JP2007119397A

JP2007119397A - ピラゾロピリジン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤

Info

Publication number: JP2007119397A
Application number: JP2005313991A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Kono; 靖志河野
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-10-28
Filing date: 2005-10-28
Publication date: 2007-05-17

Abstract

【課題】ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害作用を有する医薬品として有用な新規ピラゾロピリジン誘導体を提供すること。
【解決手段】下記一般式（１）
【化１】

で表される新規ピラゾロピリジン誘導体（具体例：６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン）を見出した。
【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なピラゾロピリジン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。

ホスホジエステラーゼ（以下ＰＤＥと略すことがある）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃＡＭＰ(cＡＭＰ)、およびcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜１１までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。

ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、又ＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ１０Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ１０阻害剤がハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。

一方、ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が（特許文献3、4）に開示されているが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環の２位、５位、６位または７位でピリダジノン環やピラゾロン環と連結した化合物類は含まれていない。また、ジヒドロピラダジノン基及びピリダジノン基がピラゾロピリジン環の３位に置換した化合物がアデノシン拮抗剤として（特許文献５、６、７、８）に開示されているが、本特許請求化合物は含まれていない。さらにＰＤＥ３阻害作用を有するピラゾロン誘導体が（非特許文献１、２）に報告されているが本出願化合物とはまったく構造を異にするものであり、ピラゾロン環とピラゾロピリジン環が結合した化合物にＰＤＥ阻害作用を有することは今まで知られていなかった。

ＷＯ01/024781号パンフレット特開2002−363103号公報ＷＯ98／14448号パンフレット特開平10−109988号公報特開平2−243689号公報特開平4−253978号公報ＷＯ02/018382号パンフレットＷＯ03/004494号パンフレット Sircar I et al., J. Med. Chem., 30,1724(1987). Scott D. Edmonson et al., Bio.Med. Chem. Lett., 13, 3983(2003).

本発明は、優れたＰＤＥ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないピラゾロピリジン誘導体を提供することにある。

本発明者らは、ＰＤＥ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なピラゾロピリジン誘導体が強力なＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は
１）一般式（１）

[式中、Ｒ_１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ_２は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ_３は下記一般式（２）

（式中、Ｒ_４は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ_５は水素原子又はピリジルメチル基を示す）
又は下記一般式（３）

（式中、Ｒ_４及びＲ_６は同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ_５は前述の通りを示す）で表されることを特徴とするピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、

２）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする１）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、

３）前記一般式（１ａ）においてＲ_１がメトキシ基であることを特徴とする２）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、

４）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_６は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする１）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、

５）前記一般式（１ｂ）においてＲ_１がメトキシ基であることを特徴とする４）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、

６）前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
又は６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンである１）に記載のピラゾロピリジン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、

７）一般式（１）

（式中、Ｒ_４は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ_５は水素原子又はピリジルメチル基示す）
又は下記一般式（３）

（式中、Ｒ_４及びＲ_６は同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ_５は前述の通りを示す）
で表されることを特徴とするピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、

８）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする７）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする７）に記載のＰＤＥ阻害剤、

９）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_６は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする７）に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする７）に記載のＰＤＥ阻害剤、

１０）上記１）〜９）のいずれか１項に記載されたピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。

本発明は、新規なピラゾロピリジン誘導体とその付加塩に優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害等の予防又は治療薬並びに男性性機能障害治療薬として有用である。

本発明における上記一般式（１）、一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）は新規化合物である。

本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。

また、本発明の一般式（１）において、「炭素数１〜４の低級アルキル基」、「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。「ピリジルメチル基」とは、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル又はピリジン−４−イルメチルなどのピリジン基で置換されたメチル基が挙げられる。

本発明よれば、上記一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ_３がジヒドロピリダジノン環でピラゾロピリジン環の２位に結合した化合物、即ち一般式（１ｃ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ａによって製造することができる。

＜合成経路Ａ＞

合成経路Ａで一般式（５ａ）

[式中、Ｒ_１及びＲ_２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ａ）

[式中、Ｒ_１及びＲ_２は前述の通り]
で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（ＭＳＨ）と作用させることによって製造することができる（工程Ａ-１）。

反応は一般式（４ａ）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。

合成経路Ａで一般式（６ａ）

[式中、Ｒはベンジルオキシ基又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ_１及びＲ_２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（５ａ）で表される化合物と一般式（１２）

[式中、Ｒは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ-２）。

反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム，、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（７ａ）

[式中、Ｒ_１及びＲ_２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（６ａ）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。

反応は一挙にすべてを行う手法として臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させる方法が好ましい。又、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解し、ついで脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、140〜160℃に加熱して反応させるか、エタノール又は１，４−ジオキサン中、2〜10％硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するかあるいは50％硫酸中で100℃に加熱撹拌することもできる。

合成経路Ａで一般式（８ａ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（７ａ）で表される化合物をWeinrebアミド化した後に一般式（１３）

[式中、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩを示し、Ｒ_４は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ａ−４）。

Weinrebアミド化反応は、通常のペプチド結合形成反応に用いられる混合酸無水物や活性エステル法を利用することができ、好ましくは縮合剤を用いる方法が適している。反応はトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機塩基とジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）等の縮合剤の存在下、場合によっては、４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応溶媒としてはＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレンを用い、０℃〜常温下に行うことができる。

引き続く、一般式（１３）との反応は、ＴＨＦ、エーテル又は１，４−ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度は-78℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ａで一般式（９ａ）

[式中、Ｒ’は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（８ａ）で表される化合物と一般式（１４）

[式中、Ｒ’前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−５）。

反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１４）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。

合成経路Ａで一般式（１０ａ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（９a）で表される化合物と一般式（１５）

[式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−６）。

反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ａで一般式（１１ａ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１０ａ）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ａ−６）。

反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80〜100℃に加熱して行うか、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。

合成経路Ａで一般式（１ｃ）で表される化合物は上記一般式（１１ａ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ａ−７）。

反応はベンゼン、トルエン、酢酸、エタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。

一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ_３がピラゾロン環でピラゾロピリジン環の２位に結合した化合物、即ち一般式（１ｄ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_６は前述の通り]
で表される化合物は以下に示す合成経路Ｂによって製造することができる。

＜合成経路Ｂ＞

合成経路Ｂで一般式（１６a）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_６は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（９ａ）で表される化合物と一般式（１７）

[式中、Ｒ_６及びＸは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。

反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド又はカリウムビストリメトリシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（１ｄ）で表される化合物は上記一般式（１６a）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−２）。

一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ_１がピラゾロピリジン環の２位に結合し、Ｒ_３がジヒドロピリダジノン環でピラゾロピリジン環の５位、６位又は７位に結合した化合物、即ち一般式（１ｅ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路Ｃによって製造することができる。

＜合成経路Ｃ＞

合成経路Ｃで一般式（５ｂ）

[式中、Ｒ_２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ）

[式中、Ｒ_２は前述の通り]
で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（ＭＳＨ）と作用させることによって製造することができる（工程Ｃ-１）。

反応は一般式（４ｂ）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。

合成経路Ｃで一般式（６ｂ）

[式中、Ｒはベンジルオキシ基又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ_１及びＲ_２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（５ｂ）で表される化合物と一般式（１８）

[式中、Ｒ_１及びＲは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ-２）。

反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム，、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（７ｂ）

[式中、Ｒ_１及びＲ_２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（６ｂ）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ−３）。

反応は一挙に全てを行う手法として臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させる方法が好ましい。又、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解し、ついで脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、140〜160℃に加熱して反応させるか、エタノール又は１，４−ジオキサン中、２〜10％硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するかあるいは50％硫酸中で100℃に加熱撹拌することもできる。

合成経路Ｃで一般式（８ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（７ｂ）で表される化合物と前記一般式（１４）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。

合成経路Ｃで一般式（９ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ’は前述の通り]で表される化合物は一般式（１９）

[式中、Ｒ_４及びＸは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−５）。

合成経路Ｃで一般式（１０ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（９ｂ）で表される化合物と前記一般式（１５）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−６）。

合成経路Ｃで一般式（１１ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１０ｂ）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ−７）。

合成経路Ｃで一般式（１ｅ）で表される化合物は上記一般式（１１ｂ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−８）。

反応はベンゼン、トルエン、酢酸又はエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。

合成経路Ｃで、一般式（７ｂ）で表される化合物は、一般式（７ｂ’）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＸは前述の通り]
で表される化合物とブチルビニルエーテルとをHeck反応に付すことによっても製造することができる。

反応は特に溶媒は限定されないが、一般的にはＤＭＦを用い、酢酸パラジウムと1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを触媒として加え、トリエチルアミンの存在下、常温、好ましくは80℃にて反応させた後、得られた化合物を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ好ましくはＴＨＦに溶解し、希塩酸を加え常温にて作用させることができる。

一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ_１がピラゾロピリジン環の２位に結合し、Ｒ_３がピラゾロン環でピラゾロピリジン環の５位、６位又は７位に結合した化合物、即ち一般式（１ｆ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_６は前述の通り]
で表される化合物は以下に示す合成経路Ｄによって製造することができる。

＜合成経路Ｄ＞

合成経路Ｄで一般式（１６ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（９ｂ）で表される化合物と前記一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−１）。

合成経路Ｄで一般式（１ｆ）で表される化合物は上記一般式（１６ｂ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。

一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ_１がピラゾロピリジン環の２位に、Ｒ_３がジヒドロピリダジノン環でピラゾロピリジン環の７位に結合した化合物、即ち一般式（１ｇ）

[式中、Ｒ_１及びＲ_２は前述の通り]
及び、Ｒ_１がピラゾロピリジン環の２位に、Ｒ_３がピラゾロン環でピラゾロピリジン環の７位に結合した化合物、即ち一般式（１ｈ）

[式中、Ｒ_１及びＲ_２は前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路Ｅによって製造することができる。

＜合成経路Ｅ＞

合成経路Ｅで、一般式（８ｃ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｃ）

[式中、Ｒ_１及びＲ_２は前述の通り]
で表される化合物を塩基で処理した後、一般式（２０）

[式中、Ｒ_７は炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ基又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基を示し、Ｒ_４は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって合成することができる（工程Ｅ−１）。

反応は、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメトリシリルアミド、カリウムビストリメトリシリルアミド、ブチルリチウム又はメチルリチウムを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜0℃にて反応させた後に、一般式（２０）で表される化合物を作用させることがのぞましい。

合成経路Ｅで一般式（９ｃ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（９ｂ）で表される化合物と前記一般式（１４）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−２）。

合成経路Ｅで一般式（１０ｃ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（９ｃ）で表される化合物と前記一般式（１５）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−３）。

合成経路Ｅで一般式（１１ｃ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１０ｃ）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｅ−４）。

合成経路Ｅで一般式（１ｇ）で表される化合物は上記一般式（１１ｃ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−５）。

合成経路Ｅで、一般式（１６ｃ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（９ｃ）で表される化合物と前記一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−６）。

合成経路Ｅで一般式（１ｈ）で表される化合物は上記一般式（１６ｃ）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−７）。

一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ_３がジヒドロピリダジノン環でＲ_５がピリジルメチル基である化合物、すなわち一般式（１ｉ）

[式中、Ｒ_１及びＲ_２は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１ｊ）

[式中、Ｒ_１及びＲ_２は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２１）

[式中、Ｘは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。

反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド又はカリウムアルコキシドを塩基として用い、反応溶媒としてＴＨＦ又はＤＭＦを用いて０〜60℃にて行うことが望ましい。

一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ_３がピラゾロン環でＲ_５がピリジルメチル基である化合物、すなわち一般式（１ｋ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_６は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１ｍ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_６は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。

次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。

＜実施例１＞
Ｎ−アミノ−４−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−ピリジニウムメシチレンスルホネート

ＭＳＨ(38.0g) を1,4-ジオキサン(45mL) に溶解し、氷冷下にて70％過塩素酸水溶液 (13.4mL) を加え攪拌した。その後、氷水を加え析出晶をろ取後、ジクロロメタンに溶解し、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、４−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）ピリジン (20.0g) のジクロロメタン溶液 (20mL) に滴下し、常温で1時間攪拌した。反応液を溶媒留去し、目的物を褐色油状物として得た。

＜実施例２＞

３−エトキシカルボニル−２−エチル−５−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例１の化合物(41.6g) をエタノール (435mL) に溶解し、1-ブチン酸エチル (7.7mL)、炭酸カリウム (24.1g) を加え常温で21時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1 → 1：1) にて精製することで目的物(11.3g)
を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.35 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.44 (3H, t, J
= 7.3Hz), 1.69 (3H, s), 3.12 (2H, q ,J = 7.3Hz), 3.81-3.84 (2H, m), 4.07-4.11
(2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 8.20 (1H, d ,J
= 1.8Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.3Hz).

＜実施例３＞
２，３−ジメトキシカルボニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

アセチレンジカルボン酸メチル(4.95mL) をＤＭＦ (150mL) に溶解し、Ｎ−アミノピリジニウムヨウ化水素酸塩 (9.99g) と炭酸カリウム (12.4g) を加え、常温で3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1) にて精製することで目的物 (7.02g) を白色固体として得た。
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 3.93 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.06 (1H,
dt, J = 1.2, 7.2Hz), 7.47 (1H, dt, J = 1.2, 7.2Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.2,
7.2Hz), 8.53 (1H, dd, J = 1.2, 7.2Hz).

＜実施例４＞
ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イルカルボン酸

実施例３の化合物 (3.06g) を50％硫酸に溶解し9時間加熱還流した。放冷後、水で希釈し酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物 (1.86g) を白色固体として得た。
MS
(EI⁺): 162[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 6.96 (1H, dt, J = 1.2, 6.8Hz), 7.17
(1H, s), 7.23 (1H, dt, J = 1.2, 8.8Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.63 (1H, d, J
= 6.8Hz).

＜実施例５＞
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イルカルボキサミド

アルゴン気流下、実施例４の化合物 (2.04g) をメタノールに溶解し、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩(1.84g)、Ｎ-メチルモルホリン (3.46mL) 、ＤＭＴ-ＭＭ
（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリヌウムクロリド）(4.92g)
を加え、常温で8時間攪拌した。溶媒留去後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1 → 1：1) にて精製することで目的物
(1.99g) を白色固体として得た。
MS
(EI⁺): 205[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 3.50 (3H,s), 3.80 (3H, s), 6.85 (1H,
dt, J = 1.2, 6.7Hz), 7.01(1H,s), 7.15 (1H, t, J = 6.7Hz), 7.58 (1H, d, J =
9.2Hz), 8.50 (1H, d, J = 6.7Hz).

＜実施例６＞
２−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

アルゴン気流下、実施例５の化合物 (1.84g) をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下にてエチルマグネシウムブロミド (1.0mol/L in ＴＨＦ, 13.3mL) を滴下し、常温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝10：1 → 5：1) にて精製することで目的物
(1.36g) を白色固体として得た。
MS
(EI⁺): 174[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) : δ 1.26 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.17 (2H,q, J
= 7.3Hz), 6.88 (1H, dt, J = 1.2, 6.7Hz), 7.01 (1H,s), 7.13~7.17 (1H, m), 7.60
(1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz), 8.46 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz).

＜実施例７＞
５−アセチル−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例２の化合物 (6.50g) を47％臭化水素酸 (80mL) に溶解し、3時間加熱還流した。放冷後、反応液に20%水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝6：1) にて精製することで目的物 (3.13g) を黄色固体として得た。
MS
(EI⁺): 188[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.37 (3H, t, J = 8.0Hz), 2.63 (3H, s),
2.89 (2H, q ,J = 8.0Hz), 6.56 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 8.07 (1H,
d ,J = 1.8Hz), 8.38 (1H, d, J = 7.3Hz).

＜実施例８＞
７−プロピオニル−２−イソプロピルーピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

アルゴン気流下、２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン (6.41g) をＴＨＦ
(160mL) に溶解し、-78℃まで冷却した後、ｎ-ＢｕＬｉ (1.6mol/L in ＴＨＦ, 28.8mL) を滴下した。15分間攪拌し、エチルプロピオン酸エチル(5.50mL)を滴下し、常温まで昇温し5時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 20：1)
にて精製することで、目的物(5.00g) を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 216[M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 1.26 (3H, t, J=7.3Hz), 1.38 (6H, d,
J=6.7Hz), 3.21 (1H,m), 3.46 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.44 (1H, s), 7.09 (1H, dd,
J=6.7, 8.6Hz), 7.23 (1H, dd, J=1.2, 6.7Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.2, 8.6Hz).

＜実施例９＞
６−アセチルー２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

アルゴン気流下、酢酸パラジウム (0.655g) をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (100mL) に懸濁しジフェニルホスフィノプロパン (2.40g) を加え、20分常温で攪拌した。その後６−ブロモ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン(3.50g)、ビニルブチルエーテル (18.8mL)及びトリエチルアミン (8.2mL) のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (46mL)溶液を先の反応液に加え、80℃で２２時間加熱攪拌した。放冷後、氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をテトラヒドロフラン (50mL) に溶解し、20％塩酸
(30mL)を加え、50℃で2時間加熱攪拌した。20％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝6：1) にて精製することで、目的物 (2.33g) を茶色の固体として得た。
MS
(EI⁺): 202[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.38 (6H, d, J = 7.3Hz), 2.59 (3H, s),
3.14-3.23 (1H, m), 6.39 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.61 (1H, dd, J =
1.2, 9.2Hz), 9.05 (1H, s).

＜実施例１０＞
２−エチル−５−（２−メチル−[１，３]ジオキソランー２−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例７の化合物 (1.91g) をトルエン (25mL) に溶解し、エチレングリコール (3.4mL)、p-トルエンスルホン酸 (116mg)を加え、Dean-Stark装置を用いて9時間攪拌した。反応溶媒を留去し、炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 7：1) にて精製することで、目的物(1.90g) を無色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 232[M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 1.35 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.67 (3H, s),
2.85 (2H, q, J = 8.0Hz), 3.79-3.82 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 6.30 (1H, s),
6.75 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 7.52 (1H, t, J = 1.8Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8,
7.3Hz).

＜実施例１１＞
２−エチル−５−（２−メチル−[１，３]ジオキソランー２−イル）−７−ヨウド−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

アルゴン気流下、実施例１０の化合物 (100mg) をＴＨＦ(5.0mL)に溶解し、-78℃に冷却し、Ｎ-ブチルリチウム (1.6mol/L in ＴＨＦ, 0.35mL) を加え、30分攪拌した。その後、1,2-ジヨードエタン (185mg)のＴＨＦ溶液を滴下し、4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 9：１) にて精製することで、目的物 (150mg) を黄色固体として得た。
MS
(EI⁺): 358[M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 1.35 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.66 (3H, s),
2.91 (2H, q, J = 8.0Hz), 3.79-3.83 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 6.55 (1H, s),
7.33 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.53(1H, d, J = 1.2Hz).

＜実施例１２＞
５−アセチル−２−エチル−７−ヨウド−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例１１の化合物 (2.50g)をアセトン／水(2：1、50mL)に溶解し、ｐ-トルエンスルホン酸(133mg)を加え70℃で1.5時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝8：１) にて精製することで、目的物 (2.16g) を黄色固体として得た。
MS
(EI⁺): 314[M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 1.38 (3H, t, J = 8.0Hz), 2.62 (3H, s),
2.95 (2H, q, J = 8.0Hz), 6.81 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 1.8Hz),
8.06 (1H, d, J = 1.8Hz).

＜実施例１３＞
５−アセチルー２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例１２の化合物 (163mg) をＭｅＯＨ/ Ｔｏｌｕｅｎｅ (1：1, 1.0mL)に溶解し、ヨウ化銅(9.50mg) 、1,10-フェナントロリン (18.0mg)、炭酸セシウム(326mg)を加え、封管し、110℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 3：1) にて精製することで、目的物 (28.9mg) を黄色固体として得た。
MS
(EI⁺): 218[M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) : δ 1.37 (3H, t, J = 8.0Hz), 2.64 (3H, s),
2.93 (2H, q, J = 8.0Hz), 4.19 (3H, s), 6.58 (1H, s), 6.62 (1H, d, J =
1.8Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8Hz).

＜実施例１４＞
３−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−２−メチルー３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン気流下、実施例６の化合物 (1.39g) を炭酸ジメチル (80 mL) に溶解し、60％水素化ナトリウム (0.960g) 及びメタノール一滴を加え、2時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9：1) にて精製することで目的物 (1.62g) を黄色固体として得た。
MS
(EI⁺): 232[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.54 (3H, d, J = 7.3Hz), 3.70 (3H, s),
4.70 (1H, q, J = 7.3Hz), 6.91 (1H, dt, J = 1.2, 7.0Hz), 7.08 (1H,s), 7.14-7.19
(1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.2, 8.7Hz), 8.45-8.47 (1H, m).

＜実施例１５＞
３−（２−エチルーピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン気流下、実施例７の化合物 (1.88g) を炭酸ジメチル (100mL) に溶解し、60％水素化ナトリウム (1.20g) 及びメタノール一滴を加え、3時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) にて精製することで目的物 (2.32g) を黄色固体として得た。
MS
(EI⁺): 246[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.88 (2H, q ,J
= 7.3Hz), 3.77 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 1.8,
7.3Hz), 8.07 (1H, d ,J = 1.8Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.3Hz).

＜実施例１６＞
３−（２−イソプロピルーピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン気流下、実施例８の化合物 (2.16ｇ) を炭酸ジメチル (100mL) に溶解し、60％水素化ナトリウム (1.20g) を加え、3時間加熱還流した。放冷後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝４：１) にて精製することで、目的物 (2.38g) を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 274[M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 1.37 (6H, d, J=8.0Hz), 1.56 (3H, d,
J=7.3Hz), 3.17 (1H,m), 3.62 (3H,s), 5.10 (1H, q, J=7.3Hz), 6.44 (1H, s), 7.13
(1H, dd, J=6.7, 8.6Hz), 7.46 (1H, dd, J=1.2, 6.7Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.2,
8.6Hz).

＜実施例１７＞
３−（２−イソプロピルーピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン気流下、実施例９の化合物を用い実施例１６と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
MS
(EI⁺): 260[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.38 (6H, d, J = 6.7Hz), 3.14-3.23 (1H,
m), 3.77 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.41 (1H,s), 7.45 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.59 (1H,
dd, J = 1.2, 9.8Hz), 9.05 (1H, s).

＜実施例１８＞
３−（２−エチルー７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン気流下、実施例１３の化合物を用い実施例１６と同様に反応させ目的物をを黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 276[M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.93 (2H, q, J
= 7.3Hz), 3.77 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.20 (3H, s), 6.61 (2H, m), 7.73 (1H, d,
J = 1.8Hz).

＜実施例１９＞
３−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

実施例１５の化合物を用い実施例１６と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 260[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.52 (3H, d, J
= 7.3Hz), 2.89 (2H, q , J = 7.6Hz), 3.70 (3H, s), 4.40 (1H, q, J = 7.3Hz), 6.59
(1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 8.13 (1H, d ,J = 1.8Hz), 8.40 (1H, d, J
= 7.3Hz).

＜実施例２０＞
２−メチル−３−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

実施例１７の化合物を用い実施例１６と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 274[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.38 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.52 (3H, d, J
= 6.7Hz), 3.15-3.24 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.31 (1H, q, J = 7.3Hz), 6.40
(1H,s), 7.45 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.2, 9.8Hz), 9.12 (1H, s).

＜実施例２１＞
３−メトキシカルボニル−３−メチル−４−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−４−オキソ酪酸エチルエステル

アルゴン気流下、実施例１４の化合物 (0.650g) をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド (56mL)
に溶解し、そこに氷冷下にて60％水素化ナトリウム
(0.168g) を加え、常温にて30分、50℃で30分攪拌した。その後、氷冷下にて反応液にブロモ酢酸エチル (0.620mL) を加え常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)にて精製することで目的物 (0.758g) を無色油状物として得た。
MS
(EI+): 318 [M+]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.20 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.70 (3H, s),
3.13 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.55 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.68 (3H, s), 4.08 (2H, q,
J = 6.7Hz), 6.86 (1H, dt, J = 1.2, 6.7Hz), 7.07 (1H,s), 7.12-7.16 (1H, m),
7.57-7.60 (1H, m), 8.39 (1H, dd, J = 1.2, 7.3Hz).

＜実施例２２＞
３−メトキシカルボニル−３−メチル−４−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−４−オキソ酪酸エチルエステル

実施例１６の化合物を用い実施例２１と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS(EI⁺)
:360[M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 1.16 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34 (6H, d,
J=7.3Hz), 1.65(3H, s), 3.03 (1H, d, J=16.5Hz), 3.13 (1H, m, J=7.3Hz), 3.31 (1H,
d, J=16.5Hz), 3.65 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=7.3Hz), 6.40 (1H,s), 7.13 (1H, dd,
J=7.3, 9.2Hz), 7.26 (1H, dd, J=1.2, 7.3Hz), 7.57 (1H, dd, 1.2, 9.2Hz).

＜実施例２３＞
４−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−３−メトキシカルボニル−３−メチル−４−オキソ酪酸エチルエステル

実施例１９の化合物を用い実施例２１と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 346[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.23 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, t, J
= 7.3Hz), 1.70 (3H, s), 2.87 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.09 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.72
(3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.54 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 7.4Hz),
7.99 (1H, d ,J = 2.4Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.4Hz).

＜実施例２４＞
３−メトキシカルボニル−３−メチル−４−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−４−オキソ酪酸エチルエステル

実施例２０の化合物を用い実施例２１と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 360[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.23 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.37 (6H, d, J
= 6.7Hz), 1.71 (3H, s), 3.08 (2H, dd, J = 15.9, 26.9Hz), 3.14-3.23 (1H, m),
3.75 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.3Hz), , 6.37 (1H, s), 7.39 (1H, d, J =
10.4Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 10.4Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.8Hz).

＜実施例２５＞
２−エチル−７−メトキシ−５−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

アルゴン気流下、実施例１３の化合物 (165mg)をＴＨＦに溶解し、-78℃まで冷却した。そこにリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0mol／L in ＴＨＦ, 0.83mL)を滴下し、-30℃まで昇温した。その後再び-78℃に冷却しヨウ化メチルを滴下した。その後常温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 3：１) にて精製することで、目的物 (60.4mg) を黄色固体として得た。
MS
(EI⁺): 232[M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) : δ 1.26 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.37 (3H, t, J
= 7.3Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.19 (3H, s), 6.56
(1H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.2Hz).

＜実施例２６＞
４−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル

アルゴン気流下、実施例２５の化合物 (56.0mg) をＴＨＦに溶解し、-78℃まで冷却した。そこにリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0mol／L in ＴＨＦ, 0.26mL)を滴下し、-30℃まで昇温した。その後再び-78℃に冷却しブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル (38.8μL)を滴下した。その後常温で6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 3：１) にて粗精製することで、原料と目的物
の混合物(62.6mg) を黄色固体として得た。
MS
(EI⁺): 346[M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) : δ 1.24 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.37 (3H, t, J
= 7.3Hz), 1.40 (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 5.5, 17.1Hz), 2.90 (1H, dd, J = 9.2,
17.1Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.89-3.94 (1H, m), 4.19 (3H, s), 6.58 (1H,
s), 6.62 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8Hz).

＜実施例２７＞
３−メチル−４−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−４−オキソ酪酸

実施例２２の化合物 (0.353g)を47%臭化水素酸 (8.0mL) に溶解し、1時間還流攪拌した。放冷後、20%ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性とし、エーテルで水層を洗浄した。水層に20%ＨＣｌ水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、粗生成物の目的物を得、このまま次の反応に用いた。

＜実施例２８＞
５−メチル−６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例２７の化合物 (0.231mg) をＥｔＯＨ (8.0mL) に溶解し、ヒドラジン一水和物 (0.079mL) を加え、13時間還流攪拌した。放冷後溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル
＝ 3：1) にて精製し、ｉＰｒ₂Ｏを用いてトリチュレーションし、目的物(0.180g) を白色固体として得た。
元素分析(％)：C₁₅H₁₈N₄Oとして
C H
N
計算値 66.64 6.71 20.73
実測値 66.38 6.72 20.47
MS
(EI⁺): 270[M⁺]
HRMS
(EI⁺): 270.1507(+2.7mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 1.16 (3H, d, J=7.3Hz), 1.35 (6H, d,
J=6.7HZ), 2.50 (1H,dd , J=4.9, 17.1Hz), 2.97 (1H, dd, J=6.7, 17.1Hz), 3.16 (1H,
m, J=7.3Hz), 3.83 (1H, m), 6.39 (1H,s), 6.82 (1H, d, J=7.3Hz), 7.08 (1H,
dd,J=7.3, 9.2Hz), 7.51 (1H, d, J=9.2Hz), 8.52 (1H, brs).

＜実施例２９＞
５−メチル−６−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例２１の化合物を用い、実施例２７ついで２８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析(%)：C₁₂H₁₂N₄Oとして
C H N
計算値 63.14 5.30 24.55
実測値 63.00 5.34 24.59
MS
(EI+): 228 [M+]
HRMS
(EI⁺): 228.0991(-2.0mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.30 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.50 (1H, d、J = 16.5Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.7, 16.5Hz), 3.65-3.73 (1H, m), 6.79
(1H, dt, J = 1.2, 6.7Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.52-7.55
(1H, m), 8.42-8.44 (1H, m), 8.60 (1H, brs).

＜実施例３０＞
６−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例２３の化合物を用い実施例２７、次いで２８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析(%)： C₁₄H₁₆N₄Oとして
C H N
計算値 65.61 6.29 21.86
実測値 65.25 6.36 21.40
MS
(EI⁺): 256 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 256.1350(+2.6mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.28 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, t, J
= 8.0Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.1Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 17.1Hz), 2.87 (2H,
q, J = 8.0Hz), 3.34-3.42 (1H, m), 6.41(1H, s), 7.26 (1H, dd, J = 2.4, 7.3Hz),
7.64 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.62 (1H, brs).

＜実施例３１＞
５−メチル−６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例２４の化合物を用い、実施例２７、次いで２８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI⁺): 270 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 270.1502(+2.1mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.28 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.38 (6H, d, J
= 7.3Hz), 2.51 (1H, d, J = 15.9Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 15.9Hz), 3.14-3.21
(1H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 6.35 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.64
(1H, dd, J = 1.8, 8.6Hz), 8.54 (1H, brs), 8.67 (1H, s).

＜実施例３２＞
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン

氷冷下実施例２６の化合物をジクロロメタン(4.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.0mL) を加え、常温で3時間攪拌した。反応液に20%水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にした後、エーテルで洗浄後、濃塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、これ以上の精製をせずに次の反応を行った。得られた化合物をエタノール (5.0mL) に溶解し、そこにヒドラジン酢酸塩 (36.0mg) を加え13時間加熱還流した。放冷後、反応液を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2) にて精製し、ｉＰｒ₂Ｏを用いてトリチュレーションし、目的物(25.4mg) を白色固体として得た。
MS
(EI⁺): 286 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 286.1448(+1.8mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) : δ 1.28 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, t, J
= 7.3Hz), 2.52 (1H, d, J = 16.5Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.5Hz), 2.91 (2H,
q, J = 7.3Hz), 3.36-3.44 (1H, m), 4.18 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.66 (1H, d, J =
1.8Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.53 (1H, brs).

＜実施例３３＞
２，２−ジメチル−３−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン気流下、実施例１６の化合物 (0.549g) をＤＭＦ (40mL) に溶解し、0℃で60％水素化ナトリウム (0.096g) を加え、常温で1時間攪拌した。その後ヨウ化メチル (0.187mL) を滴下し、常温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 9：1) にて精製することで、目的物 (0.526g) を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 288[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.35 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.57 (6H, s),
3.10-3.20 (1H, m), 3.53 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 6.7, 8.6Hz),
7.23 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.2, 8.6Hz).

＜実施例３４＞
２，２−ジメチル−３−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

実施例１４の化合物を用い実施例３３と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 246[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.59 (6H, s), 3.64 (3H, s), 6.86 (1H,
dt, J = 1.2, 6.7Hz), 7.04 (1H, s), 7.11-7.15 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 8.41
(1H, dd, J = 1.2, 6.1Hz).

＜実施例３５＞
３−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

実施例１９の化合物を用い、実施例３３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺⁾: 274[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.35 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.58 (6H, s),
2.88 (2H, q ,J = 8.0Hz), 3.67 (3H, s), 6.54 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 1.8,
7.3Hz), 7.96 (1H, d ,J = 1.8Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.3Hz).

＜実施例３６＞
２，２−ジメチル−３−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

実施例２０の化合物を用い、実施例３３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 288[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.36 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.58 (6H, s),
3.14-3.23 (1H, m), 3.70 (3H, s), 6.37 (1H,s), 7.39 (1H, d, J = 10.4Hz), 7.45
(1H, dd, J = 1.8, 10.4Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.8Hz).

＜実施例３７＞
３−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

実施例１８の化合物を用い、実施例３３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 304[M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.35 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.59 (6H ,s),
2.91 (2H, q , J = 8.0Hz), 3.66 (3H, s), 4.18 (3H, s), 6.55 (1H, s), 6.59 (1H,
d, J = 1.8Hz), 7.58 (1H, d ,J = 1.8Hz).

＜実施例３８＞
４，４−ジメチル−５−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例３３の化合物 (0.288g) をエタノール (10mL) に溶解し、ヒドラジン一水和物 (312μL) を加え14時間加熱還流した。放冷後、反応液を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1) にて精製後、ｉＰｒ₂Ｏを用いてトリチュレーションし、目的物 (0.249g) を黄色油状物として得た。
元素分析(％): C₁₅H₁₈N₄Oとして
C H N
計算値 66.64 6.71 20.73
実測値 66.64 6.73 20.65
MS
(EI⁺): 270 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 270.1499(+1.8mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.35 (6H, d, J = 6.7Hz), 1.53 (6H, s),
3.17-3.27 (1H, m,), 6.43 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz), 7.08 (1H, dd,
J = 6.7, 8.6Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.2, 8.6Hz), 9.27 (1H, brs).

＜実施例３９＞
４，４−ジメチル−５−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例３４の化合物を用い、実施例３８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析(%)：C₁₂H₁₂N₄Oとして
C H N
計算値 63.14 5.30 24.55
実測値 62.94 5.29 24.42
MS
(EI⁺): 228 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 228.1040(+2.8mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.61 (6H, s), 6.80 (1H, dt, J = 1.2,
6.7Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.53-7.56 (1H, m),
8.42-8.45 (1H, m), 8.71 (1H, brs).

＜実施例４０＞
５−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例３５の化合物を用い、実施例３８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI⁺): 256 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 256.1341(+1.7mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.36 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.56 (6H, d,
s), 2.87 (2H, q ,J = 8.0Hz), 6.43 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J = 1.8, 7.3Hz), 7.67
(1H, d ,J = 1.8Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.3Hz)、8.60 (1H,
brs).

＜実施例４１＞
４，４−ジメチル−５−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例３６の化合物を用い、実施例３８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析(%)：C₁₅H₁₈N₄Oとして
C H N
計算値 66.64 6.71 20.73
実測値 66.45 6.72 20.52
MS
(EI⁺): 270 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 270.1444(-3.6mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.39 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.55 (6H, s),
3.14-3.21 (1H, m,), 6.37 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.63 (1H, dd, J =
1.8, 8.6Hz), 8.67 (1H, brs), 8.70 (1H, s).

＜実施例４２＞
５−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例３７の化合物を用い実施例３８と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI⁺): 286 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 286.1406(−2.4mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) :δ 1.36 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.56 (6H, s),
2.91 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.18 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.8Hz),
7.35 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.61 (1H, brs).

＜実施例４３＞
５−メチル−６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン

アルゴン気流下、実施例２８の化合物 (0.0541g) をＤＭＦ (5.0mL) に溶解し、60％水素化ナトリウム (0.0200g) を加え常温で1時間攪拌後、3-クロロメチルピリジン塩酸塩 (0.0426g) を加え、60℃で7時間加熱攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：1) にて精製することで、目的物(0.0681g) を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 361[M⁺]
HRMS
(EI⁺): 361.1917(+1.5mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.07 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.34 (6H, d, J
= 6.7Hz), 2.53 (1H, dd, J = 4.3, 16.5Hz), 2.96 (1H, dd, J = 6.7, 16.5Hz),
3.10-3.20 (1H, m),3.78-3.84 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.23 (1H, d, J =
14.7Hz), 6.38 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz), 7.06 (1H, dd, J = 6.7,
8.6Hz), 7.27 (1H, dd, J = 4.3, 8.0Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.2, 8.6Hz), 7.75 (1H,
dt, 2.4, 8.0Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.3Hz), 8.68 (1H, brs).

＜実施例４４＞
４，４−ジメチル−５−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例３８の化合物を用い、実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 361 [M+]
HRMS
(EI⁺): 361.1912(+1.0mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.34 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.52 (6H, s),
3.12-3.21 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.39 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 1.2, 6.7Hz),
7.04 (1H, dd, J = 6.7, 9.2Hz), 7.29 (1H, dd, J = 5.0, 8.0Hz), 7.50 (1H, dd, J =
1.2, 9.2Hz), 7.75 (1H, dt, 1.6, 8.0Hz), 8.57 (1H, brd, J = 4.3Hz), 8.68
(1H, brs).

＜実施例４５＞
５−メチル−６−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例２９の化合物を用い、実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 319 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 319.1480(+4.7mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.18 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.53 (1H, dd,
J = 1.8, 17.1Hz), 2.75 (1H, dd, J = 1.8, 17.1Hz),3.64-3.71 (1H, m), 4.97( 1H,
d, J = 14.7Hz), 5.17 (1H, d, J = 14.7Hz), 6.77 (1H, dt, J = 1.2, 6.7Hz),
6.87 (1H, s), 7.09-7.13 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 4.9, 7.3Hz), 7.51 (1H,
d, J = 8.6Hz), 7.76 (1H, dt, 1.6, 8.0Hz), 8.40-8.41 (1H, m), 8.52 (1H, dd, J =
1.6, 4.9Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.6Hz).

＜実施例４６＞
４，４−ジメチル−５−（ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例３９の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 319 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 319.1463(+3.0mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.59 (6H, s), 4.99 (2H, s), 6.79 (1H,
dt, J = 1.2, 6.7Hz), 6.84 (1H, s), 7.10-7.14 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 4.9,
8.0Hz), 7.51-7.54 (1H, m), 7.70 (1H, dt, J = 2.0, 8.0hz), 8.41-8.44 (1H, m),
8.55 (1H, brd, J = 3.7Hz), 8.67 (1H, brs).

＜実施例４７＞
６−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例４７の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 347 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 347.1774(+2.8mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.17 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, t, J
= 7.3Hz), 2.55 (1H, dd, J = 1.2, 17.1Hz), 2.72 (1H, dd, J = 6.7, 16.5Hz), 2.86
(2H, q, J = 7.3Hz), 3.31-3.37 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.11 (1H, d, J
= 14.7Hz), 6.40 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.61
(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.75 (1H, dt, J = 1.8, 8.0Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.3Hz),
8.54 (1H, brs), 8.70 (1H, brs).

＜実施例４８＞
５−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例４０の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI⁺): 361 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 361.1867(-3.6mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.36 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.55 (6H, s),
2.86 (2H, q ,J = 7.3Hz), 4.97 (2H, s), 6.42 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J = 1.8,
7.3Hz), 7.30 (1H, dd ,J = 4.8, 6.7Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.71 (1H, dt, J
= 1.8, 7.3Hz) 8.32 (1H, d, J = 7.3Hz)、8.57 (1H, brs),
8.67 (1H, brs).

＜実施例４９＞
５−メチル−６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例４９の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
MS
(EI⁺): 361 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 361.1939(+3.6mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400ＭＨz,CDCl₃) :δ 1.17 (3H, d, J =
7.3Hz), 1.37 (6H, d, J = 7.3Hz), 2.54 (1H, dd, J = 1.2, 16.5Hz), 2.72 (1H, dd,
J = 6.7, 16.5Hz), 3.13-3.25 (2H, m), 4.99 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.09 (1H, d, J =
14.7Hz), 6.34 (1H, s), 7.25-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.62 (1H,
dd, J = 1.2, 9.8Hz), 7.75 (1H, dt, J = 1.2, 8.0Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.6Hz),
8.64 (1H, s), 8.69 (1H, s).

＜実施例５０＞
４，４−ジメチル−５−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例４１の化合物を用い実施例４３と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
MS
(EI⁺): 361 [M⁺]
HRMS
(EI⁺): 361.1710(-3.6mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) :δ 1.37 (6H, d, J = 6.7Hz), 1.53 (6H, s),
3.12-3.21 (1H, m), 4.96 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 4.9, 8.0Hz),
7.42 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.6Hz), 7.70 (1H, dt, J = 2.4,
7.3Hz), 8.57 (1H, d, 2.4Hz), 8.66 (2H, brs).

次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。

＜実験例＞ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3Ａ触媒領域（以下Ｃａｔと略す）、ＰＤＥ4Ｂｃａｔ、ＰＤＥ5Ａｃａｔ、ＰＤＥ10Ａ1の
ｃＤＮＡはヒト由来のＲＮＡよりそれぞれＲＴ-ＰＣＲを行い単離した。各単離したｃＤＮＡ断片をＧａｔｅｗａｙｓｙｓｔｅｍ (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Ｓｆ9に導入し、目的の各ＰＤＥタンパクを発現させた。これら組み換えＰＤＥ3Ａｃａｔ、ＰＤＥ4Ｂｃａｔ、ＰＤＥ5Ａｃａｔ、ＰＤＥ10Ａ1はこれらＰＤＥタンパクを高発現したＳｆ9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。

被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％ＤＭＳＯ溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4
mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 n mol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μLを表1に示した濃度に緩衝液[40 mmol/L Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ
(pH7.4), 10mmol/L ＭｇＣｌ₂ ]で希釈した[³H] ｃＡＭＰもしくは[³H] ｃＧＭＰ 50 μL及び表１に示したｕｎｉｔ量の各ヒト由来組み換えＰＤＥタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5’ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Ｄｏｗｅｘ溶液[300 mg/mL Ｄｏｗｅｘ 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ｅｔｈａｎｏｌ] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount, Packard社製）を用いて測定した。IC₅₀値の算出はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ v3.03
(GraphPad Software社製)を用いて行った。

なお、IC₅₀値 ≧ 10μmol/L (−)、10μmol/L ＞ IC₅₀値 ≧1μmol/L (＋)、1μmol/L ＞IC₅₀値
≧0.1μmol/L (＋＋)、0.1μmol/L ＞IC₅₀値 (＋＋＋)として表記した。

結果を表２に示す。

以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。

上述のように、本発明は、新規なピラゾロピリジン誘導体とその付加塩が優れたPDE阻害作用を有することを見出したものである。このようなPDE阻害剤作用を有する本発明化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

Claims

一般式（１）

[式中、Ｒ_１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ_２は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ_３は下記一般式（２）

（式中、Ｒ_４は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ_５は水素原子又はピリジルメチル基を示す）
又は下記一般式（３）

（式中、Ｒ_４及びＲ_６は同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ_５は前述の通りを示す）］で表されることを特徴とするピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
前記一般式（１ａ）においてＲ_２がメトキシ基であることを特徴とする請求項２に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_６は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
前記一般式（１ｂ）においてＲ_１がメトキシ基であることを特徴とする請求項４に記載のピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
又は６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンである請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
一般式（１）

[式中、Ｒ_１は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ_２は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を、
Ｒ_３は下記一般式（２）

（式中、Ｒ_４は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ_５は水素原子又はピリジルメチル基を示す）、
又は下記一般式（３）

（式中、Ｒ_４及びＲ_６は同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ_５は前述の通りを示す）］で表されることを特徴とするピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は前記定義に同じ]
で表されるピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項７に記載のＰＤＥ阻害剤。
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_６は前記定義に同じ]
で表されるピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項７に記載のＰＤＥ阻害剤。
請求項１〜６のいずれか１項に記載されたピラゾロピリジン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬。