JP2007161670A - 育毛養毛有効成分及び育毛養毛剤 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた育毛養毛効果を有する育毛養毛有効成分、及びこの育毛養毛有効成分を配合してなる育毛養毛剤を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物からなる育毛養毛有効成分。

［式中、Ｒ¹は下記構造式（２）

（式中、Ａは独立にＣＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ又はＮＨを示し、Ｒ²はアルキレン基、シクロアルキレン基又はアリーレン基を示す。Ｒ³は独立に水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。ｍは独立に０又は１、ｎは０又は１を示す。）
で表される基である。］
【選択図】なし

Description

本発明は、哺乳類の育毛養毛を促進する育毛養毛有効成分、及びこの育毛養毛有効成分を配合してなる育毛養毛剤に関するもので、詳しくは、発毛育毛の効果に優れ、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備えた育毛養毛有効成分、及び育毛養毛剤に関するものである。

毛髪は容姿を大きく左右し、美容上非常に重要な位置を占めているが、脱毛症には未だに的確な治療法がなく、深い悩みの種となっている。脱毛症には先天性と後天性のものがあり、その発症原因、発生機序について多くの研究がなされてはいるものの不明な点が多い。そのため脱毛症患者の深い悩みを解決できるような、顕著に有効な育毛養毛有効成分は未だ見出されていないというのが現状である。

従来より、各種薬剤を配合した育毛養毛化粧料及び医薬品が提案されている。たとえば、ビタミンＥ、ピリジンＮ−オキシド、アデノシン３’，５’−環状−リン酸等の化合物を配合してなる組成物や、テストステロン−５−α−リダクターゼ阻害物質を含むもの（特許文献１：特開昭６４−５６６０８号公報参照）、イチョウや黄杞等の生薬抽出エキスを配合してなる組成物（特許文献２：特開平２−４８５１２号公報、特許文献３：特開平８−７３３２５号公報参照）が提案されている。その他にも、血流循環改善効果を有するビタミンＥ類・センブリエキスや、栄養補給剤となるアミノ酸としてシステイン・メチオニンや、女性ホルモン剤であるエストラジオール・エチニルエストラジオール等が育毛養毛剤に配合されている。

また近年では、男性型脱毛症の治療のために２つの薬剤（ミノキシジル、フィナステリド）が提案されている。しかしながら、安全性の懸念、個人差が大きいこと等から、有効な育毛養毛有効成分の探求が継続中である。

一方、発毛を促進する生体内物質のひとつとして甲状腺ホルモン（３，３’，５−トリヨード−Ｌ−サイロニン;Ｔ３）が挙げられる（特許文献４：特表２００２−５４３１０４号公報、特許文献５：特表２００２−５４３１０５号公報参照）。しかしながら、これらの効果も必ずしも高くはないということから、さらなる育毛養毛効果に優れた育毛養毛有効成分の提供が望まれていた。

特開昭６４−５６６０８号公報 特開平２−４８５１２号公報 特開平８−７３３２５号公報 特表２００２−５４３１０４号公報 特表２００２−５４３１０５号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、優れた育毛養毛効果を有する育毛養毛有効成分、及びこの育毛養毛有効成分を配合してなる育毛養毛剤を提供することを目的とする。

本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、特定の化合物が優れた発毛促進作用、育毛養毛効果を示すことを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記発明を提供する。
[１]．下記一般式（１）で表される化合物からなる育毛養毛有効成分。

［式中、Ｒ¹は下記構造式（２）

（式中、Ａは独立にＣＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ又はＮＨを示し、Ｒ²はアルキレン基、シクロアルキレン基又はアリーレン基を示す。Ｒ³は独立に水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。ｍは独立に０又は１、ｎは０又は１を示す。）
で表される基である。］
[２]．下記一般式（３）で表される化合物からなる育毛養毛有効成分。

［式中、Ｒ⁴は下記構造式（４）

（式中、Ｒ⁵は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基を示す。Ｒ⁶は独立に水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。）
で表される基である。］
[３]．下記一般式（５）又は、式（６）もしくは（７）で表される化合物からなる育毛養毛有効成分。

（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に、水素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の中で一つはヨウ素原子である。Ｒ¹¹は炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である。）

[４]．[１]〜[３]のいずれかに記載の育毛養毛有効成分を配合してなる育毛養毛剤。

本発明の化合物は優れた育毛養毛効果を有し、この化合物からなる育毛養毛有効成分及びこの有効成分を配合してなる育毛養毛剤は、養毛育毛に有用である。

本発明の第１の化合物は下記一般式（１）で表されるものである。

［式中、Ｒ¹は下記構造式（２）

（式中、Ａは独立にＣＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ又はＮＨを示し、Ｒ²はアルキレン基、シクロアルキレン基又はアリーレン基を示す。Ｒ³は独立に水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。ｍは独立に０又は１、ｎは０又は１を示す。）
で表される基である。］

Ｒ²はアルキレン基、シクロアルキレン基又はアリーレン基を示し、具体的には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等の炭素数１〜５のアルキレン基、シクロペンチレン基、シクロへキシレン基、シクロオクチレン基等の炭素数５〜８のシクロアルキレン基、フェニレン基、トリレン基、キシリレン基、ナフチレン基、ビフェニレン基等の炭素数６〜１４のアリーレン基が挙げられる。この中でもシクロアルキレン基、フェニレン基が好ましい。

Ｒ³は独立に水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基等の等が挙げられ、炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。Ｒ³としては、水素原子、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。Ｒ¹としては下記式で表される基が挙げられる。

本発明の第２の化合物は下記一般式（３）で表されるものである。

［式中、Ｒ⁴は下記構造式（４）

（式中、Ｒ⁵は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基を示す。Ｒ⁶は独立に水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。）
で表される基である。］

Ｒ⁵は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、イソブレン基等が好ましい。Ｒ⁶は独立に水素原子、炭素数１〜６のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基等の等が挙げられ、炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。Ｒ⁶としては、水素原子、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。Ｒ⁴としては下記式で表される基が挙げられる。

本発明の第３の化合物は下記一般式（３）で表されるものである。
下記一般式（５）又は、式（６）もしくは（７）で表される化合物からなる育毛養毛有効成分。

（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に、水素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の中で一つはヨウ素原子である。Ｒ¹¹は炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である。）

一般式（５）中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は水素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の中で一つがヨウ素原子であればよく、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰全てがヨウ素原子であってもよい。特に、Ｒ⁹及びＲ¹⁰がヨウ素原子であることが好ましい。Ｒ¹¹は炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられ、メチレン基、エチレン基が好ましい。

第１の化合物と第２の化合物は、Ｔｒｉｐｏｓ社の化合物ライブラリーであるＬｅａｄ Ｑｕｅｓｔ（登録商標）より得ることができ、第３の化合物はシグマ社から得ることができる。

本発明の育毛養毛有効成分は優れた育毛養毛効果を有することから、育毛養毛有効成分は、そのまま又はアルコールや水等に希釈して使用することができるが、これを配合してなる育毛養毛剤として利用することができる。育毛養毛剤には上記育毛養毛有効成分を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

育毛養毛有効成分の配合量は、育毛養毛剤の用途、剤型等に応じて適宜選定されるが、１０^-9Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）〜１０^-2Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）が好ましく、より好ましくは１０^-7Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）〜１０^-4Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）である。この範囲で、育毛養毛効果を特に発揮することができ、１０^-2Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）を超えて配合すると、育毛養毛剤の使用感を悪くする等の不具合を生じるおそれがある。

育毛養毛剤には、他の育毛養毛成分を併用してもよい。例えば、ペンタデカン酸グリセリド、コレウスエキス、６−ベンジルアミノプリン、トコトリエノール、ミノキシジル類、フィナステリド、フラバノール誘導体等が挙げられる。中でも、育毛効果の点から、ペンタデカン酸グリセリド、６−ベンジルアミノプリンが好ましい。

育毛養毛剤には、さらに他の植物抽出物や薬剤も適宜配合することができる。例えば、トウガラシ、ヨウテイ、アロエ、クコ、ヨモギ、カラシ、イネ、マンケイシ、マンネンロウ、コッサイホ、エニシダ、リンドウ、タンジン、ヘチマ、キキョウ、マツ、クジン、ベニバナ、メギ、ビンロウジ、ユーカリ、カゴソウ、モクツウ、ゴシツ、サイコ、チャ、シンイ、ワサビ、ジョテイシ、オランダセンニチ、クチナシ、ウスバサイシン、ニンニク、ハッカ、ヨクイニン、キリンケツヤシ、ゴボウ、カンゾウ、ホップ、キク、ラッキョ、ニラ、ネギ、タマネギ、セネガ、アマチャズル、マンネンタケ、ジオウ、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン、ゴマ、センキュウ、カシュウ等が挙げられる。

本発明の育毛養毛剤は、外用及び内服用の化粧料、医薬品、医薬部外品等の各種製剤類全般において利用できる。具体的には、カプセル状、粉末状、顆粒状、固形状、液状、ジェル状、クリーム状、エアゾール、軟膏状、あるいは気泡性の１）医薬品類、２）医薬部外品類、３）局所又は全身用の皮膚化粧品類、４）頭皮・頭髪に適用する薬用及び／又は化粧用の製剤類（例えば、シャンプー剤、リンス剤、トリートメント剤、パーマネント剤、染毛料、整髪料、ヘアートニック剤、育毛・養毛料等）が挙げられる。また、育毛養毛効果を有する栄養機能性食品をはじめとした各種食品として、錠剤、ドリンク剤等にも利用できる。この中でもシャンプー剤、リンス剤、トリートメント剤、パーマネント剤、染毛料、整髪料、ヘアートニック剤、育毛・養毛料等とすることが好ましい。

本発明の育毛養毛剤には、育毛養毛剤の種類、剤形等に応じた公知の配合成分を添加して、用いて常法により調製できる。配合成分は本願発明の効果を損なわない範囲で適宜選択できる。配合成分としては、例えば、界面活性剤、油分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、色素、紫外線吸収・散乱剤、ビタミン類、アルコール、多価アルコール、水等を必要に応じて適宜配合することができる。また、上記有効成分に加えて、一般に用いられている消臭剤、保存剤、酸化防止剤等をあわせて配合することができる。

本発明の育毛養毛用組成物をエアゾールの形態にする場合は、上記成分以外に、ｎ−プロピルアルコール又はイソプロピルアルコール等の低級アルコール、ブタン、プロパン、イソブタン、液化石油ガス、ジメチルエーテル等の可燃性ガス、窒素ガス、酸素ガス、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス等の圧縮ガスを配合することができる。

以下、試験例及び処方例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％を示す。

［試験例１］
ヒト頭皮由来毛乳頭細胞を用いた甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）活性化試験
甲状腺ホルモンは、核内の受容体（ＴＲ）に結合してＴＲを活性化、種々の遺伝子発現を調節する。甲状腺ホルモンは元来、生体の恒常性を維持する機能を持ち、甲状腺ホルモンは育毛養毛効果を有することが知られている。甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）活性化を測定することにより、育毛養毛効果を評価した。
ヒト頭皮由来毛乳頭細胞（ＴＯＹＯＢＯ製）を、２４穴マルチウェルプレート（スミロン；住友ベークライト製）に２０，０００ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で１日培養した。培地は、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ（ＦＢＳ；Ｂｉｏｗｅｓｔ社製、ＤＭＥＭ；シグマ社製）を用いた。そこに、ｐＴＲ（クローニングで取得）、ｐＴＲＥ−ＴＡ−ＳＥＡＰ（ＢＤバイオサイエンス社）、ｐＲＬ−ＣＭＶ（内部標準用、プロメガ社）のプラスミド３種を、ＦｕＧＥＮＥ６（ロシュ社）を用いて２４時間トランスフェクションした。培養上清を吸引除去し、コントロール（培地のみ）、Ｔ３（３，３’，５−トリヨード−Ｌ−サイロニン：陽性対照１０^-7Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ））及び化合物８種（被験化合物１〜１０、対照化合物１〜３）を表中記載の濃度添加し、１日培養した。ＴＲ活性化に伴い培養上清に分泌されるＳＥＡＰ（Ｓｅｃｒｅｔｅｄ ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐａｔａｓｅ）の活性を、ＢＤ Ｇｒｅａｔ ＥｓｃＡＰｅＴＭ ＳＥＡＰ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＢＤバイオサイエンス社）を用いて測定した。また、細胞へのトランスフェクション効率は、細胞におけるＬｕｃ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）活性を、Ｒｅｎｉｌｌａ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて測定した。
被験化合物１〜５はＴｒｉｐｏｓ社の化合物ライブラリーであるＬｅａｄ Ｑｕｅｓｔ（登録商標）、被験化合物６〜１０はシグマ社より得た。

ＴＲ活性化率を下記式（１）及び式（２）にて算出した。得られた各化合物のＴＲ活性化率（％）を表１に示す。
ＴＲ活性＝（ＳＥＡＰ活性値）／（Ｌｕｃ活性値） （１）

ＴＲ活性_Sample:化合物添加細胞のＴＲ活性値
ＴＲ活性_Control:コントロール細胞のＴＲ活性値
ＴＲ活性_T3:Ｔ３添加細胞のＴＲ活性値

上記表１に示した結果のように、被験化合物１〜１０を添加した細胞では、コントロールと比較して、ＴＲが２０％以上活性化することが明らかとなった。中でも被験化合物１、３及び６〜１０は５０％を超えるＴＲ活性化率を示した。

［試験例２］マウス発毛試験
雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（７週齢）を用い、小川らの方法（フレグランスジャーナル，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．５，ｐ２０−２９，１９８９．参照）を参考にして実験を行った。
マウスの背部体毛を約２〜４ｃｍの大きさに電気バリカン及び電気シェーバーにて除毛し、毛髪成長期を誘導した。除毛後、活性型男性ホルモンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）３０ｍｇを皮下に投与した。翌日より１日１回１００μＬずつ週５回、４０日間サンプル塗布を行い、除毛部分に対し毛再生が始まった部分の面積比の変化を求め、下記１０段階評価にて、毛再生の早さの比較を行った。サンプル量は１×１０^-4Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ））及び陽性対照のＴ３（１×１０^-4Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ））とした。またコントロール群には、溶媒である５０％エタノール水溶液を塗布した。各群ともに１群６匹として実験に供した。除毛、皮下投与後から、発毛スコアが５点に至るまでに要した日数を表２に示す。

［発毛スコア］
除毛された部分の全体面積に対する毛再生が始まった部分の面積の割合
１点：０〜１０％
２点：１０〜２０％
３点：２０〜３０％
４点：３０〜４０％
５点：４０〜５０％
６点：５０〜６０％
７点：６０〜７０％
８点：７０〜８０％
９点：８０〜９０％
１０点：９０〜１００％

上記表２に示した結果のとおり、被験化合物１〜１０を塗布した場合では、５０％エタノール水溶液に比べて、マウス背部の毛再生が早まることが明らかとなった。中でも被験化合物１、３、６及び８は、Ｔ３と同等レベルの早さで毛再生を促すことが示唆された。

［処方例１〜１８］
以下、本発明の化合物を配合した処方例を示す。下記の例は、いずれも育毛養毛効果に優れていた。なお組成物中に記した香料は、特開２００３−２６７８４１号公報に記載した香料Ａ〜Ｅから適宜選んだ。

Claims (4)

1. 下記一般式（１）で表される化合物からなる育毛養毛有効成分。
   

   

   ［式中、Ｒ¹は下記構造式（２）
   

   

   （式中、Ａは独立にＣＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ又はＮＨを示し、Ｒ²はアルキレン基、シクロアルキレン基又はアリーレン基を示す。Ｒ³は独立に水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。ｍは独立に０又は１、ｎは０又は１を示す。）
   で表される基である。］
2. 下記一般式（３）で表される化合物からなる育毛養毛有効成分。
   

   

   
   ［式中、Ｒ⁴は下記構造式（４）
   

   

   （式中、Ｒ⁵は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基を示す。Ｒ⁶は独立に水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。）
   で表される基である。］
3. 下記一般式（５）又は、式（６）もしくは（７）で表される化合物からなる育毛養毛有効成分。
   

   

   
   （式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に、水素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の中で一つはヨウ素原子である。Ｒ¹¹は炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である。）
   

   
4. １〜３のいずれか１項記載の育毛養毛有効成分を配合してなる育毛養毛剤。