JP2007153800A - 皮膚常在菌の生態系バランス調整剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 有益菌である表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対しては殺菌作用を示さず、有害菌である黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対しては殺菌若しくは増殖抑制作用を有する、皮膚常在菌の生態系バランス調整剤を提供する。
【解決手段】 キダチキンバイ及びタコノキ属植物抽出物から選択される１種又は２種以上と、ニガリを有効成分とする、皮膚常在菌の生態系バランス調整剤。
【選択図】 なし

Description

この発明は、皮膚常在菌の生態系バランス調整剤、すなわち、有益菌である表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対しては殺菌作用を示さず、有害菌である黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対しては殺菌若しくは増殖抑制作用を有する、皮膚常在菌の生態系バランス調整剤に関する。

健全な皮膚が有益な常在菌からなる生態系により保護されている。それら有益菌による作用は以下の通りである。（１）保湿成分を守り、乾燥肌を防ぐ。（２）紫外線吸収作用を有し、有害な紫外線から皮膚を守る。（３）活性酸素を分解し、老化を防ぐ。（４）有害菌の侵入を防ぎ、炎症を防ぐ。（５）線維芽細胞増殖作用を示し、シワを防ぐ。（６）表皮のｐＨを調整し、抵抗力を高める。

しかしながら、何らかの原因で有益な菌が減少，死滅してしまったり、バランスが崩れ有害菌の割合が多くなると、上記作用が発揮されなくなり、皮膚疾患を惹き起こすこともあった。そのためかかる有害菌を除去する目的で、抗菌剤や殺菌剤が皮膚に適用されてきた。

特に黄色ブドウ球菌は、嘔吐を伴う食中毒や各種膿瘍の原因となるグラム陽性菌である。これにより産生されるエンテロトキシン（腸管毒）は食中毒の原因となる他、エンテロトキシンＢや毒性ショック症候群毒素のようにスーパー抗原として、アトピー性皮膚炎の増悪などアレルギー性疾患に関与するものが知られている。エンテロトキシンＢはスーパー抗原として、抗原提示細胞によるプロセッシングを受けることなく、抗原提示細胞上の主要組織適合遺伝子複合体のクラスII分子と、Ｔ細胞受容体のＶβ領域とに直接結合する特性を有し、そのスーパー抗原と結合する特定のＶβを表現するＴ細胞群を一気に活性化して大量のサイトカインの産生を促し、生体の免疫反応に顕著な影響を与えるものと考えられている。黄色ブドウ球菌のスーパー抗原であるエンテロトキシンＢやＴＳＳＴ−１は、皮膚のランゲルハンス細胞やマクロファージを刺激して、インターロイキン−１、腫瘍壊死因子、インターロイキン−１２を産生させ、インターロイキン−１２は活性化されたＴ細胞に皮膚ホーミングレセプターの皮膚リンパ球結合抗原（ＣＬＡ）の発現を誘導する。

上記のように、黄色ブドウ球菌により産生されたエンテロトキシンが食中毒の他にアレルギー性疾患にも関与することが明らかになるにつれ、黄色ブドウ球菌に対し抗菌もしくは殺菌作用を有する薬剤のスクリーニングが活発に行われてきた。かかる薬剤として、最近ではマンネンタケ子実体傘部抽出物（特許文献１参照）、クローブ，オールスパイス，オレガノ等の抗菌性香辛料（特許文献２参照）、クジン抽出物（特許文献３参照）、ジャックフルーツ抽出物（特許文献４参照）、アルトカルピン及びソフォラフラバノンＧ（特許文献５参照）、キサントン誘導体（特許文献６参照）、カバノタケ抽出物（特許文献７参照）、キトサン誘導体（特許文献８参照）、光触媒活性を有する微粒子酸化チタン（特許文献９参照）、ステビア抽出物（特許文献１０参照）、アルケニルイソチオシアナート化合物（特許文献１１参照）、ホップ，レンギョウ，シナレンギョウ，チョウセンレンギョウ，トウキンセンカ，キンセンカ，スイカズラ，ウグイスカグラ，サルビア及びその変種，クチナシ及びその同属植物，クマザサ，イラクサ，ミヤマイラクサ，ヒキオコシ，クロバナヒキオコシより選択した１種又は２種以上の植物の抽出物（特許文献１２参照）などが開示されている。

また、黄色ブドウ球菌の除去を目的とするＮ−アシルグルタミン酸塩を含有する洗浄剤（特許文献１３参照）や、鉄結合型ラクトフェリンを含有する細菌性エンテロトキシン中和剤（特許文献１４参照）も知られている。

しかしながら上記した技術は、ほとんどが黄色ブドウ球菌の静菌又は殺菌もしくは除去を図るもので、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis），バクテイオイズ属（Bacteroides属），エウバクテリウム属（Eubacterium属），連鎖状球菌（Streptococcus）属，ビフィズス属（Bifidobacterium属）といった皮膚や腸内における常在菌にも静菌，殺菌作用を及ぼしたり、これらを除去してしまうため、常在菌叢に変化をきたして、皮膚や腸のホメオスタシスに影響を及ぼし、日和見感染を招く危険性の生じることがあった。また、ラクトフェリンを主成分とするエンテロトキシン中和剤はタンパク質製剤であるため、安定な製剤を得る上で制約も多く、感作性の発現も危惧される。

そこで、健康な皮膚の常在細菌叢の代表菌である、表皮ブドウ球菌の生育よりも、病害菌として注目されている黄色ブドウ球菌の生育を選択的に阻害する物質のスクリーニングも行われており、例えば皮膚由来バクテリア、プロピオニバクテリウム・グラニュローサム菌から得られた抗菌性組成物（特許文献１５参照）、ボタンピ、カンゾウ、ウーロン茶、ローズマリー、クララ、オオレン、オオバク、タイム、アロエ、ナンキンハゼ、マングーシ、冬虫夏草、センソウ、ミツガシワ、リョウブ、エンレイソウ、トウガラシから選ばれる植物抽出エキスの１種又は２種以上を配合することを特徴とする選択的抗菌組成物（特許文献１６参照）などが開示されている。しかしながら、これらは天然物由来の成分であり、品質のばらつきが大きく商品化が困難であったり、有効量を得るには多量の適用が必要であるといった問題があった。

特開平６−１１６１６２号公報 特開平７−２６７８７３号公報 特開平８−７３３６４号公報 特開平８−７３３６８号公報 特開平８−７３３７２号公報 特開平９−１１０６８８号公報 特開平１０−１２０５８９号公報 特開平１０−１５８３０５号公報 特開平１１−５７２９号公報 特開平１１−４３４４３号公報 特開平１１−１３７９４９号公報 特開２００１−２２６２８０号公報 特開平１１−８０７８１号公報 特開平１１−２７９０７６号公報 特開平９−２０６３８号公報 特開２００１−２２６２１３号公報

本発明の目的は、健康な肌に常在する表皮ブドウ球菌と皮膚疾患を持つ皮膚上に存在する有害な黄色ブドウ球菌を区別し、常在する有益な表皮ブドウ球菌の生育には影響を与えず、有害な黄色ブドウ球菌のみに抗菌作用を有することによって、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の治療及び予防に充分な効果を発揮する皮膚常在菌の生態系バランス調整剤を提供することにある。

本発明で挙げられる有害菌の黄色ブドウ球菌と、有益菌の表皮ブドウ球菌は、分類学上かなり類似した菌であり、一般的にこの両者を区別して殺菌又は発育抑制することは、極めて難しい。しかしながら、本発明者は、鋭意検討の結果、キダチキンバイ及びタコノキ属植物抽出物から選択される１種又は２種以上と、ニガリを有効成分とする、皮膚常在菌の生態系バランス調整剤が、有害菌の黄色ブドウ球菌の生育だけを抑制して、有益な表皮ブドウ球菌の生育には影響を与えないことを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明における皮膚常在菌の生態系バランス調整剤は、キダチキンバイ及びタコノキ属植物抽出物から選択される１種又は２種以上と、ニガリを有効成分として配合することを特徴とする。

すなわち、本発明の皮膚常在菌の生態系バランス調整剤は、健康な肌に常在する表皮ブドウ球菌と皮膚疾患を有する肌に存在する黄色ブドウ球菌を区別し、有益な表皮ブドウ球菌の生育には影響を与えず、有害な黄色ブドウ球菌にのみ抗菌効果を有する。また本発明の皮膚常在菌の生態系バランス調整剤は、上記選択的な抗菌効果をもつもので、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の治療及び予防に充分な効果を発揮することができる。

本発明において用いるキダチキンバイ（Ｌｕｄｗｉｇｉａ ｏｃｔｏｖａｌｖｉｓ ｖａｒ． ｓｅｓｓｉｌｉｆｌｏｒａ）は、アカバナ科（Ｏｎａｇｒａｃｅａｅ）チョウジタデ属（Ｌｕｄｗｉｇｉａ）の植物である。

このキダチキンバイの抽出には、幹，枝，果実，葉，花，種子，樹皮，樹液，根，芽などのいずれの部位を用いても構わないが、簡便に利用するには、葉や花などを用いるとよい。

本発明において用いるタコノキ属（Ｐａｎｄａｎｕｓ Ｌ． ｆ．）植物は、タコノキ科の植物で、熱帯，亜熱帯地域に広く分布しており、日本では、南西諸島等でみられる。海岸近くに生育し、木質の茎から分岐しない気根を放射状に出し、扇形で長い葉をもつ。多くの種の葉が編物材料として利用されており、また果実や種子が食用にされる種もある。

タコノキ属（Ｐａｎｄａｎｕｓ Ｌ． ｆ．）植物としては、アダン（Ｐａｎｄａｎｕｓ ｔｅｃｔｏｒｉｕｓ Ｓｏｌａｎｄ． ｅｘ Ｐａｒｋｉｎｓ．）、タコノキ（Ｐａｎｄａｎｕｓ ｂｏｎｉｎｅｎｓｉｓ Ｗｅｂｅｒ）、ビヨウタコノキ（Ｐａｎｄａｎｕｓ ｕｔｉｌｉｓ ＢＯＲＹ）等が日本では知られている。これら以外にも、アンダマンやニコマン島に分布するパンダヌス アンダマネンシウム（Ｐａｎｄａｎｕｓ ａｎｄａｍａｎｅｎｓｉｕｍ Ｋｕｒｚ）、ニューギニアに分布するパンダヌス コノイデア（Ｐａｎｄａｎｕｓ ｃｏｎｏｉｄｅａ Ｌａｍｃｋ．）、マダガスカルに分布するパンダヌスエデュリス（Ｐａｎｄａｎｕｓ ｅｄｕｌｉｓ Ｔｈｏｕａｒｓ）、マレーシアに分布するパンダヌス オドルス（Ｐａｎｄａｎｕｓ ｏｄｏｒｕｓ Ｒｉｄｌ．）等が知られている。

これらタコノキ属（Ｐａｎｄａｎｕｓ Ｌ． ｆ．）植物の抽出物は、常法により得ることが出来る。抽出には、タコノキ属（Ｐａｎｄａｎｕｓ Ｌ．ｆ．）植物の幹、枝、果実、葉、花、種子、樹皮、樹液、根、芽等のいずれの部位を用いても構わないが、簡便に利用するには、葉，果実，種子，幼木の全草を用いるとよい。

キダチキンバイ及びタコノキ属植物から抽出物を得る場合は、生のまま用いてもよいが、抽出効率を考えると、細切，乾燥，粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬するか、超臨界流体や亜臨界流体を用いた抽出方法でも行うことができる。抽出効率を上げるため、撹拌や抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、１時間〜１４日間程度とするのが適切である。

抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、１，３−ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エーテル，酢酸ブチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類等の極性有機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよい。さらに、水や二酸化炭素，エチレン，プロピレン，エタノール，メタノール，アンモニア等の１種又は２種以上の超臨界流体や亜臨界流体を用いてもよい。

これらの植物の上記溶媒による抽出物は、そのままでも使用することができるが、濃縮，乾固した物を水や極性溶媒に再度溶解したり、或いはこれらの生理作用を損なわない範囲で脱色，脱臭，脱塩等の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィー等による分画処理を行った後に用いてもよい。これらの植物の前記抽出物やその処理物及び分画物は、各処理及び分画後に凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解して用いることもできる。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。

ニガリは、海水から食塩を製造するにあたり食塩を晶出させた後の液若しくはその乾燥物である。ニガリの組成は、製塩法（イオン交換膜法、天日法、塩田法若しくは蒸発法）の相違、食塩晶出時の温度、食塩晶出時の食塩濃度及び圧力その他の条件によって変わってくる。表１に製塩法が相違するニガリの組成の一例を示す。なお、表１の数値の単位はｇ／１００ｇである。また、イオン交換膜法によるニガリについてみれば、イオン交換膜の特性等によっても変わってくる。トカラ列島周辺海域、若しくは南大東島周辺海域で採取した海水を原料として調製したニガリは、海水中に含まれる有機リン酸化合物等の汚染物質の混入が無く、高い効果が得られるため、本発明において好ましく用いられる。

本発明における生態系バランス調整剤は、キダチキンバイ及びタコノキ属植物抽出物から選択される１種又は２種以上と、ニガリを併用して用いる。これらの成分の配合比は、特に限定されるものではない。

本発明における皮膚常在菌の生態系バランス調整剤は、そのまま皮膚に適用することができる。また必要に応じて油性成分，界面活性剤，保湿剤，顔料，紫外線吸収剤，抗酸化剤，香料，防菌防黴剤等の一般的な医薬品及び化粧料用原料や、皮膚細胞賦活剤，抗炎症剤，美白剤等の生理活性成分をも含有させることができる。さらに、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム剤，軟膏剤，粉末剤，顆粒剤等、種々の剤型で提供することができる。また、化粧水，乳液，クリーム，美容液，パック等の皮膚化粧料、メイクアップベースローション，メイクアップベースクリーム等の下地化粧料、乳液状，油性，固形状等の各剤型のファンデーション，アイカラー，チークカラー等のメイクアップ化粧料、クレンジングクリーム，クレンジングローション，クレンジングフォーム，洗顔石鹸，ボディシャンプー等の皮膚洗浄料、ヘアーシャンプー，ヘアーリンス，ヘアートリートメント等の毛髪用化粧料等としても提供することができる。

本発明に係る皮膚常在菌の生態系バランス調整剤は、低刺激性で毒性及び感作性を示さないため、特に皮膚において局所的に外用するのに適しており、アトピー性皮膚炎の増悪など、スーパー抗原の関与するアレルギー性疾患の増悪防止又は症状緩和等に有用である。

本発明の生態系バランス調整剤の効果について、以下の通り測定を行った。

表２及び表３に示した組成の実施例並びに比較例を調製し、表皮ブドウ球菌並びに黄色ブドウ球菌に対する作用を検討した。
［被検物質］
海水由来ニガリ：海水から分離したニガリを使用した。
アダン実エキス：アダン（Ｐａｎｄａｎｕｓ ｔｅｃｔｏｒｉｕｓ Ｓｏｌａｎｄ． ｅｘ Ｐａｒｋｉｎｓ．）の実乾燥物を粉砕し、１０質量倍量の５０容量％エタノール水溶液に常温で１週間浸漬した後、濾過した上清を、減圧濃縮乾固したものを使用した。
キダチキンバイエキス：キダチキンバイ（Ｌｕｄｗｉｇｉａ ｏｃｔｏｖａｌｖｉｓ ｖａｒ． ｓｅｓｓｉｌｉｆｌｏｒａ）の葉実乾燥物を粉砕し、１０質量倍量の５０容量％エタノール水溶液に常温で１週間浸漬した後、濾過した上清を、減圧濃縮乾固したものを使用した。
［供試菌株］
有害菌として、特にアトピー性皮膚炎の増悪の原因とされる黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus：ＮＢＲＣ Ｎｏ．１３２７６）を、有益菌として表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis：ＮＢＲＣ Ｎｏ．１２９９３）を採択した。
［選択的抗菌性の評価］
２４穴マイクロプレートに、普通ブイヨン培地（日水製薬製）で所定濃度に希釈した被検物質溶液１ｍＬを投入する。続いておよそ１０⁵ｃｆｕ／ｍＬに調整した黄色ブドウ球菌０．５ｍＬと、表皮ブドウ球菌０．５ｍＬを同時に滴下した。３７℃で８時間浸透培養後、細菌検出用寒天培地（ＳＣＤＬＰ、日水製薬製）に希釈塗抹し、各菌の生菌数を測定した。結果を表２、３に示す。

表２、比較例２に示したとおり、海水由来ニガリ単独では、表皮ブドウ球菌並びに黄色ブドウ球菌の両方に対して同程度の抗菌作用を示していた。またアダン実エキスは比較例３〜５に示した通り、単独では抗菌作用を示さなかった。これに対し、海水由来ニガリとアダン実エキスを併用した実施例１においては、悪玉菌である黄色ブドウ球菌に対する抗菌作用はニガリ単独の比較例同程度であるにもかかわらず、善玉菌である表皮ブドウ球菌に対する抗菌作用は、殆ど認められなかった。

表３、比較例６〜８に示した通り、キダチキンバイエキスは、単独では黄色ブドウ球菌に対する抗菌作用はニガリより低く、表皮ブドウ球菌に対する抗菌作用は、ニガリと同程度であったにもかかわらず、ニガリとキダチキンバイエキスを併用した実施例２〜５においては、黄色ブドウ球菌のみに対して高い抗菌作用を発揮していた。

以上より、キダチキンバイ及びタコノキ属植物抽出物から選択される１種又は２種以上と、ニガリを併用することにより、表皮ブドウ球菌に対しては抗菌作用を示さず、黄色ブドウ球菌に対し高い抗菌作用を発揮することが示された。

表４に示した処方にて本発明の実施例５〜７に係るゲル剤を調製した。ゲル剤は全成分を混合，溶解，均一化することにより調製した。

Claims (1)

1. キダチキンバイ及びタコノキ属植物抽出物から選択される１種又は２種以上と、ニガリを有効成分とする、皮膚常在菌の生態系バランス調整剤。