸511mg(2mmol)を用いて標記化合物405mg(85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.54-1.77(3H,m), 1.78-1.92(7H, m), 7.62(1H, ddd, J=7Hz, 5Hz, 2Hz), 7.87(1H, dt, J=7Hz, 2Hz),8.04(1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.82(1H, dd, J=5Hz, 2Hz)
実施例１７
２−（３−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸253mg(1mmol)を用いて標記化合物234mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.52-1.87(10H,m), 7.40(1H, dd, J=5Hz, 3Hz), 7.60(1H, dd, J=5Hz, 1Hz), 8.00(1H, dd, J=3Hz,1Hz)
実施例１８
２−(３−エトキシ−２−チエニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[(３−エトキシ−２−チエニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸327mg(1mmol)を用いて標記化合物307mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.46(3H,t, J=7Hz), 1.49-1.84(10H, m), 4.22(2H, q, J=7Hz), 6.86(1H, d, J=6Hz), 7.42(1H,d, J=6Hz)
実施例１９
２−[２−[（S）−１−フェニルエチル]] −３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（Ｓ）−１−オキソ−２−フェニルプロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸275mg(1mmol)を用いて標記化合物257mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.78(13H,m), 3.89(1H, q, J=7Hz), 7.26-7.35(5H, m)
実施例２０
２−(２−ピラジニル) −３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(２−ピラジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸249mg(1mmol)を用いて標記化合物231mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.56-1.93(10H,m), 8.78(2H, m), 9.28(1H, t, J=3Hz)
実施例２１
２−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

塩化チオニル3mlに５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸1g(7.87mmol)を加え一晩攪拌した。減圧下、反応液を濃縮し、得られた残留物を１−アミノシクロヘキサンカルボン酸1.13g(7.87mmol)及び、炭酸水素ナトリウム6.6g(79mmol)のトルエン30ml−水30ml溶液に加えた。室温で一晩攪拌した後、トルエン層を分離した。水層を硫酸水素カリウムで中和し酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒しを留去し、塩化メチレンを加え、氷冷下で塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド332mg(1.73mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧下、反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物295mg(16%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.59(1H,m), 1.64-1.72(2H, m), 1.76-1.83(7H, m), 2.75(3H, s), 8.55(1H, s)
実施例２２
２−シクロペンチル−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

１−アミノシクロヘキサンカルボン酸2.16g(15mmol)及び、炭酸ナトリウム4.8g(45mmol)の酢酸エチル50ml−水50ml溶液に、氷冷下、シクロペンタンカルボニルクロライド1.98g(15mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、酢酸エチルを加え、10％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、塩化メチレンを加え、氷冷下で塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド1.59g(8.3mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧下、反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物1.41g(42%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53-1.65(5H,m), 1.67-1.76(4H, m), 1.86-1.95(8H, m), 2.80-2.89(2H, m)
実施例２３
２−（５−メチル−２−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（５−メチル−２−チエニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸294mg(1.1mmol)を用いて標記化合物273mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53-1.62(3H,m), 1.71-1.84(7H, m), 2.55(3H, s), 6.79(1H, d, J=3Hz), 7.50(1H, d, J=3Hz)
実施例２４
２−（４−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸305mg(1.1mmol)を用いて標記化合物288mg(90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.60(1H,m), 1.61-1.73(3H, m), 1.76-1.90(6H, m), 3.87(3H, s), 6.96(2H, dd, J=7Hz, 2Hz),7.94(2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
実施例２５
２−（3−メチル−２−チエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（３−メチル−２−チエニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸249mg(1.1mmol)を用いて標記化合物249mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.60(1H,m), 1.65-1.78(3H, m), 1.78-1.90(6H, m), 2.58(3H, s), 6.95(1H, d, J=5Hz),7.42(1H, d, J=5Hz)
実施例２６
２−（3−メチル−２−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（３−メチル−２−フラニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸902mg(3.59mmol)を用いて標記化合物233mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.48-1.61(1H,m), 1.62-1.89(9H, m), 2.36(3H, s), 6.40(1H, d, J=1Hz), 7.52(1H, d, J=1Hz)
実施例２７
２−（３−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(３−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸523mg(2.11mmol)を用いて標記化合物486mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.90(10H,m), 7.42(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 8.27(1H, d, J=8Hz), 8.78(1H, d, J=5Hz), 9.00(1H,s)
実施例２８
２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸187mg(0.75mmol)を用いて標記化合物172mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.44-1.85(10H,m), 3.40(3H, s), 6.18(1H, dd, J=4Hz, 3Hz), 6.82-6.86(2H, m)
実施例２９
２−[（Ｒ）−1−フェニルエチル] −３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−［（フェニルアセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(（R）−１−オキソ−２−フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸303mg(1.1mmol)を用いて標記化合物257mg(90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.45-1.65(7H,m), 1.67-1.80(6H, m), 3.89(1H, q, J=7Hz), 7.26-7.34(5H, m)
実施例３０
２−（１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸329mg(1.2mmol)を用いて標記化合物258mg(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.56-1.89(10H,m), 6.65(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 7.26-7.36(1H, m), 7.46(1H, d, J=9Hz), 7.88(1H,dd, J=9Hz, 2Hz), 8.32(1H, s), 8.35(1H, br-s)
実施例３１
２−（１−シクロペンテニルカルボニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(１−シクロペンテニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸237mg(1mmol)を用いて標記化合物219mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.53-1.82(10H,m), 1.99-2.10(2H, m), 2.55-2.69(2H, m), 2.69-2.80(2H, m), 6.65-6.67(1H, m)
実施例３２
２−（４−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[(4−ピリジニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸552mg(2.2mmol)を用いて標記化合物450mg(88%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.92(10H,m), 7.85(2H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.80(2H, dd, J=5Hz, 2Hz)
実施例３３
２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 200mg(0.85mmol)を用いて標記化合物184mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.65(1H,m), 1.65-1.86(9H, m), 6.32(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.87(1H, dd, J=4Hz, 2Hz),7.01(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 9.37(1H, br-s)
実施例３４
２−(６−ヒドロキシ−２−ピリジニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[(６−ヒドロキシ−２−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 278mg(1mmol)を用いて標記化合物250mg(97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.52(1H,m), 1.78(9H, m), 6.85-6.79(2H, m), 7.50(1H, dd, J=9Hz, 7Hz)
実施例３５
２−（２−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[(２−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸278mg(1mmol)を用いて標記化合物257mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.04-2.21(10H,m), 6.40-6.50(1H, m), 7.69-7.82(1H, m), 8.28-8.35(1H, m)
実施例３６
２−(６−ヒドロキシ−３−ピリジニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[(６−ヒドロキシ−３−ピリジニル)カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸278mg(1mmol)を用いて標記化合物257mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.45-1.86(10H,m), 6.66(1H, d, J=10Hz), 8.02(1H, d, J=2Hz), 8.05(1H, dd, J=10Hz, 2Hz)
実施例３７
２−[２−（２−フラニル）エチル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

参考例６４で得られた１−[[１−オキソ−３−（２−フラニル）プロピル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル478mg(1.7mmol)のテトラヒドロフラン2ml溶液に、2N-NaOH水溶液1.7mlを加え、３時間加熱還流した。反応液にエーテルを加え、洗浄した。分離した水層を濃塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次いで、残留物の塩化メチレン10ml及び、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド377mg(1.82mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物198mg(47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.43-1.60(4H,m), 1.60-1.80(6H, m), 2.84(2H, t, J=7Hz), 3.05(2H, t, J=7Hz), 6.06(1H, dd,J=2Hz, 1Hz), 6.27(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.31(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
実施例３８
２−[1−[（２−プロポキシ）カルボニル]ピペリジン−４−イル] −３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[[１−（２−プロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸940mg(2.76mmol)を用いて標記化合物818mg(92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24(6H,d, J=6Hz), 1.44-1.79(12H, m), 1.90-1.98(2H, m), 2.62-2.69(1H, m), 2.89-2.99(2H,m), 4.03-4.19(2H, m), 4.88-4.97(1H, m)
実施例３９
２−[1−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[[１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸935mg(2.86mmol)を用いて標記化合物730mg(83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.26(3H,t, J=7Hz), 1.45-1.80(12H, m), 1.92-1.99(2H, m), 2.62-2.70(1H, m), 2.90-3.03(2H,m), 4.03-4.20(4H, m)
実施例４０
２−[１−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン

実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[[１−（２−フラニルカルボニル）ピペリジン−４−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸196mg(0.56mmol)を用いて標記化合物185mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.49-1.68(5H,m), 1.68-1.80(5H, m), 1.80-1.92(2H, m), 2.03-2.10(2H, m), 2.75-2.83(1H, m),3.05-3.31(2H, m), 4.28-4.40(2H, m), 6.48(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.00(1H, dd,J=3Hz, 1Hz), 7.48(1H, dd, J=3Hz, 1Hz)
実施例４１
２−［[（２−フラニルカルボニル）アミノ]メチル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[[（２−フラニルカルボニル）アミノ]アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸249mg(1mmol)を用いて標記化合物276mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.80(10H,m), 4.45(2H, d, J=6Hz), 6.53(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 6.90(1H, br-s), 7.18(1H, ddd,J=3Hz, 2Hz, 1Hz), 7.50(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
実施例４２
２−[（ベンゾイルアミノ）メチル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[（ベンゾイルアミノ）アセチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸724mg(2.26mmol)を用いて標記化合物631mg(97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.48-1.58(1H,m), 1.63-1.80(9H, m), 4.49(2H, d, J=5Hz), 6.76(1H, br-s), 7.48(2H, m), 7.55(1H,m), 7.83(2H, m)
実施例４３
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン
１−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸13.3g(50mmol)の無水酢酸30ml懸濁液を100℃で30分間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。残留物にトルエンを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化合8.5g(69%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.49-1.60(1H,m), 1.63-1.90(9H, m), 7.13-7.20(2H, m), 8.00-8.05(2H, m)
実施例４４
２−[[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
実施例１に準ずる方法で、１−[（フェニルアセチル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸1.43g(3.86mmol)を用いて標記化合物1.33g(98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.94(3H,t, J=8Hz), 1.50-1.61(3H, m), 1.61-1.69(1H, m), 1.69-1.76(2H, m), 1.79-1.84(6H,m), 2.35(1H, t, J=6Hz), 2.36(1H, t, J=6Hz), 2.59(4H, t, J=5Hz), 3.35(4H, t,J=5Hz), 6.91(2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.86(2H, dd, J=2Hz, 7Hz)
実施例４５
２−[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン 塩酸塩
実施例４３に準ずる方法で、１−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−［[[４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩631mg(1.54mmol)を用いて標記化合物500mg(83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.05(3H,t, J=8Hz), 1.50-1.87(10H, m), 1.95-2.06(2H, m), 2.86-3.01, (4H, m),3.59-3.68(2H, m), 3.79-3.90(4H, m), 6.91(2H, dd, 2Hz, 7Hz), 7.91(2H, dd, J=2Hz,7Hz)
参考例１３２
Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
氷冷下、１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸555mg(2mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール322mg(2.1mmol)及びＬ−バリノール206mg(2mmol)の塩化メチレン20ml溶液に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド422mg(2.2mmol)を加えた後、室温にて１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標記化合物662mg(91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.87(3H,d, J=7Hz), 0.92(3H, d, J=7Hz), 1.28-1.46(3H, m), 1.52-1.70(3H, m),1.73-1.82(1H, m), 1.85-2.03(4H, m), 2.76(1H, br-s), 3.42-4.47(1H,m),3.65-3.74(2H, m), 5.02-5.16(3H, m), 6.36(1H, d, J=8Hz), 7.30-7.40(5H, m)
参考例１３３
Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシノール
参考例１３２に準ずる方法で、Ｌ−バリノールの代わりにＬ−ノルロイシノール234mg(2mmol)を用いて標記化合物350mg(75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.88(3H,t, J=7Hz), 1.23-1.52(9H, m), 1.58-1.70(3H, m), 1.83-2.04(4H, m), 2.83(1H,br-s), 3.34-3.40(1H, m), 3.70(1H, br-s), 3.89(1H, br-s), 5.02-5.13(3H, m),6.26(1H, d, J=8Hz), 7.31-7.40(5H, m)
参考例１３４
Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
２−（２−フラニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン3.71g(16.9mmol)のトルエン100ml溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン8.81ml(50.6mmol)及びＬ−バリノール2.09g(20.2mmol)の塩化メチレン10mL溶液を加えて14時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて一晩撹拌した。得られた結晶を濾取して標記化合物4.06g(74.7%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,d, J=7Hz), 0.95(3H, d, J=7Hz), 1.32-1.56(3H, m), 1.58-1.76(3H, m),1.80-1.90(1H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.14-2.24(2H, m), 3.00-3.06(1H, m),3.52-3.58(1H, m), 3.68-3.78(2H, m), 6.49(1H, s), 6.53(1H, dd, J=4Hz, 2Hz),6.75-6.77(1H, m), 7.14(1H, dd, J=4Hz, 1Hz), 7.49(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例１３５
Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン2mlのＮ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリン200mg(0.59mmol)とトリエチルアミン60mg(0.59mmol)溶液に、クロロ炭酸イソプロピル72mg(0.59mmol)を氷冷下で加えた。0度で２時間攪拌した後、反応液をろ過し、ホウ素化水素ナトリウム45mg(1.2mmol)の水1ml溶液にあけ、一晩攪拌した。反応液に、酢酸エチルを加え、順に10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた結晶をエーテルで洗浄し標記化合物30mg(16%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,d, J=7Hz), 0.95(3H, d, J=7Hz), 1.32-1.56(3H, m), 1.58-1.76(3H, m),1.80-1.90(1H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.14-2.24(2H, m), 3.00-3.06(1H, m),3.52-3.58(1H, m), 3.68-3.78(2H, m), 6.49(1H, s), 6.53(1H, dd, J=4Hz, 2Hz),6.75-6.77(1H, m), 7.14(1H, dd, J=4Hz, 1Hz), 7.49(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例１３６
Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノ−ル
アルゴン雰囲気下、リチウムアルミニウムハイドライド31mg(0.82mmol)をフラスコに入ったジエチルエーテル1mlに加えた。氷零下、フラスコに上記化合物0.3g(0.82mmol)のテトラヒドロフラン溶液1mlを加え、一時間半攪拌した。反応液に氷水を加えた。酢酸エチルを加え順に10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をエーテルで洗浄し、標記化合物155mg(60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,d, J=7Hz), 0.95(3H, d, J=7Hz), 1.32-1.56(3H, m), 1.58-1.76(3H, m),1.80-1.90(1H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.14-2.24(2H, m), 3.00-3.06(1H, m),3.52-3.58(1H, m), 3.68-3.78(2H, m), 6.49(1H, s), 6.53(1H, dd, J=4Hz, 2Hz),6.75-6.77(1H, m), 7.14(1H, dd, J=4Hz, 1Hz), 7.49(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例１３７
Ｎ−[[１−[（４−モルホリニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシノール
参考例１３２に準ずる方法で、１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸の代わりに１−[（４−モルホリニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸513mg(2mmol)を用いて標記化合物215mg(30%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.89(3H,t, J=7Hz), 1.26-1.56(9H, m), 1.60-1.73(3H, m), 1.85-2.05(4H, m), 3.33-3.43(5H,m), 3.54(1H, t, J=7Hz), 3.66-3.73(4H, m), 3.76-3.82(1H, m), 3.83-3.93(1H, m),4.64(1H, br-s), 6.35(1H, d, J=8Hz)
参考例１３８
Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリノール
参考例１３２に準ずる方法で、１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸の代わりにＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシンを用いて標記化合物659mg(94%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.83-0.99(12H,m), 1.46-1.74(3H, m), 1.78-1.90(1H, m), 2.42(1H, br-s), 3.57-3.72(3H, m),4.10-4.17(1H, m), 5.04-5.17(3H, m), 6.22(1H, d, J=7Hz), 7.27-7.39(5H, m)
参考例１３９
Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシノール
参考例１３２に準ずる方法で、１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシサンカルボン酸の代わりにＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシンをＬ−バリノールの代わりにＬ−ノルロイシノール用いて標記化合物421mg(58%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.88(3H,t, J=7Hz), 0.95(6H, d, J=7Hz), 1.23-2.72(9H, m), 2.44(1H, br-s), 3.47-3.71(2H,m), 3.89(1H, br-s), 4.10-4.17(1H, m), 5.08-5.16(3H, m), 6.10(1H,d ,J=6Hz),7.31-7.39(5H, m)
参考例１４０
Ｎ−［Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシノール
参考例１３９で得られたＮ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシノール700mg(2mmol)のメタノール10ml溶液に、10%パラジウムカーボン70mgを加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に塩化メチレン20ml及びトリエチルアミン404mg(4mmol)を加えた。この混合液に氷冷下、４−モルホリンカルボニルクロリド299mg(2mmol)の塩化メチレン3ml溶液を加えた。反応液を室温に戻して一晩攪拌した。反応液を水次いで飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物にエーテルを加えて洗浄し、標記化合物488mg(71%)で得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.89(3H,t, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=7Hz), 0.96(3H, d, J=7Hz), 1.23-1.37(4H, m), 1.43-1.72(5H,m), 2.67(1H, br-s), 3.31-3.44(4H, m), 3.52-3.60(1H, m), 3.65-3.73(5H, m),3.82-3.89(1H, m), 4.24-4.32(1H, m), 4.82(1H, d, J=8Hz), 6.31(1H, d, J=8Hz)
参考例１４１
Ｎ−［Ｎ−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリノール
参考例１３９で得られたＮ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリノール350mg(1mmol)のメタノール10ml溶液に、10%パラジウムカーボン30mgを加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチル10ml、水10ml更に炭酸ナトリウム159mg(1.5mmol)を加えた。この混合液に氷冷下、２−フランカルボニルクロリド131mg(1mmol)の酢酸エチル3ml溶液を加えた。反応液を室温に戻して一晩攪拌した。反応液の水層を分取し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ10%硫酸水素カリウム次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にエーテルを加え、結晶を洗浄して標記化合物268mg(86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.91(3H,t, J=7Hz), 0.93(3H, t, J=7Hz), 0.97(3H, t, J=7Hz), 0.99(3H, t, J=7Hz),1.65-1.94(4H, m), 2.47(1H, t, J=5Hz), 3.63-3.74(3H, m), 4.54-4.62(1H, m),6.42(1H, d, J=7Hz), 6.52(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.68(1H, d, J=8Hz), 7.14(1H, dd,J=4Hz, 1Hz), 7.47(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例１４２
Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリンエチルエステル
Ｌ-バリンエチルエステル塩酸塩5g(27mmol)と２−（２−フラニル）−３−オキサー１−アザスピロ[4,5]デク−１−エン−４−オン5g(22.8mmol)が入ったフラスコに、ジメチルホルムアミド30mlを加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン3.53g(27.4mmol)を加え、３日間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを加え、順に10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を8.3g(定量的)に得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.89(3H,d, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=7Hz), 1.25(3H, t, J=7Hz), 1.35-1.70(6H, m),1.98-2.01(2H, m), 2.19-2.23(2H, m), 2.31-2.39(1H, m), 4.11-4.19(2H, m),4.49(1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.34(1H, s), 6.53(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.15(1H, dd,J=3Hz, 1Hz), 7.48(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.58(1H, d, J=9Hz)
参考例１４３
Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリン
Ｌ-バリン1.0g(9.1mmol)及び２−（２−フラニル）−３−オキサー１−アザスピロ[4,5]デク−１−エン−４−オン2.0g(9.1mmol)にN−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し酢酸エチルを加え、10%硫酸水素カリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して標記化合物384mg(12.5%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H,d, J=7Hz), 0.97(3H, d, J=7Hz), 1.33-1.48(3H, m), 1.64-1.73(3H, m), 1.98(2H, dt,J=14Hz, 4Hz), 2.22-2.30(3H, m), 4.46(1H, m), 6.43(1H, s), 6.53(1H, dd, J=3Hz,2Hz), 7.17(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.48(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.55(1H, d, J=8Hz)
参考例１４４
Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリナール
アルゴンガス雰囲気下、三酸化イオウピリジン錯塩1.50g(9.44mmol)の無水ジメチルスルホキシド10ml及び無水塩化メチレン溶液5mlに、氷冷下にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン1.22g(9.44mmol)滴下し、１５分間撹拌した。更に氷冷下、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール570mg(1.57mmol)の無水ジメチルスルホキシド3ml溶液を反応液に加え、同温度にて２時間撹拌した。反応液を氷−水にあけて酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル20mlを加え室温にて１８時間撹拌した。得られた結晶を濾取して標記化合物435mg(77%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.88(3H,d, J=7Hz), 0.97(3H, d, J=7Hz), 1.22-1.44(3H, m), 1.59-1.70(3H, m),1.85-2.15(4H, m), 2.22-2.34(1H, m), 4.48(1H, s), 4.96(1H, s), 5.11(2H, s),7.10-7.41(6H, m), 9.59(1H, s)
参考例１４５
Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシナール
参考例１４４に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシノール465mg(1.24mmol)を用いて標記化合物350mg(75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.88(3H,d, J=7Hz), 1.19-1.43(7H, m), 1.51-1.70(4H, m), 1.82-2.13(5H, m), 4.42(1H,br-s), 4.95(1H, s), 5.10(2H, s), 7.10(1H, br-s), 7.29-7.42(5H, m), 9.53(1H, s)
参考例１４６
Ｎ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリナ−ル
参考例１４４に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−[[１−[（２−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール3.50g(10.9mmol)を用いて標記化合物3.14g(90.3%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.94(3H,d, J=7Hz), 1.01(3H, d, J=7Hz), 1.30-1.40(1H, m), 1.41-1.54(2H, m),1.62-1.76(3H, m), 1.95-2.04(2H, m), 2.20-2.26(1H, m), 2.28-2.36(2H, m),4.44(1H, dd, J=8Hz, 5Hz,), 6.38(1H, br-s), 6.54(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.15(1H,dd, J=4Hz, 1Hz), 7.49(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.68(1H, d, J=8Hz), 9.60(1H, s)
参考例１４７
Ｎ−[[１−[（４−モルホリニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシナール
参考例１４４に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−[[１−[（４−モルホリニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−ノルロイシノール205mg(0.58mmol)を用いて標記化合物125mg(61%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.89(3H,t, J=7Hz), 1.23-1.42(7H, m), 1.52-1.71(4H, m), 1.83-1.98(3H, m), 2.05-2.18(2H,m), 3.34-3.42(4H, m), 3.65-3.76(4H, m), 4.37(1H, dt, J=7Hz, 7Hz), 4.48(1H, s),7.81(1H, d, J=7Hz), 9.55(1H, s)
参考例１４８
Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリナール
参考例１４４に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリノール280mg(0.8mmol)を用いて標記化合物278mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.83-1.01(12H,m), 1.48-1.59(1H, m), 1.62-1.74(2H, m), 2.28-2.37(1H, m), 4.19-4.28(1H, m),4.51-4.56(1H, m), 5.05-5.17(3H, m), 6.51(1H, d, J=7Hz), 7.27-7.39(5H, m),9.64(1H, s)
参考例１４９
Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシナール
参考例１４４に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシノール253mg(0.7mmol)を用いて標記化合物195mg(78%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.89(3H,t, J=7Hz), 0.95(6H, d, J=7Hz), 1.22-1.39(4H, m), 1.47-1.72(4H, m),1.83-1.97(1H, m), 4.19-4.26(1H, m), 4.45-4.53(1H, m), 5.08-5.17(3H, m),6.46(1H, br-s), 7.29-7.39(5H, m), 9.57(1H, s)
参考例１５０
Ｎ−［Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシナール
参考例１４４に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−［Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ノルロイシノール473mg(1.4mmol)を用いて標記化合物315mg(67%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.90(3H,t, J=7Hz), 0.96(3H, d, J=6Hz), 0.97(3H, d, J=6Hz), 1.23-1.39(4H, m),1.50-1.76(4H, m), 1.85-1.96(1H, m), 3.32-3.43(4H, m), 3.63-3.72(4H, m),4.37-4.46(2H, m), 4.86(1H, d, J=8Hz), 6.69(1H, d, J=7Hz), 9.56(1H, s)
参考例１５１
Ｎ−［Ｎ−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリナール
参考例１４４に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[（フェニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノールの代わりにＮ−［Ｎ−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリノール256mg(0.8mmol)を用いて標記化合物175mg( 72%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.90-1.02(12H,m), 1.64-1.82(3H, m), 2.29-2.36(1H, m), 4.52(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 4.67(1H, td,J=8Hz, 6Hz), 6.51(1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.67-6.73(2H, m), 7.14(1H, dd, J=4Hz,1Hz), 7.46(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 9.65(1H, s)
参考例１５２
１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル
氷冷下、２−ベンゾチオフェンカルボン酸5g(28mmol)、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル6.5g (28mmol)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール4.5g(29mmol)の塩化メチレン溶液に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド5.9g(31mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応溶媒を減圧留去した。残留物に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え一晩攪拌した。結晶を濾取し、減圧下加熱乾燥して標記化合物10g(91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.78(6H, m),1.93-2.05(2H, m), 2.12-2.25(2H, m), 5.18(2H, s), 6.24(1H, s), 7.20-7.38(5H, m),7.38-7.51(2H, m), 7.77(1H, s), 7.80-7.91(2H, m)
参考例１５３
１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル10g(24mmol)のテトラヒドロフラン20ml溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液42mlを加え、３日間加熱還流した。反応液にエーテルを加えて洗浄後、水層を濃塩酸で中和し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し、標記化合物6.1g(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.31-1.85(6H, m),1.91-2.08(2H, m), 2.21-2.35(2H, m), 6.22(1H, s), 7.38-7.53(2H, m),7.80-7.93(3H, m)
実施例４６
２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキサンカルボン酸5g(16mmol)の塩化メチレン50ml溶液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド4.1g(21mmol)を加えた。室温で４時間攪拌した後、減圧下で反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標記化合物3.5g(75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.45-1.98(10H, m),7.38-7.51(2H, m), 7.80-7.91(2H, m), 7.93(1H, s)
参考例１５４
１−[[[４−（クロロメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル
氷冷下、４−（クロロメチル）安息香酸8.8g(52mmol)、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル 塩酸塩10g (52mmol)、トリエチルアミン15g（152mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール8.63g(56mmol)の塩化メチレン溶液に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド9.96g(52mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応溶媒を減圧留去した。残留物に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化合物8.5g(53%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.73(6H, m), 1.83-2.00(2H,m), 2.08-2.21(2H, m), 3.71(3H, s), 5.56(2H, s), 6.30(1H, s), 7.44(2H, dd,J=8Hz, 2Hz), 7.75(2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
参考例１５５
１−[[[４−（ヒドロキシメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル
氷冷下、４−（ヒドロキシメチル）安息香酸5g(33mmol)、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル7.7g (33mmol)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール5.29g(35mmol)の塩化メチレン溶液に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド6.94g(36mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応溶媒を減圧留去した。残留物に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化合物6.83g(56%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.23-1.79(6H, m),1.82-2.23(4H, m), 4.73(2H, m), 5.16(2H, s), 6.25(1H, s), 7.20-7.32(5H, m),7.32-7.43(2H, m), 7.62-7.79(2H, m)
参考例１５６
１−［[[４−[（ジメチルアミノ）メチル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル
１−[[[４−（クロロメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル4.5g(14.5mmol)に40%ジメチルアミン水溶液30mlを加え３時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧流去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え一晩攪拌し、析出した固体を濾取し標記化合物2.3g(50%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.30-2.19(10H, m),2.24(6H, s), 3.46(2H, s), 3.76(3H, s), 6.22(1H, s), 7.38(2H, d, J=9Hz),7.73(2H, d, J=9Hz)
参考例１５７
１−[[[４−[（ジメチルアミノ）メチル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル
氷冷下、１−[[[４−（ヒドロキシメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル3g(8mmol)とトリエチルアミン2.46g(24mmol)の塩化メチレン溶液にメタンスルホニルクロリド1g(9mmol)を滴下した。室温で１時間攪拌した後、２Ｎジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液20mlを加え一晩攪拌した。反応液を減圧下留去して飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物700mg(22%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.30-2.01(9H, m),2.12-2.28(1H, m), 2.24(6H, s), 3.46(2H, s), 5.17(2H, s), 6.25(1H, s),7.21-7.32(5H, m), 7.37(2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.10(2H, dd, J=9Hz, 2Hz)
実施例４７
２−[４−[（ジメチルアミノ）メチル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
１−［［［４−[（ジメチルアミノ）メチル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル1.85g(5.8mmol)の29mlテトラヒドロフラン溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液29mlを加え一晩加熱還流した。濃塩酸で中性にした後、反応液を減圧下留去した。残留物に塩化メチレン30ml、トリエチルアミン1.76g(17mmol)、及び塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド1.67g(8.7mmol)を加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し標記化合物1.33g(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.50-1.88(10H, m),2.25(6H, s), 3.48(2H, s), 7.43(2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.96(2H, dd, J=9Hz, 2Hz)
実施例４８
２−[４−[（ジメチルアミノ）メチル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
１−［［［４−[（ジメチルアミノ）メチル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル100mg(0.25mmol)の1mlテトラヒドロフラン溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.7mlを加え一晩加熱還流した。濃塩酸で中性にした後、反応液を減圧下留去した。残留物に塩化メチレン3ml、トリエチルアミン126mg(1.25mmol)、及び塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド96mg(0.5mmol)を加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し標記化合物52mg(68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.50-1.88(10H, m),2.25(6H, s), 3.48(2H, s), 7.43(2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.96(2H, dd, J=9Hz, 2Hz)
参考例１５８
１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル
氷冷下、１−[[[４−（ヒドロキシメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル1.83g(5mmol)とトリエチルアミン1.52g(15mmol)の塩化メチレン溶液にメタンスルホニルクロリド628mg(5.5mmol)を滴下した。室温で１時間攪拌した後、モルホリン5mlを加え一晩攪拌した。反応液を減圧下留去して飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1g(57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.79(6H, m),1.89-2.03(2H, m), 2.15-2.29(2H, m), 2.43(4H, t, J=5Hz), 3.53(2H, s), 3.70(4H,t, J=5Hz), 5.17(2H, s), 6.21(1H, s), 7.21-7.38(5H, m), 7.39(2H, d, J=8Hz),7.71(2H, d, J=8Hz)
参考例１５９
１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル
１−[[[４−（クロロメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル4g(13mmol)にモルホリン30mlを加え１時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物にジエチルエーテルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し標記化合物3.8g(83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.28-1.80(6H, m),1.80-1.99(2H, m), 2.11-2.21(2H, m), 2.38-2.49(4H, m), 3.54(2H, s),3.63-3.74(4H, m), 3.73(3H, s), 6.22(1H, s), 7.41(2H, d, J=8Hz), 7.73(2H, d,J=8Hz)
実施例４９
２−[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル2.07g(5.7mmol)の18mlテトラヒドロフラン溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液18mlを加え一晩加熱還流した。濃塩酸で中性にした後、反応液を減圧下留去した。残留物に塩化メチレン30ml、トリエチルアミン1.74g(17mmol)及び塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド1.65g(8.6mmol)を加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し標記化合物1.27g(60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.42-1.80(10H, m),2.44(4H, t, J=5Hz), 3.56(2H, s), 3.71(4H, t, J=5Hz), 7.45(2H, d, J=8Hz),7.96(2H, d, J=8Hz)
実施例５０
２−[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル300mg(0.69mmol)の2mlテトラヒドロフラン溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え一晩加熱還流した。濃塩酸で中性にした後、反応液を減圧下留去した。残留物に塩化メチレン3ml、トリエチルアミン698mg(6.9mmol)及び塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド264mg(1.38mmol)を加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し標記化合物191mg(80%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.42-1.80(10H, m),2.44(4H, t, J=5Hz), 3.56(2H, s), 3.71(4H, t, J=5Hz), 7.45(2H, d, J=8Hz),7.96(2H, d, J=8Hz)
参考例１６０
１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル
氷冷下、４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]安息香酸 臭酸塩8.84g(23.0mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール4.19g(27.6mmol)及び１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル6.44g(27.6mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン11.9g(92mmol)のジメチルホルムアミド120m溶液に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド5.29g(374mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧下、反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物にエーテルを加え、結晶を洗浄して標記化合物11.8g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.42(1H, m), 1.45-1.61(2H, m), 1.62-1.75(3H, m), 1.91-2.01(2H,m), 2.18-2.24(2H, m), 2.37(3H, s), 2.56(4H, t, J=5Hz), 3.59(4H, t, J=5Hz),5.18(2H, s), 6.23(1H, br-s), 6.88(1H, s), 7.25-7.34(5H, m), 7.76(2H, dd, J=8Hz,2Hz), 7.90(2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
参考例１６１
１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステル11.8g(23.0mmol)のテトラヒドロフラン120ml溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液35mlを加え、15時間加熱還流した。反応液にエーテルを加えて水層を分離した。分離した水層に濃塩酸を加えて中和し、析出した結晶を濾取して標記化合物6.60g(67%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.28-1.38(1H, m), 1.40-1.51(2H, m), 1.58-1.73(3H, m), 1.85-2.00(2H,m), 2.10-2.21(2H, m), 2.47(3H, s), 2.66-2.75(4H, m), 3.54-4.04(4H, m), 6.38(1H,br-s), 6.83(1H, s), 7.69(2H, d, J=8Hz), 7.76(2H, d, J=8Hz)
実施例５１
２−[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸910mg(2.1mmol)のジメチルホルムアミド20ml溶液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド450mg(2.5mmol)を加えた。室温で４時間攪拌した後、減圧下で反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物577mg(67%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.51-1.62(1H, m), 1.62-1.71(1H, m), 1.71-1.78(2H, m), 1.78-1.90(6H,m), 2.37(3H, s), 2.56(4H, t, J=5Hz), 3.60(4H, t, J=5Hz), 6.92(1H, s), 7.94(2H,d, J=8Hz), 8.00(2H, d, J=8Hz)
参考例１６２
４−[[２−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]安息香酸 臭酸塩
４−（４−モルホリニル）ピペリジン−１−チオカルボキサミド2.47g(16.9mmol)及び４−（ブロモアセチル）安息香酸4.08g(16.9mmol)のエタノール150ml溶液を２時間加熱還流した後、室温に放冷した。反応溶液にエーテル150mlを加え４℃で一晩攪拌した後、析出した結晶を濾取して標記化合物を4.64g(95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.68-1.80(2H, m), 2.17-2.25(2H, m), 3.07-3.20(4H, m), 3.21-3.63(5H,m), 3.64-3.78(1H, m), 3.98-4.10(1H, m), 4.10-4.18(2H, m), 7.51(1H, s),7.95-7.99(4H, m)
参考例１６３
１−[[[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル
参考例１６０に準ずる方法で、４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]安息香酸 臭酸塩の代わりに４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]安息香酸 臭酸塩4.50g(9.90mmol)及び、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル1.57g(9.90mmol)を用いて標記化合物5.08g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.42(1H, m), 1.45-1.74(7H, m), 1.93-2.01(4H, m), 2.14-2.21(2H,m), 2.41-2.50(1H, m), 2.58(4H, t, J=5Hz), 3.07(2H, dd, J=13Hz, 13Hz), 3.73(4H,t, J=5Hz), 3.74(3H, s), 4.13(2H, d, J=13Hz), 6.25(1H, br-s), 6.86(1H, s),7.78(2H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.90(2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
参考例１６４
１−[[[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
参考例１６１に準ずる方法で、１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりに１−[[[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル5.08g(9.90mmol)を用いて標記化合物4.93g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.45(1H, m), 1.46-1.60(2H, m), 1.61-1.77(5H, m), 1.90-2.03(4H,m), 2.15-2.25(2H, m), 2.44-2.52(1H, m), 2.62(4H, t, J=5Hz), 3.08(2H, dd,J=13Hz, 13Hz), 3.78(4H, t, J=5Hz), 4.14(2H, d, J=13Hz), 6.70(1H, br-s),6.88(1H, s), 7.79(2H, d, J=8Hz), 7.90(2H, d, J=8Hz)
実施例５２
２−[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン
実施例５１に準ずる方法で、１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸の代わりに１−[[[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸4.93(9.90mmol)を用いて標記化合物3.00g(63%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.50-1.61(1H, m), 1.61-1.71(3H, m), 1.71-1.79(2H, m), 1.79-1.89(5H,m), 1.91-2.00(2H, m), 2.40-2.48(1H, m), 2.59(4H, t, J=5Hz), 3.09(2H, d,J=12Hz), 3.74(4H, t, J=5Hz), 4.13(2H, d, J=12Hz), 6.90(1H, s), 7.96(2H, dd,J=7Hz, 2Hz), 8.00(2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
参考例１６５
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノール
２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.75mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3ml溶液にＬ−フェニルグリシノール288mg(2mmol)を加え一晩攪拌した。ゆっくりと水を加え析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し標記化合物730mg(98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.29-1.80(6H, m),1.91-2.12(2H, m), 2.19-2.38(2H, m), 2.91(1H, br-s), 3.73-3.83(1H, m),3.89-4.02(1H, m), 5.07-5.20(1H, m), 6.26(1H, s), 7.20-7.49(8H, m), 7.83(1H, s),7.84-7.92(2H, m)
参考例１６６
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシナール
氷冷下、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノール100mg(0.23mmol)の塩化メチレン5ml溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン585mg(1.38mmol)を加え１時間攪拌した。同温で、反応溶液に酢酸エチル10mlと飽和重曹水10mlを加えた。溶液が透明になるまでチオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、標記化合物55mg(57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.21-1.80(6H, m),1.83-2.18(2H, m), 2.23-2.40(2H, m), 5.51(1H, d, J=5Hz), 6.10(1H, s),7.21-7.52(7H, m), 7.83(1H, s), 7.84-7.96(2H, m), 8.18(1H, d, J=5Hz), 9.55(1H,s)
参考例１６７
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノール
２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.75mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3ml溶液にＬ−メチオニノール284mg(2.1mmol)を加え一晩攪拌した。ゆっくりと水を加え析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し標記化合物722mg(98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.31-2.29(16H, m),2.45-2.63(1H, m), 3.06(1H, br-s), 3.45-3.61(1H, m), 3.73-3.82(1H, m),3.97-4.05(1H, m), 6.29(1H, s), 6.85(1H, br-s), 7.38-7.50(2H, m), 7.82(1H, s),7.83-7.90(2H, m)
参考例１６８
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニナール
アルゴンガス雰囲気下、三酸化イオウピリジン錯塩297mg(1.9mmol)の10ml無水ジメチルスルホキシド及び5ml無水塩化メチレン溶液に、氷冷下にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン245mg(1.9mmol)滴下し、１５分間撹拌した。更に氷冷下、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノール100mg(0.23mmol)を反応液に加え、同温度にて２時間撹拌した。反応液を氷−水にあけて酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル20mlを加え室温にて１８時間撹拌した。得られた結晶を濾取して標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.36-1.80(9H, m),1.91-2.09(5H, m), 2.20-2.35(2H, m), 2.50-2.63(1H, m), 4.43-4.59(1H, m),6.19(1H, s), 7.38-7.52(2H, m), 7.67(1H, d, J=7Hz), 7.71(1H, s), 7.80-7.89(2H,m), 9.61(1H, s)
参考例１６９
Ｎ−[[１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノール
２−[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン100mg(0.29mmol)の3mlＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にＬ−フェニルグリシノール44mg(0.32mmol)を加え一晩攪拌した。ゆっくりと水を加え析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し標記化合物46mg(34%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.80(6H, m),1.92-2.10(2H, m), 2.18-2.32(2H, m), 2.37-2.50(4H, m), 2.99(1H, br-s), 3.55(2H,s), 3.62-3.71(4H, m), 3.71-3.83(1H, m), 3.91-4.02(1H, m), 5.05-5.18(1H, m),6.24(1H, s), 7.17-7.37(6H, m), 7.44(2H, d, J=8Hz), 7.73(2H, d, J=8Hz)
参考例１７０
Ｎ−[[１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシナール
氷冷下、Ｎ−[[１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノール46mg(0.1mmol)の5ml塩化メチレン溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン254mg(0.6mmol)を加え１時間攪拌した。同温で、反応溶液に酢酸エチル10mlと飽和重曹水10mlを加えた。溶液が透明になるまでチオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、標記化合物30mg(60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.20-2.37(10H, m),2.37-2.60(4H, m), 3.55(2H, s), 3.61-3.80(4H, m), 5.49(1H, d, J=6Hz), 6.16(1H,s), 7.20-7.58(7H, m), 7.75(2H, d, J=8Hz), 8.27(1H, d, J=6Hz), 9.54(1H, s)
参考例１７１
Ｎ−[[１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノール
２−[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン100mg(0.29mmol)の3mlＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にＬ−メチオニノール43mg(0.32mmol)を加え一晩攪拌した。ゆっくりと水を加え析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し標記化合物65mg(49%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.31-2.23(15H, m),2.35-2.45(4H, m), 2.45-2.62(2H, m), 3.12(1H, br-s), 3.40-3.60(3H, m),3.60-3.82(5H, m), 3.95-4.05(1H, m), 6.28(1H, s), 6.80(1H, d, J=8Hz), 7.43(2H,d, J=8Hz), 7.72(2H, d, J=8Hz)
参考例１７２
Ｎ−[[１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニナール
氷冷下、Ｎ−[[１−[[[４−（４−モルホリニルメチル）フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノール65mg(0.14mmol)の5ml塩化メチレン溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン356mg(0.84mmol)を加え１時間攪拌した。同温で、反応溶液に酢酸エチル10mlと飽和重曹水10mlを加えた。溶液が透明になるまでチオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物55mg(85%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.20-2.80(21H, m),3.56(2H, s), 3.60-3.81(4H, m), 4.40-4.58(1H, m), 5.12(1H, d, J=7Hz), 6.18(1H,s), 7.44(2H, d, J=8Hz), 7.73(2H, d, J=8Hz), 9.59(1H, s)
参考例１７３
Ｎ−[[１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノール
２−[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン250mg(0.68mmol)のジメチルホルムアミド20ml溶液にＬ−メチオニノール100mg(0.74mmol)を加えた。80℃で15時間攪拌した後、減圧下で反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、結晶を洗浄して標記化合物319mg(86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.37-1.61(3H, m), 1.65-1.80(3H, m), 1.80-1.86(2H, m), 1.96-2.05(2H,m), 2.07(3H, s), 2.15-2.29(2H, m), 2.37(3H, s), 2.51-2.60(2H, m), 2.56(4H, t,J=5Hz), 3.14-3.21(1H, m), 3.50-3.56(1H, m), 3.59(4H, t, J=5Hz), 3.77-3.84(1H,m), 4.00-4.06(1H, m), 6.30(1H, br-s), 6.85(1H, d, J=7Hz), 6.90(1H, s), 7.76(2H,dd, J=8Hz, 2Hz), 7.92(2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
参考例１７４
Ｎ−[[１−［［［４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニナール
アルゴンガス雰囲気下、三酸化イオウピリジン錯塩658mg(3.5mmol)の10ml無水ジメチルスルホキシド及び5ml無水塩化メチレン溶液に、氷冷下にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン453mg(3.5mmol)滴下し、１５分間撹拌した。更に氷冷下、Ｎ−[[１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノール319mg(0.58mmol)の無水ジメチルスルホキシド3ml溶液を反応液に加え、同温度にて２時間撹拌した。反応液を氷−水にあけて酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル20mlを加え室温にて１８時間撹拌した。得られた結晶を濾取して標記化合物203mg(64%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36-1.78(6H, m), 1.98-2.08(3H, m), 2.02(3H, s), 2.21-2.57(3H, m),2.38(3H, s), 2.55(4H, t, J=5Hz), 2.56(2H, m), 3.61(4H, t, J=5Hz), 4.49(1H, dt,J=8Hz, 5Hz), 6.17(1H, br-s), 6.90(1H, s), 7.78(2H, d, J=8Hz), 7.84(1H, d,J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz), 9.62(1H, s)
参考例１７５
Ｎ−[[１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノール
参考例１７３に準ずる方法で、Ｌ−メチオニノールの代わりにＬ−フェニルグリシノール96mg(0.7mmol) を用いて標記化合物220mg(57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.34-1.43(1H, m), 1.42-1.61(2H, m), 1.61-1.79(3H, m), 1.96-2.10(2H,m), 2.20-2.29(1H, m), 2.30-2.36(1H, m), 2.37(3H, s), 2.56(4H, t, J=5Hz),3.01-3.08(1H, m), 3.60(4H, t, J=5Hz), 3.76-3.85(1H, m), 3.92-4.01(1H, m),5.09-5.15(1H, m), 6.27(1H, br-s), 6.90(1H, s), 7.24-7.30(3H, m), 7.31-7.36(2H,m), 7.37(1H, d, J=7Hz), 7.78(2H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz)
参考例１７６
Ｎ−[[１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシナール
アルゴンガス雰囲気下、三酸化イオウピリジン錯塩382mg(2.4mmol)の10ml無水ジメチルスルホキシド及び5ml無水塩化メチレン溶液に、氷冷下にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン310mg(2.4mmol)滴下し、１５分間撹拌した。更に氷冷下、Ｎ−[[１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノール220mg(0.4mmol)の無水ジメチルスルホキシド3ml溶液を反応液に加え、同温度にて30分間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水200mlを加えた後、室温にて3時間攪拌した。析出した結晶を再度ジエチルエーテルで洗浄し標記化合物67mg(31%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.82(6H, m), 2.25-2.39(2H, m), 2.50-2.59(1H, m), 2.62(3H, s),2.75(4H, t, J=5Hz), 3.06-3.15(1H, m), 3.72(4H, t, J=5Hz), 5.51(1H, d, J=6Hz),6.16(1H, br-s), 6.91(1H, s), 7.21-7.38(5H, m), 7.38(1H, d, J=6Hz), 7.79(2H, d,J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz), 9.56(1H, s)
参考例１７７
Ｎ−[[１−[[[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノール
参考例１７３に準ずる方法で、２−[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オンの代わりに２−[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン481mg(1.00mmol)を用いて標記化合物501mg(81%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.80(7H, m), 1.81-1.89(2H, m), 1.92-2.09(4H, m), 2.07(3H, s),2.15-2.23(3H, m), 2.41-2.49(1H, m), 2.54(2H, t, J=6Hz), 2.57(4H, t, J=5Hz),3.08(2H, dd, J=13Hz, 13Hz), 3.18(1H, t, J=7Hz), 3.50-3.58(1H, m), 3.74(4H, t,J=5Hz), 3.77-3.85(1H, m), 4.00-4.08(1H, m), 4.12(2H, d, J=13Hz), 6.30(1H,br-s), 6.83(1H, d, J=8Hz), 6.88(1H, s), 7.77(2H, d, J=8Hz), 7.96(2H, d, J=8Hz)
参考例１７８
Ｎ−[[１−[[[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニナール
参考例１７４に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノールの代わりにＮ−[[１−[[[４−[２−[（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノール501mg(0.81mmol)を用いて標記化合物100mg(20%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36-1.56(3H, m), 1.61-1.79(6H, m), 1.93-2.07(5H, m), 2.02(3H, s),2.04-2.15(2H, m), 2.40(2.49(1H, m), 2.45(2H, t, J=6Hz), 2.58(4H, t, J=5Hz), 3.08(2H,dd, J=12Hz, 12Hz), 3.74(4H, t, J=5Hz), 4.12(2H, d, J=12Hz), 4.49(1H, dd, J=8Hz,5Hz,), 6.15(1H, br-s), 6.88(1H, s), 7.78(2H, d J=8Hz), 7.85(1H, d, J=8Hz),7.93(2H, d, J=8Hz), 9.62(1H, s)
参考例１７９
Ｎ−[[１−[[[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノール
参考例１７３に準ずる方法で、２−[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オンの代わりに２−[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン481mg(1.00mmol)及び、Ｌ−メチオニノールの代わりにＬ−フェニルグリシノール137mg(1.00mmol)を用いて標記化合物324mg(52%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.32-1.78(9H, m), 1.95-2.11(4H, m), 2.20-2.27(1H, m), 2.29-2.36(1H,m), 2.40-2.49(1H, m) 2.59(4H, t, J=5Hz), 3.09(2H, dd, J=13Hz, 13Hz), 3.74(4H,t, J=5Hz), 3.78-3.82(1H, m), 3.96-4.00(1H, m), 4.12(2H, d, J=13Hz),5.09-5.14(1H, m), 6.28(1H, br-s), 6.88(1H, s), 7.25-7.30(1H, m) 7.30-7.35(4H,m), 7.78(1H, d, J=8Hz), 7.78(2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.92(2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
参考例１８０
Ｎ−[[１−[[[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシナール
参考例１７４に準ずる方法で, Ｎ−[[１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニノールの代わりにＮ−[[１−[[[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペラジニル]−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノール324mg(0.52mmol)を用いて標記化合物128mg(40%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.85(8H, m), 1.92-2.13(4H, m), 2.25-2.50(3H, m), 2.59(4H, t,J=5Hz), 3.08(2H, dd, J=12Hz, 12Hz), 3.74(4H, t, J=5Hz), 4.13(2H, d, J=12Hz),5.51(1H, d, J=6Hz), 6.14(1H, br-s), 6.88(1H, s), 7.30-7.41(5H, m), 7.79(2H, d,J=8Hz), 7.93(2H, d, J=8Hz), 8.34(1H, d, J=6Hz), 9.56(1H, s)
参考例１８１
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン メチルエステル
Ｌ-フェニルグリシン メチルエステル 塩酸塩423mg(2mmol)及び２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.75mmol)のトルエン10ml懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン679mg(5.3mmol)を加え、一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、10%硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物を670mg(91%)で得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.80(6H, m),1.90-2.08(2H, m), 2.23-2.40(2H, m), 3.69(3H, s), 5.53(1H, d, J=7Hz), 6.10(1H,s), 7.23-7.49(7H, m), 7.81(1H, s), 7.83-7.91(2H, m), 8.13(1H, d, J=7Hz)
参考例１８２
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン メチルエステル
Ｌ-メチオニン メチルエステル 塩酸塩419mg(2mmol)と２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.75mmol)のトルエン10ml懸濁液にジイソプロピルエチルアミン679mg(5.3mmol)を加え、一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、10%硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物を678mg(86%)で得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.30-1.81(8H, m),1.95-2.09(5H, m), 2.11-2.39(2H, m), 2.43-2.61(2H, m), 3.71(3H, s),4.61-4.73(1H, m), 6.16(1H, s), 7.38-7.45(2H, m), 7.59(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H,s), 7.82-7.90(2H, m)
参考例１８３
Ｎ−[[１−[[[４−[（ジメチルアミノ）メチル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン メチルエステル
Ｌ-フェニルグリシン メチルエステル 塩酸塩85mg(0.42mmol)及び２−[４−[（ジメチルアミノ）メチル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン100mg(0.35mmol)の3mlトルエン懸濁液にジイソプロピルエチルアミン129mg(1mmol)を加え、一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物を62mg(39%)で得た。
1H-NMR(CDCl3,δ): 1.27-1.80(7H, m),1.83-2.09(2H, m), 2.18-2.39(1H, m), 2.25(6H, s), 3.47(2H, s), 3.69(3H, s),5.53(1H, d, J=7Hz), 6.07(1H, s), 7.10-7.25(7H, m), 7.73(2H, d, J=8Hz), 8.28(1H,d, J=7Hz)
参考例１８４
Ｎ−[[１−[[[４−[（ジメチルアミノ）メチル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン メチルエステル
Ｌ-メチオニン メチルエステル 塩酸塩84mg(0.42mmol)及び２−[４−[（ジメチルアミノ）メチル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン100mg(0.35mmol)の3mlトルエン懸濁液にジイソプロピルエチルアミン129mg(1mmol)を加え、一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物を93mg(59%)で得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.29-1.58(4H, m),1.58-1.79(4H, m), 1.92-2.35(7H, m), 2.25(6H, s), 2.43-2.59(2H, m), 3.47(2H, s),3.71(3H, s), 4.61-4.72(1H, m), 6.10(1H, s), 7.41(2H, d, J=8Hz), 7.69(1H, d,J=8Hz), 7.73(2H, d, J=8Hz)
参考例１８５
Ｎ−[[１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン メチルエステル
２−[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン411mg(1.00mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン258mg(2.00mmol)のジメチルホルムアミド20ml溶液にＬ−メチオニン メチルエステル塩酸塩200mg(1.00mmol)を加えた。80℃で15時間攪拌した後、減圧下で反応液を濃縮し酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し標記化合物191mg(33%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.33-1.60(3H, m), 1.63-1.78(3H, m), 1.97-2.05(3H, m), 2.05(3H, s),2.15-2.35(3H, m), 2.37(3H, s), 2,50-2.58(2H, m), 2.56(4H, t, J=5Hz), 3.59(4H,t, J=5Hz), 3.71(3H, s), 4.69(1H, dt, J=7Hz, 5Hz), 6.13(1H, br-s), 6.90(1H, s),7.72(1H, d, J=7Hz), 7.78(2H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.92(2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
参考例１８６
Ｎ−[[１−[[[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン メチルエステル
参考例１８５に準ずる方法で、Ｌ−メチオニン メチルエステル 塩酸塩の代わりにＬ−フェニルグリシン メチルエステル 塩酸塩202mg(1.00mmol)を用いて標記化合物156mg(24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.25-1.41(1H, m), 1.41-1.55(2H, m), 1.60-1.76(3H, m), 1.94-2.05(2H,m), 2.25-2.40(2H, m), 2.37(3H, s), 2.56(4H, t, J=5Hz), 3.59(4H, t, J=5Hz),3.69(3H, s), 5.54(1H, d, J=7Hz), 6.08(1H, br-s), 6.89(1H, s), 7.26-7.35(3H, m),7.38-7.41(2H, m), 7.78(2H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=7Hz)
参考例１８７
Ｎ−[[１−[[[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン メチルエステル
参考例１８５に準ずる方法で、２−[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オンの代わりに２−[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン481mg(1.00mmol)を用いて標記化合物439mg(68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31-1.79(8H, m), 1.92-2.05(5H, m), 2.05(3H, s), 2.15-2.34(3H, m),2.40-2.49(1H, m), 2.53(2H, t, J=7Hz), 2.59(4H, t, J=5Hz), 3.08(2H, dd, J=12Hz,12Hz), 3.71(3H, s), 3.74(4H, t, J=5Hz), 4.13(2H, d, J=12Hz), 4.69(1H, dt, J=8Hz,5Hz), 6.12(1H, br-s), 6.88(1H, s), 7.72(1H, d, J=8Hz), 7.78(2H, d, J=8Hz),7.92(2H, d, J=8Hz)
参考例１８８
Ｎ−[[１−[[[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン メチルエステル
参考例１８５に準ずる方法で、２−[４−[２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オンの代わりに２−[４−[２−[４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル]−４−チアゾリル]フェニル]−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン481mg(1.00mmol)及び、Ｌ−メチオニン メチルエステル 塩酸塩の代わりにＬ−フェニルグリシン メチルエステル 塩酸塩202mg(1.00mmol)を用いて標記化合物156mg(24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.30-1.41(1H, m), 1.42-1.60(3H, m), 1.61-1.77(4H, m), 1.92-2.08(4H,m), 2.25-2.37(2H, m), 2.40-2.49(1H, m), 2.59(4H, t, J=5Hz), 3.08(2H, dd,J=12Hz, 12Hz), 3.69(3H, s), 3.74(4H, t, J=5Hz), 4.12(2H, d, J=12H), 5.54(1H, d,J=7Hz), 6.07(1H, br-s), 6.87(1H, s), 7.26-7.36(3H, m), 7.37-7.42(2H, m),7.77(2H, d, J=8Hz), 7.91(2H, d, J=8Hz), 8.30(1H, d, J=8Hz)
参考例１８９
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン
Ｌ-フェニルグリシン530mg(3.5mmol)及び２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.75mmol)にＮ−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え塩化メチレンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物259mg(34%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.80(6H, m),1.83-2.03(2H, m), 2.12-2.40(2H, m), 4.47(1H, d, J=5Hz), 6.11(1H, s),7.18-7.55(8H, m), 7.79(1H, s), 7.80-7.91(2H, m)
参考例１９０
Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン
Ｌ-メチオニン522mg(3.5mmol)及び２−（２−ベンゾチエニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.75mmol)にＮ−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え塩化メチレンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物170mg(22%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.21-2.99(17H, m),4.51-4.68(1H, m), 6.42(1H, s), 6.75-6.85(1H, m), 7.32-7.50(2H, m),7.74-7.98(3H, m)
参考例１９１
Ｎ−[[[１−[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン
Ｌ-フェニルグリシン583mg(3.9mmol)及び２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.9mmol)にＮ−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え塩化メチレンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物120mg(17%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.18-2.08(9H, m),2.18-2.30(1H, m), 5.63(1H, d, J=7Hz), 6.16-6.23(1H, m),6.25(1H, s), 6.61-6.83(2H, m), 7.17-7.35(3H, m), 7.41(2H, d, J=8Hz), 7.83(1H,d, J=7Hz), 10.92(1H, s)
参考例１９２
Ｎ−[[[１−[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン
Ｌ-メチオニン575mg(3.9mmol)及び２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.9mmol)にＮ−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え塩化メチレンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物503mg(72%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.20-2.33(15H, m),2.42-2.61(2H, m), 4.58-4.72(1H, m), 6.21(1H, dd, J=5Hz, 3Hz), 6.28(1H, s), 6.69(1H,d, J=3Hz), 6.78(1H, d, J=5Hz), 7.29(1H, d, J=8Hz)
参考例１９３
Ｎ−[[[１−[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシン
Ｌ-フェニルグリシン583mg(3.9mmol)及び２−（４−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン500mg(1.9mmol)にＮ−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え塩化メチレンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸水素ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物92mg(22%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.25-1.58(3H, m),1.60-1.81(3H, m), 1.85-2.05(2H, m), 2.17-2.39(2H, m), 3.86(3H, s), 4.45(1H, d,J=6Hz), 6.01(1H, s), 6.82-7.00(3H, m), 7.19-7.38(4H, m), 7.57-7.83(3H, m)
参考例１９４
Ｎ−[[１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−メチオニン
Ｌ-メチオニン298mg(2mmol)及び２−（４−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン259mg(1mmol)にＮ−メチルモルホリン10mlを加え、一晩、加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え塩化メチレンで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸水素ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物52mg(13%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.20-2.62(17H, m),3.86(3H, s), 4.56-4.71(1H, m), 6.27(1H, s), 6.95(2H, d, J=9Hz), 7.75(2H, d,J=9Hz), 7.86(1H, d, J=8Hz)
参考例１９５
Ｎ−[[１−[[（Ｅ）−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル] −Ｌ−メチオニン
２−[（Ｅ）−２−（２−フラニル）エテニル]−３−オキソ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン491mg(2mmol)とＬ−メチオニン597mg(4mmol)のＮ−メチルモルホリン20ml溶液を15時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル及び水を加えた後、濃塩酸を用いて酸性とした。有機層を分離し、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し標記化合物74mgmg(9%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.24-1.48(3H, m), 1.59-1.71(3H, m), 1.87-1.98(2H, m), 2.00-2.25(4H,m), 2.05(3H, s), 2.51-2.63(2H, m), 4.63(1H, dt, J=8Hz, 5H), 6.00(1H, br-s),6.40(1H, d, J=15Hz), 6.46(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.59(1H, d, J=3Hz), 7.40(1H, d,J=15Hz), 7.45(1H, d, J=2Hz), 7.76(1H, d, J=8Hz)
参考例１９６
Ｎ−[[１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
参考例１５２に準ずる方法で、２−ベンゾチオフェンカルボン酸の代わりに１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸2.00 g(7.48 mmol)及び１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 フェニルメチルエステルの代わりにＬ−バリノール772mg(7.48mmol)を用いて標記化合物2.67g(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.90(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, d, J=7Hz) ,1.29-1.46(3H, m), 1.56-1.72(3H,m), 1.78-1.85(1H, m), 1.88-1.96(2H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.75-2.90(1H, br-s), 3.48-3.55(1H,m), 3.68-3.78(2H, m), 5.06(1H, br-s), 5.00(1H, d, J=13Hz), 5.10(1H, d, J=13Hz),6.35(1H, br-s), 6.37(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.43(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 7.43(1H,dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例１９７
Ｎ−[[１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリナール
参考例１６６に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノールの代わりに、上記得られたＮ−[[１−[[（２−フラニルメトキシ）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール2.67 gを用いて標記化合物2.08 g(83.7 %, 2 steps)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.92(3H, d, J=7Hz), 1.00(3H, d, J=7Hz), 1.26-1.46(3H, m), 1.52-1.70(3H,m), 1.86-1.96(2H, m), 1.96-2.04(1H, m), 2.05-2.14(1H, m), 2.28-2.36(1H, m), 4.46-4.52(1H, m), 4.92-4.99 (1H, br-s), 5.04(1H, d, J=13Hz), 5.09(1H, d, J=13Hz), 6.36(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.41 (1H, d, J=3Hz), 7.04-7.16 (1H, m), 7.42(1H, d, J=2Hz), 9.61 (1H, s)
参考例１９８
Ｎ−[[１−[[（Ｅ）−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル] −Ｌ−バリノール
Ｌ−バリノール252 mg(2.45 mmol)及び２−[（Ｅ）−２−（２−フラニル）エテニル]−３−オキソ−１−アザスピロ[４.５]デク−１−エン−４−オン500 mg(2.04mmol)のトルエン 15 ml溶液にジイソプロピルエチルアミン 1.07 ml(6.12 mmol)を加え、4日間加熱還流下撹拌した。減圧下、反応液を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して標記化合物481mg(67.7%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H, d, J=7Hz), 0.95(3H, d, J=7Hz), 1.34-1.52(3H, m), 1.60-1.74(3H,m), 1.80-1.88(1H, m), 1.94-2.06(2H, m), 2.08-2.18(2H, m), 3.16-3.21(1H, m), 3.51-3.57(1H,m), 3.68-3.78(2H, m), 5.72(1H, br-s), 6.35(1H, d, 15Hz), 6.47(1H, dd, J=3Hz, 2Hz),6.58(1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 6.73(1H,br-d, J=9Hz), 7.41(1H, d, J=15Hz), 7.46(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例１９９
Ｎ−[[１−[[（Ｅ）−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル] −Ｌ−バリナール
参考例１６６に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノールの代わりに、Ｎ−[[１−[[（Ｅ）−３−(２−フラニル)−１−オキソ−２−プロペニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル] −Ｌ−バリノール481 mg(1.38mmol)を用いて標記化合物449 mg(93.9 %)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.95(3H, d, J=7Hz), 1.01(3H, d, J=7Hz), 1.30-1.74(6H, m), 1.92-2.02(2H,m), 2.14-2.22(1H, m), 2.22-2.30(1H, m), 2.28-2.36(1H, m), 4.42(1H, ddd, J=8Hz,5Hz, 1Hz), 5.55(1H, br-s), 6.38(1H, d, J=15Hz), 6.47(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.58(1H, d, J=3Hz, 1Hz), 7.42(1H, d,J=15Hz), 7.46(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.83(1H, d, J=8Hz), 9.59(1H, d, 1Hz)
参考例２００
Ｎ−[[１−[（３−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
Ｌ−バリノール124 mg(1.20 mmol)及び２−（３−フラニル）−３−オキソ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン222mg(1.00mmol)のトルエン 10 ml溶液にジイソプロピルアミン0.52 ml(3.01 mmol)を加え、4日間加熱還流下攪拌した。減圧下、反応液を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して標記化合物340mg(定量的)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H, d, J=7Hz), 0.96(3H, d, J=7Hz), 1.35-1.54(3H, m),1.56-1.76(3H,m),1.82-1.90(1H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.13-2.20(2H, m), 3.05(1H, br-s), 3.54-3.59(1H,m), 3.69-3.78(2H, m), 5.88(1H, br-s), 6.60(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 6.80(1H, br-d,J=8Hz), 7.46(1H, dd, J=2Hz, 2Hz), 7.96(1H, dd, J=2Hz, 1Hz)
参考例２０１
Ｎ−［［１−[（３−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリナール
参考例１６６に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノールの代わりに、上記得られたＮ−[[１−[（３−フラニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール340 mgを用いて標記化合物282g(87.6%, 2工程)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.95(3H, d, J=7Hz), 1.02(3H, d, J=7Hz), 1.32-1.52(3H, m), 1.60-1.76(3H,m), 1.95-2.06(2H, m), 2.18-2.24(1H, m), 2.26-2.36(2H, m), 4.46(1H, ddd, J=8Hz,5Hz, 1Hz), 5.74(1H, br-s), 6.62(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.47(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.71(1H,d, J=8Hz), 7.97(1H, dd, J=1Hz,1Hz), 9.61(1H, d, J=1Hz)
参考例２０２
Ｎ−[[１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
Ｌ−バリノール252 mg(2.45 mmol)の酢酸エチル 5 ml溶液に２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン260mg(1.00mmol)を加え、4日間室温下撹拌した。減圧下、反応液を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物243.5mg(66.7%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H, d, J=7Hz), 0.96(3H, d, J=7Hz), 1.36-1.80(7H, m), 1.80-1.88(1H,m), 1.98-2.10(2H, m), 2.16-2.26(2H, m), 3.55(1H, dd, J=11Hz, 6Hz), 3.69-3.74(1H,m), 3.77(1H, dd, J=11Hz, 3Hz), 3.86(3H, s), 6.17(1H, br-s), 6.84(1H, br-d, J=9Hz),6.95(2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.74(2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
参考例２０３
Ｎ−[[１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリナール
参考例１６６に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノールの代わりに、Ｎ−[[１−[[（４−メトキシフェニル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール243 mg(0.67mmol)を用いて標記化合物240 mg(98.9 %)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.95(3H, d, J=7Hz), 1.02(3H, d, J=7Hz), 1.34-1.54(3H, m), 1.63-1.78(3H,m), 1.96-2.05(2H, m), 2.24-2.37(3H, m), 3.87(3H, s), 4.43(1H, ddd, J=8Hz, 5Hz,1Hz), 6.03(1H, br-s), 6.96(2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.75(2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.87(1H,d, J=8Hz), 9.60(1H, s)
参考例２０４
Ｎ−[[１−[[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール
Ｌ−バリノール252 mg(2.45 mmol)の酢酸エチル 5 ml溶液に２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オン220mg(1.01mmol)を加え、4日間室温下撹拌した。減圧下、反応液を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して標記化合物247mg(76.4%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H, d, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=7Hz), 1.34-1.52(3H, m), 1.62-2.14(8H,m), 2.16-2.22(1H, m), 3.51(1H, dd, J=12Hz, 7Hz), 3.69-3.76(2H, m), 6.03(1H,br-s), 6.27(1H, ddd, J=4Hz, 3Hz, 3Hz), 6.60-6.66(2H, m), 6.97(1H, ddd, J=3Hz,3Hz, 1Hz), 9.48(1H, br-s)
参考例２０５
Ｎ−[[１−[[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリナール
参考例１６６に準ずる方法で、Ｎ−[[１−[（２−ベンゾチエニルカルボニル）アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−フェニルグリシノールの代わりに、Ｎ−[[１−[[（１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｌ−バリノール247 mg(0.77mmol)を用いて標記化合物217 mg(88.2 %)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：0.93(3H, d, J=7Hz), 1.00(3H, d, J=7Hz), 1.32-1.52(3H, m), 1.60-1.76(3H,m), 1.94-2.03(2H, m), 2.18-2.25(1H, m), 2.26-2.34(2H, m), 4.45(1H, dd, J=8Hz, 5Hz),5.84(1H, br-s), 6.28(1H, ddd, J=4Hz, 3Hz, 3Hz), 6.63(1H, ddd, J=4Hz, 3Hz, 1Hz),6.96(1H, ddd, J=3Hz, 3Hz, 1Hz), 7.75(1H, br-d, J=8Hz), 9.33(1H, br-s), 9.59(1H,s)
［試験例］
試験例１ カテプシンＫ阻害活性の測定
カテプシンＫは昆虫細胞Sf21を用いたバキュウロウィルス発現系により細胞培養液中にプロ酵素として発現させ、40℃にて1時間インキュベーションすることにより活性型酵素を作製した1)。カテプシンＫ活性はAibeらの方法2)に準じて、蛍光基質Z-Gly-Ｐro-Arg-MCA（ペプチド研究所）の分解により測定した。すなわち、100 mMリン酸ナトリウムカリウム、1 mM EDTA、8 mM Cysteine、pH 6.0 中でカテプシンＫによる20 mM Z-Gly-Pro-Arg-MCAの分解を測定した。反応は37℃、30分間行い、カルペプチン2×10-5 Mを添加することによって停止させた。反応停止後、励起波長355 nm、測定波長460 nmにおける蛍光強度を測定した。上記の反応系を用いて化合物のカテプシンＫ阻害を検討した。表１に参考例化合物のカテプシンＫに対する50%阻害濃度を示す。
試験例2 カテプシンＢ阻害活性の測定
測定にはヒトカテプシンB (Calbiochem)を使用した。Barrettらの方法3)に準じて、蛍光基質Z-Arg-Arg-MCA（ペプチド研究所）の分解により測定した。すなわち、100 mMリン酸ナトリウムカリウム、1 mM EDTA、8 mM Cysteine、0.005% Brij35、pH 6.0中でカテプシンBによる20 mM Z-Arg-Arg-MCAの分解を測定した。反応は30℃、30分間行い、カルペプチン2×10-5 Mを添加することによって停止させた。反応停止後、励起波長355 nm、測定波長460 nmにおける蛍光強度を測定した。上記の反応系を用いて化合物のカテプシンB阻害を検討した。表１に参考例化合物のカテプシンBに対する50%阻害濃度を示す。
試験例3 カテプシンL阻害活性の測定
測定にはヒトカテプシンL（Calbiochem）を使用した。Barrettらの方法3)に準じて、蛍光基質Z-Phe-Arg-MCA（ペプチド研究所）の分解により測定した。すなわち、100 mM酢酸ナトリウム、5 mM EDTA、4 mM Urea、8mM Cysteine、0.005% Brij35、pH5.5中でカテプシンLによる20 mM Z-Phe-Arg-MCAの分解を測定した。反応は30℃、30分間行い、カルペプチン2×10-5 Mを添加することによって停止させた。反応停止後、励起波長355 nm、測定波長460 nmにおける蛍光強度を測定した。上記の反応系を用いて化合物のカテプシンL阻害を検討した。表１に参考例化合物のカテプシンLに対する50%阻害濃度を示す。
参考文献
・ Tezuka et al., J. Biol.Chem., 269,1106-1109 (1994)
・ Aibe et al., Biol. Pharm. Bull., 19,1026-1031 (1996)
・ Barrett, A.J. & Kirschke, H. MethodsEnzymol. 80, 535-561(1981)

Claims (5)

  1. 式（Ｉ）で示されるオキサゾロン誘導体。

    ［式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数３〜１２の無置換のアルキル基、下記（ａ）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基、下記（ａ）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数２〜１２のアルケニル基、下記（ａ）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基、下記（ｂ）群の少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル基、下記（ａ）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいナフチル基、又は下記（ａ）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基を表し、環Ａは炭素数６〜７の飽和環状アルキリデン基を表す。
    但し、複素環基はスピロ環を形成することはない。また、（a）群の少なくとも一個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基は、アミノ基及びフェニルメトキシカルボニルアミノ基で置換されたシクロヘキシル基、フェニルメチルアミノ基で置換されたイソブチル基、複素環基又は１−カルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸基で置換された３−ペンチル基、並びに３−オキサ−１−アザスピロ[４．５]デク−１−エン−４−オンで置換されたｎ−ブチル基を含まず、無置換のアルケニル基はビニル基及びプロペニル基を含まず、また、置換フェニル基は同一ベンゼン環上にメチル基及びメトキシ基を同時に有することはない。］
    （ａ）群；
    水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）
    （ｂ）群；
    水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）
  2. 式（Ｉ’）で示されるオキサゾロン誘導体。

    ［Ｒ１’は炭素数３〜１２の無置換のアルキル基、下記（ａ１）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数４〜１２の無置換のアルケニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数２〜１２のアルケニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基、下記（b１）群の少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいナフチル基、又は下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基を表し、環Ａは炭素数６〜７の飽和環状アルキリデン基である。但し複素環基はスピロ環を形成することはない。
    （ａ１）群；
    水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基
    （a）群；
    水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）
    （b１）群；
    水酸基、炭素数２〜１２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基または複素環基を表す）
  3. 式（Ｉ’’）で示されるオキサゾロン誘導体。

    ［Ｒ１”は炭素数４〜１２の無置換のアルケニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数２〜１２のアルケニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基、下記（b１）群の少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいナフチル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基、又はＲａ（Ｒｂ）ＣＨ−で表される基であり、環Ａは炭素数６〜７の飽和環状アルキリデン基である。
    ここで、Ｒａ及びＲｂがともに水素原子でない場合は、ＲａおよびＲｂは、水酸基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２の無置換のアルキル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいナフチル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基、または下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基である。
    また、Ｒａ、Ｒｂの一方が水素原子の場合は、ＲａおよびＲｂの他方は、水酸基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２の無置換のアルキル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されてもよいフェニル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいナフチル基、下記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり、又、複素環基はスピロ環を形成することはない。
    （ａ）群；
    水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）
    （b１）群；
    水酸基、炭素数２〜１２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、芳香族炭化水素基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基（Ｒｘ、Ｒｙはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す）
  4. 式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）において、環Ａがシクロヘキシリデン基である請求項１乃至３のいずれか一項に記載のオキサゾロン誘導体。
  5. 式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）において、Ｒ１、Ｒ１’ 又はＲ１”が上記（a）群の少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい複素環基、上記（b１）群の少なくとも１個の置換基で置換されたフェニル基、あるいは芳香族炭化水素基又は複素環基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載のオキサゾロン誘導体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2012067965A1 (en) * 2010-11-15 2012-05-24 Abbott Laboratories Nampt and rock inhibitors
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4910277A (en) * 1988-02-09 1990-03-20 Bambury Ronald E Hydrophilic oxygen permeable polymers
US4931582A (en) * 1988-11-04 1990-06-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fluorinated, acrylamide-functional monomers
JPH0545883A (ja) * 1991-03-26 1993-02-26 Toshiba Corp 感光性組成物
JPH09165360A (ja) * 1995-03-31 1997-06-24 Takeda Chem Ind Ltd システインプロテアーゼ阻害剤
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JP3892187B2 (ja) 1998-11-12 2007-03-14 生化学工業株式会社 環状アミド誘導体
US6413981B1 (en) * 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
MY130373A (en) * 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
WO2003048123A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-amino-cycloalkanecarboxamides and their use as cysteine protease inhibitors
JP4047365B2 (ja) * 2006-01-11 2008-02-13 生化学工業株式会社 シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法
WO2007080884A1 (ja) * 2006-01-11 2007-07-19 Seikagaku Corporation シクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及びその製造方法
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