JP2007182434A - シクロデキストリン類を含有する液状フィブリノゲン製剤 - Google Patents
シクロデキストリン類を含有する液状フィブリノゲン製剤 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】 フィブリノゲンを主成分とし、実質的に有効な量の血液凝固第XIII因子を含有し、さらにα−シクロデキストリンを初めとするシクロデキストリン類を含有する液状フィブリノゲン製剤。本発明の液状フィブリノゲン製剤は、低温保存条件下においても、フィブリノゲンのゲル化や第XIII因子の活性の低下が抑制されており、保存安定性の面で優れている。本発明の液状フィブリノゲン製剤は保存性に優れていることから、溶解操作等を必要とせず、さらに本液状製剤を予め塗布用器具に分注しておくことにより塗布用器具への移し換えが不要となり、緊急時に直ちに使用できるという極めて優れた利点を有する。
【選択図】 なし
Description
8%(w/v)濃度フィブリノゲン(全蛋白質量あたり、トロンビンを添加した際に凝固沈殿する蛋白質量が90%以上)および75単位/mLの第XIII因子(A280nmの吸光度1.0あたり約50単位)を含む、0.15M塩化ナトリウム(富田製薬)、0.2Mアルギニン塩酸塩(ナカライテスク)を含むpH7.0の溶液を前述した方法で調製し、各種濃度のα−シクロデキストリン(和光純薬)が添加され、1℃の温度で経時的に安定性が試験された。安定性は、保存した検体の6ヶ月間の第XIII因子活性、性状および粘度(20℃での測定)によって評価された。第XIII因子活性は、第XIII因子のトランスグルタミナーゼ活性により、ダンシルカダベリンをカゼインに結合させた後、分離カラムを用いて未反応のダンシルカダベリンとカゼイン−ダンシルカダベリン結合物の分離を行い、結合物の蛍光強度を、励起波長335nm,蛍光波長510nmで測定し、標準物質を用いて作成した検量線より第XIII因子の活性値を求め、保存前と比較した残存活性(%)として算出した。
8%(w/v)濃度フィブリノゲン(全蛋白質量あたり、トロンビンを添加した際に凝固沈殿する蛋白質量が90%以上)および10単位/mLの第XIII因子(A280nmの吸光度1.0あたり約50単位)を含む、0.15M塩化ナトリウム(富田製薬)、0.15Mアルギニン塩酸塩(ナカライテスク)を含むpH7.0の溶液を前述した方法で調製し、各種濃度のα−シクロデキストリン(和光純薬)が添加され、1℃の温度で経時的に安定性が試験された。安定性は、保存した検体の6ヶ月間の第XIII因子活性および性状によって評価された。第XIII因子活性は前述の方法で測定された。
8%(w/v)濃度フィブリノゲン(全蛋白質量あたり、トロンビンを添加した際に凝固沈殿する蛋白質量が90%以上)および60単位/mLの第XIII因子(A280nmの吸光度1.0あたり約50単位)を含む、0.2M塩化ナトリウム(富田製薬)、0.4Mアルギニン塩酸塩(ナカライテスク)を含むpH7.0の溶液を前述した方法で調製し、α−シクロデキストリン(和光純薬)、または6−O−マルトシル−α−シクロデキストリン(和光純薬)、または6−O−グルコシル−α−シクロデキストリン(和光純薬)が、それぞれ6%添加され、1℃の温度で経時的に安定性が試験された。安定性は、保存した検体の2ヶ月間の第XIII因子活性、性状および粘度(20℃での測定)によって評価された。第XIII因子活性は前述の方法で測定された。
クエン酸塩血漿から得られた寒冷沈澱物を可溶化し、1.5Mグリシン溶液を用いて沈澱させたフィブリノゲン沈澱を、0.15M塩化ナトリウムを含むpH8.0の0.025Mクエン酸緩衝液に37℃で溶解させた。このフィブリノゲン溶液を−2℃に冷却した後8%(v/v)エタノールを添加し沈澱を回収した。得られた沈澱を0.075M塩化ナトリウムを含むpH7.0の5mMクエン酸緩衝液に37℃で溶解させた。フィブリノゲン濃度を約2%(w/v)に調整した後、フィブリノゲン溶液1mLあたり75単位の第XIII因子が添加された。この溶液を凍結乾燥およびそれに続く乾燥加熱処理を行なった後、得られた凍結乾燥粉末を0.2Mアルギニン塩酸塩(ナカライテスク)、10%α−シクロデキストリン(和光純薬)および1,000KIE/mLアプロチニンを含むpH7.0の溶液でフィブリノゲン濃度約8%(w/v)となるように可溶化した。この溶液を無菌濾過し、滅菌済みの5mL容注射器に3mL分注し先端にキャップを付け、液状フィブリノゲン製剤が充填された塗布用器具を作製した。
Claims (7)
- フィブリノゲンを主成分とし、実質的に必要な量の血液凝固第XIII因子を含有し、さらにシクロデキストリン類を含有することを特徴とする、凍結を避けた低温保存条件下において、溶液状態で保存され得る液状フィブリノゲン製剤。
- 前記シクロデキストリン類が、α−シクロデキストリンまたはα−シクロデキストリン修飾物質より選択される請求項1記載の液状フィブリノゲン製剤。
- カオトロープ剤を含有する請求項1または2に記載の液状フィブリノゲン製剤。
- 前記カオトロープ剤として、アルギニン、グアニジン、シトルリン、尿素またはこれらの誘導体およびニコチンアミドからなる群からの1種またはそれ以上の化合物を含有する請求項3に記載の液状フィブリノゲン製剤。
- 付加的に線溶阻害剤を含有する請求項1から4のいずれかに記載の液状フィブリノゲン製剤。
- トロンビンを主成分とする成分と組み合わせることにより、ヒトおよび動物組織の生物学的接着剤を構成することを特徴とする請求項1から5のいずれかに記載の液状フィブリノゲン製剤。
- 請求項1から6のいずれかに記載の液状フィブリノゲン製剤が予め分注されていることを特徴とする塗布用器具。
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