JP2007176803A - 免疫活性化剤 - Google Patents

Abstract

【課題】免疫細胞に対して活性化作用を有する医薬又は健康食品の提供。
【解決手段】免疫細胞に対して活性化作用を有する医薬又は健康食品であって、コエンザイムQ10を有効成分として含む医薬又は健康食品。また、上記の医薬又は健康食品の製造のためにコエンザイムQ10を使用する。さらに哺乳動物の生体内において、コエンザイムQ10の有効量を経口的又は非経口的に投与して免疫細胞を活性化する。哺乳動物は、ヒト又はイヌ又はネコである。食品としては、飲料、菓子又は加工食品に使用することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、コエンザイムQ10を有効成分として含み免疫活性化作用を有する医薬、及びコエンザイムQ10を含み免疫活性化作用を有する健康食品に関する。

ユビキノン（略号：UQ）はミトコンドリア内膜や原核生物の細胞膜に存在する電子伝達系の構成成分の１つである。補酵素Qとも呼ばれているこの物質はキノン骨格を有しており、比較的長いイソプレン側鎖を有しているが、ヒトではイソプレン側鎖の繰り返し数が10個であることから、補酵素Q(10)、コエンザイムQ10、CoQ10などと称されることが多い（本明細書において、この物質を「コエンザイムQ10」と記載する場合がある）。コエンザイムQ10は生体内で合成されており、食事からも少量摂取されているが、正常な老化の過程では一般に徐々に欠乏することが知られている。また、コエンザイムQ10の体内量の減少が直接的又は間接的に老化に寄与していること、及びコエンザイムQ10の体内量を増加させることにより老化を遅らせることができることが示唆されている。

コエンザイムQ10は種々の医薬用途に適用できることが示唆されている。例えば、うっ血性心不全の症状の改善（Clin. Investig., 71, pp.134-136, 1993）、高血圧に対する有効性（Mol. Aspects Med., 15，pp.257-263, 1994; Mol. Aspects Med., 15, pp.265-272, 1994; Eur. J. Clinical Nutr., 56, pp.1137-1142, 2002）、筋ジストロフィーの治療（Biochim. Biophys. Acta, 1271, pp.281-286, 1995）、ハンチントン病の治療（Ann. Neurol., 41, pp.160-165, 1997）、パーキンソン病の治療（Arch. Neurol., 59, pp.1541-1550, 2002）等を挙げることができる。また、コエンザイムQ10はサプリメントなどの健康食品としても利用されており、アルツハイマー病、パーキンソン病、若しくはハンチントン病の予防、がんの予防、老化防止、皮膚のシワの改善、疲労回復、動脈硬化の予防、又は糖尿病の予防などを目的として健康食品の成分として広く摂取されている。

バルビエリらは、Ｂ型肝炎ワクチン接種において、ワクチン接種前にコエンザイムQ10を摂取させることによりＢ型肝炎表面抗原に対する抗体価が高くなることを報告している（BioFactors, 9, pp.351-357, 1999）。もっとも、バルビエリらは、この抗体価の増加は「コエンザイムQ10が抗体産生細胞であるＢ細胞の膜安定性を改善し、そして、抗原認識が良くなり、最終的に抗体産生が上がるためである」と推測しているだけである（356ページ、1〜2行）。従って、バルビエリらはコエンザイムQ10が免疫細胞それ自身に対して活性化作用を有することを示唆ないし教示しているのではない。
BioFactors, 9, pp.351-357, 1999

本発明の課題は、免疫細胞の活性化作用を有する医薬の有効成分及び上記作用を有する健康食品の成分を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、コエンザイムQ10を投与することによりヒトを含む哺乳類動物の免疫細胞が活性化することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明により、免疫細胞に対して活性化作用を有する医薬であって、コエンザイムQ10を有効成分として含む医薬が提供される。
また、本発明により、免疫細胞に対して活性化作用を有する健康食品であって、コエンザイムQ10を含む食品が提供される。

別の観点からは、上記の医薬又は健康食品の製造のためのコエンザイムQ10の使用が提供される。
さらに別の観点からは、哺乳類動物の生体内において免疫細胞を活性化する方法であって、コエンザイムQ10の有効量を経口的又は非経口的に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、上記医薬又は上記健康食品を用いて投与を行う上記方法が提供される。

本発明の医薬又は健康食品に含まれるコエンザイムQ10は免疫細胞に対する活性化作用を有しており、ヒトを含む哺乳類動物における免疫増強、例えば細胞性免疫機能促進及び体液性免疫機能促進、並びに免疫細胞数の増加などに有効である。

本発明の医薬又は健康食品に含まれるコエンザイムQ10（2,3-ジメチル-5-メチル-6-デカプレニル-1,4-ベンゾキノン）を有効成分として含む医薬はすでに臨床で使用されているので、本発明の医薬としてすでに市販されている医薬を用いてもよい。例えば、ユビデカレノン製剤として、「エナチーム」（日本新薬株式会社）、「ノイキノン」（エーザイ株式会社）、又は「ノイクール」（協和発酵工業株式会社）などが提供されている。また、コエンザイムQ₁₀を含む健康食品も多数提供されているので、本発明の健康食品としてそれらの健康食品を用いてもよい。
本発明の医薬又は健康食品に含まれるコエンザイムQ10が免疫細胞に対して活性化作用を有することは実施例に具体的に説明した方法により当業者が容易に確認することが可能である。

本発明の医薬の投与経路及び投与量は特に限定されないが、ヒトへの投与を行う場合には、例えば成人1日あたり有効成分であるコエンザイムQ10の重量として10〜1,000 mg程度の範囲で投与量を選択することができる。投与経路としては経口又は非経口のいずれの投与経路を選択することができる。好ましくは、50〜300 mg程度の範囲から投与量を選択し、経口的に投与することが望ましい。もっとも、上記の投与量は、患者の年齢、体重、若しくは症状、投与経路、所望の免疫活性化の程度など種々の条件に応じて適宜増減することが可能であり、医師は適宜の投与量を選択できる。本発明の医薬は、上記の1日投与量を1日あたり1回投与してもよいが、1日投与量を２〜３回程度に分割して投与してもよい。

本発明の医薬としてはコエンザイムQ10自体を用いてもよいが、好適には、本発明の医薬は有効成分であるコエンザイムQ10と１又は２以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などの経口投与用の医薬組成物として投与してもよく、あるいは静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤又は点滴剤、坐剤、点鼻剤、又は点眼剤などの非経口投与用の医薬組成物として投与することもできる。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、又は粘着剤等を用いることができ、医薬組成物の形態に応じて適宜のものを選択して使用することが可能である。

本明細書において「医薬」という用語は疾病の予防及び／又は治療のために免疫細胞を活性化する任意の態様を包含しており、薬事法に規定された医薬品としての使用のほか、医薬部外品としての使用などを包含する。
また、本明細書において「食品」という用語は食品衛生法で定義される食品を意味しており、薬事法（昭和３５年法律第１４５号）に規定する医薬品及び医薬部外品を除いたすべての飲食物を意味している。本明細書において「健康食品」という用語は、疾病の予防や健康維持のために用いられる飲食物を意味している。本発明の健康食品は免疫細胞を活性化することにより主として感染性疾患や悪性腫瘍などの疾病の予防及び健康維持を達成することができる食品である。好ましい食品形態としては飲料類、菓子類、又は加工食品類などを例示することができるが、これらに限定されることはない。

本発明の医薬又は健康食品はヒトを含む哺乳類動物に適用することができる。ヒト以外の哺乳類動物の種類は特に限定されないが、例えば、ネコやイヌなどのペット動物のほか、ウシやウマなどの家畜類なども含まれる。好ましい適用対象はヒト又はペット動物（イヌ又はネコなど）である。本発明の医薬を家畜類などに投与する場合、飼料中にコエンザイムQ10を配合することが望ましい。また、本発明の医薬をペット動物に対して投与する場合には、ドッグフード又はキャットフードなどにコエンザイムQ10を配合すればよい。また、上記のようにしてコエンザイムQ10を配合した家畜用飼料やペット動物用フードを健康食品として使用することもできる。

本発明の医薬又は健康食品は免疫細胞を活性化する作用を有しており、Ｔ細胞及びＢ細胞のいずれか、又は両方を活性化することができる。本明細書において「免疫細胞の活性化」又はその類義語は、免疫細胞自体の機能を高める作用のほか、免疫細胞の数を増加させる作用なども含めて最も広義に解釈しなければならず、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１
コエンザイムQ10（有限会社康源製）をコーン油に溶解させ、45℃の水浴中マグネチックスターラーで均一になるように溶解させて、コエンザイムQ10溶液を調製した。
日本クレア社から５週令の雌ラットを26匹購入した。ラットを１週間飼育し、６週令とした後、26匹中23匹を使用した。この６週令のラットにコエンザイムQ10溶液を経口投与した（1,000 mg/kg/dayの投与量で、７匹をコエンザイムQ10投与群として使用）。経口投与開始時のラットの体重は、116−126 gであった。動物は、温度：22±3℃；湿度：50±20%；換気：１時間当たり10回以上（全て新鮮空気）；照明：一日12時間の条件下で飼育した。食餌は給仕瓶からMFマッシュ（オリエンタル酵母社製）を自由に与えた。水は迅速フィルターユニットでろ過後、次亜塩素酸ナトリウムで滅菌し、さらにUV照射したものをプラスチック瓶に入れて動物に自由に与えた。Ｔ細胞及びＢ細胞数の変動を引き起こす薬物としてシクロフォスファミド投与群(3 mg/kg/day)を免疫応答の陽性対照として設けた（8匹）。また、溶媒投与群を陰性対照として設けた(8匹)。

コエンザイムQ10検体溶液の動物への経口投与を31日間続けた。この経口投与方法は、臨床的なヒトへの投与と同一の投与ルートを用い、かつ医薬品の反復投与毒性試験で一般的に用いられている手法でもある。具体的には、コエンザイムQ10検体溶液を水浴中で45℃に維持して視覚的に検体溶液の均一性並びに物理的及び化学的劣化をチェックした後、40℃の水浴中でスターラーバーで攪拌しながらシリンジに注入して、該シリンジから強制的に動物の胃内にゾンデで投与した。投与は、本試験中にわたり毎日同一時間に行った。1,000 mg/kg/day投与群ではコエンザイムQ10の濃度を250 mg/mlに調整して4 ml/kgの容量でラットに経口投与した。シクロフォスファミドは0.5%メチルセルロース溶液に溶解して4 ml/kgの容量でラットに経口投与し、最終的に投与量が3 mg/kgとなるようにした。

Ｔ細胞及びＢ細胞の測定はフローサイトメトリーで行った。脾臓細胞の細胞懸濁液（1×10⁷）の一部（1×10⁶）を採取し、非特異的な結合を防ぐために20%ヤギ血清−リン酸緩衝生理食塩水（PBS）中で4℃で10分間インキュベートした。その後、さらに、Ｔ細胞分析用にFITC標識抗CD3抗体を用い、Ｂ細胞分析用にはCy-Chrome標識抗CD45RA抗体を用いて、4℃で30分間インキュベートした。細胞を蛍光色素で染色した後、PBSで洗浄して、フローサイトメーターFACS Calibur（日本べクトンデキンソン社製）で分析し、各群について平均値および標準偏差値（SD）を計算した。

結果を表１に示す。これらの結果から、対照群と比較してコエンザイムQ10投与群においてＴ細胞数の有意な（p≦0.01）増加が認められた。また、Ｂ細胞に関してはコエンザイムQ10投与群において増加傾向が認められた。陽性対照であるシクロフォスファミド投与群においてはＴ細胞及びＢ細胞が対照群と比較して有意に（p≦0.01）減少していた。

例２
実験動物としてマウスを用い、例１と同様にしてコエンザイムQ10溶液を経口投与した（1,000 mg/kg/dayの投与量として10匹を１群として使用）。投与期間は21日間とし、毎日同時刻に投与を行った。陰性対照として溶媒投与群を設けた。その結果、第３週においてコエンザイムQ10投与群は対照グループに比較してＴ細胞及びＢ細胞が有意に増加した。

Claims (6)

1. 免疫細胞に対して活性化作用を有する医薬であって、コエンザイムQ10を有効成分として含む医薬。
2. ヒトを含む哺乳類動物に対して用いる請求項１に記載の医薬。
3. 哺乳類動物がヒト又は哺乳類ペット動物である請求項２に記載の医薬。
4. 哺乳類ペット動物がイヌ又はネコである請求項３に記載の医薬。
5. 免疫細胞に対して活性化作用を有する健康食品であって、コエンザイムQ10を含む健康食品。
6. 飲料、菓子、又は加工食品の形態である請求項２に記載の食品。