JP2007063157A - 抗モラクセラ・カタラーリス剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】
モラクセラ・カタラーリス菌に起因する感染症の治療薬を提供する。
【解決手段】
(R)-チオラクトマイシン、(R)-3-デメチルチオラクトマイシンおよびそれらのラセミ体において優れた抗モラクセラ・カタラーリス活性を示すことを見出した。このような化合物はモラクセラ・カタラーリス菌に起因する呼吸器感染症等の感染症に対する新たな治療薬として有用である。
【選択図】なし
モラクセラ・カタラーリス菌に起因する感染症の治療薬を提供する。
【解決手段】
(R)-チオラクトマイシン、(R)-3-デメチルチオラクトマイシンおよびそれらのラセミ体において優れた抗モラクセラ・カタラーリス活性を示すことを見出した。このような化合物はモラクセラ・カタラーリス菌に起因する呼吸器感染症等の感染症に対する新たな治療薬として有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、チオラクトマイシンのラセミ体、その誘導体及びそれらの光学活性体を有効成分とする抗モラクセラ・カタラーリス剤に関する。
（Ｒ）−チオラクトマイシンは、Nocardia sp.から単離・構造決定されたチオテトロン酸抗生物質である。（非特許文献1）。
（Ｒ）−チオラクトマイシンは、脂肪酸合成酵素(FAS)を阻害することにより抗菌活性を示すことが報告されている（非特許文献 ２、３および４）。また、チオラクトマイシンやその誘導体は抗マラリア活性を有していることが報告されている（非特許文献
５）。また、FAS阻害という作用メカニズムを有していることから、チオラクトマイシンやその誘導体が抗肥満薬や抗がん剤として期待されている（非特許文献６）。
５）。また、FAS阻害という作用メカニズムを有していることから、チオラクトマイシンやその誘導体が抗肥満薬や抗がん剤として期待されている（非特許文献６）。
天然型のチオラクトマイシン（R）体およびラセミ体の様々な菌種に対する抗菌活性が報告されている（非特許文献３）。また3-デメチルチオラクトマイシンにおいては、そのラセミ体について、黄色ブドウ球菌など限られた菌種に対する抗菌活性が報告されている（特許文献１）。モラクセラ・カタラーリスは、グラム陰性菌で主に呼吸器感染症の起炎菌であることが知られている。しかしこれまでにチオラクトマイシンおよびその誘導体のモラクセラ・カタラーリスに対する抗菌活性は報告されていない。
Oishi, I.ら、J.Antibiot. 1982, 35, 391.
Miyakawa, S.ら、J. Antibiot. 1982, 35, 411.
Noto, T.ら、J. Antibiot. 1982, 35, 401.
Slayden, R. A.ら、Antimicrob.Agents Chemother. 1996, 40, 2813.
Waller, R. F.ら、Antimicrob.AgentsChemother. 2003, 47, 297.
Townsend, C. A. ら、J. Med. Chem., 2005, 28,956.
WO2004/005277 パンフレット
モラクセラ・カタラーリス菌に起因する呼吸器疾患等の感染症に対する優れた治療剤を提供することである。
本発明者らはチオラクトマイシンおよび3-デメチルチオラクトマイシンの光学活性体を合成し、それらの各種細菌に対する活性を測定した結果、(R)-チオラクトマイシン、(R)-3-デメチルチオラクトマイシンおよびそれらのラセミ体において優れた抗モラクセラ・カタラーリス活性を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は
１） 一般式（１）
１） 一般式（１）
（式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を示す）で表される化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする抗モラクセラ・カタラーリス剤、
２） 一般式（２）
（式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を示す）で表される上記１）に記載の化合物の光学活性体またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする抗モラクセラ・カタラーリス剤、
３）前記一般式（２）で表される化合物が(R)-チオラクトマイシン又はまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗モラクセラ・カタラーリス剤、
４）前記一般式（２）で表される化合物が(R)-3-デメチルチオラクトマイシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗モラクセラ・カタラーリス剤、
に関するものである。
に関するものである。
(R)-チオラクトマイシン、(R)-3-デメチルチオラクトマイシンおよびそれらのラセミ体について新たに優れた抗モラクセラ・カタラーリス活性を示すことを見出した。これらの化合物はモラクセラ・カタラーリス菌に起因する感染症（例えば急性気管支炎、急性肺炎、急性中耳炎等）の治療薬としてして有用である。
上記一般式（１）および上記一般式（２）で表される化合物が塩を形成する場合、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩などの金属塩、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、モルホリン、およびピペラジンなどとの有機アミン塩、およびグリシン、リジン、アルギニン、フェニルアラニンおよびプロリンなどのアミノ酸との付加塩が例示できる。中でも、ナトリウム塩およびカリウム塩などが望ましい。
上記一般式（１）および上記一般式（２）で表される化合物またはその塩は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物などのいずれも含むものである。
上記一般式（１）および上記一般式（２）で表される化合物は、例えば公知の方法（非特許文献6）もしくは下記の実施例に従って製造することができる。
以下、参考例および実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
（参考例1）
2, 4-ジメチル-2, 4-ヘキサジエン酸の合成
2, 4-ジメチル-2, 4-ヘキサジエン酸の合成
文献の方法
(Petroski, R. J.ら、Synth. Commun. 2001, 31, 89.) に従って、トリエチル 2-ホスホノプロピオネート(21.3 g, 89.4 mmoL) の無水ヘキサン溶液 (180 mL) 中に、室温アルゴン雰囲気下でt-BuOLi(94 mL, 94.0 mmoL)、を5分かけて加え、25分攪拌した。次いで氷冷下でチグリルアルデヒド(8.4 mL, 82.6 mmoL)を15分かけて加え、さらに30分攪拌した。反応混合液に氷水を加え、ヘキサンで抽出した（100 mL x 3）。合した有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒留去した。残渣にエタノール(90 mL)を加え、次いで10%水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、50℃で16時間攪拌した。反応混合液をヘキサンで洗浄し(100 mL x 3)、濃塩酸でpH1とした後、ジエチルエーテルで抽出し(100 mL x 3)、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣を再結晶(MeOH-H2O)にて精製し、5.26 gの薄黄色結晶である表題化合物を得た（収率45%）。再度、ろ液を再結晶にて精製し1.77 gの薄黄色結晶である表題化合物を得た（収率15%）。さらにろ液をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、3.05 gの淡黄色固体の表題化合物を得た（収率26%）。
MS (EI+)
(m/z): 140 (M+).
Analysis Calcd.
for C8H12O2 : C, 68.54; H, 8.63; Found: C,
68.60; H, 8.60.
IR(KBr): 1663,
1273 cm-1.
(Petroski, R. J.ら、Synth. Commun. 2001, 31, 89.) に従って、トリエチル 2-ホスホノプロピオネート(21.3 g, 89.4 mmoL) の無水ヘキサン溶液 (180 mL) 中に、室温アルゴン雰囲気下でt-BuOLi(94 mL, 94.0 mmoL)、を5分かけて加え、25分攪拌した。次いで氷冷下でチグリルアルデヒド(8.4 mL, 82.6 mmoL)を15分かけて加え、さらに30分攪拌した。反応混合液に氷水を加え、ヘキサンで抽出した（100 mL x 3）。合した有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒留去した。残渣にエタノール(90 mL)を加え、次いで10%水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、50℃で16時間攪拌した。反応混合液をヘキサンで洗浄し(100 mL x 3)、濃塩酸でpH1とした後、ジエチルエーテルで抽出し(100 mL x 3)、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣を再結晶(MeOH-H2O)にて精製し、5.26 gの薄黄色結晶である表題化合物を得た（収率45%）。再度、ろ液を再結晶にて精製し1.77 gの薄黄色結晶である表題化合物を得た（収率15%）。さらにろ液をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、3.05 gの淡黄色固体の表題化合物を得た（収率26%）。
MS (EI+)
(m/z): 140 (M+).
Analysis Calcd.
for C8H12O2 : C, 68.54; H, 8.63; Found: C,
68.60; H, 8.60.
IR(KBr): 1663,
1273 cm-1.
（実施例1）
(4R)-3-(2,
4-ジメチルヘキサ-2,
4-ジエノイル)-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノンの合成
(4R)-3-(2,
4-ジメチルヘキサ-2,
4-ジエノイル)-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノンの合成
参考例1の化合物(2.00 g, 14.3 mmoL) の無水テトラヒドロフラン溶液 (72 mL) 中に、-15℃でトリエチルアミン(4.8 mL, 34.4 mmoL) を加え、次いでピバロイルクロリド(1.9 mL, 15.4 mmoL)を5分かけて加え、15分攪拌した。リチウムクロリド(730 mg, 17.2 mmoL)を加え、次いで無水テトラヒドロフラン(12 mL)に溶解させた(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(3.20 g, 17.2 mmoL)を5分かけて加えた後、室温に戻して16時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した(50 mL x 2)。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(50 mL)、飽和食塩水(50 mL)で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、3.93
gの無色固体である表題化合物を得た（収率92%）。再結晶(Et2O)を行い1.92 gの無色結晶を得た。再度ろ液を再結晶にて精製し1.50 gの無色結晶を得た。
MS (EI+)
(m/z): 299 (M+).
Analysis Calcd.
for C18H21NO3 : C, 72.22; H, 7.07; N, 4.68;
Found: C, 72.07; H, 7.00; N, 4.70.
IR(KBr): 1786,
1674 cm-1.
gの無色固体である表題化合物を得た（収率92%）。再結晶(Et2O)を行い1.92 gの無色結晶を得た。再度ろ液を再結晶にて精製し1.50 gの無色結晶を得た。
MS (EI+)
(m/z): 299 (M+).
Analysis Calcd.
for C18H21NO3 : C, 72.22; H, 7.07; N, 4.68;
Found: C, 72.07; H, 7.00; N, 4.70.
IR(KBr): 1786,
1674 cm-1.
（実施例2）
(4S)-3-(2,
4-ジメチルヘキサ-2,
4-ジエノイル)-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノンの合成
(4S)-3-(2,
4-ジメチルヘキサ-2,
4-ジエノイル)-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノンの合成
実施例1の方法に従って参考例1の化合物(2.00
g, 14.3 mmoL) 、トリエチルアミン(4.8 mL, 34.4 mmoL)、ピバロイルクロリド(1.9 mL, 15.4 mmoL)、リチウムクロリド(730 mg, 17.2
mmoL)および(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(3.20 g, 17.2 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、3.83
gの無色固体である表題化合物を得た（収率89%）。再結晶(Et2O)を行い無色結晶を得た。
MS (EI+)
(m/z): 299 (M+).
Analysis Calcd.
for C18H21NO3 : C, 72.22; H, 7.07; N, 4.68;
Found: C, 72.12; H, 7.07; N, 4.59 .
IR(KBr): 1786,
1674 cm-1.
g, 14.3 mmoL) 、トリエチルアミン(4.8 mL, 34.4 mmoL)、ピバロイルクロリド(1.9 mL, 15.4 mmoL)、リチウムクロリド(730 mg, 17.2
mmoL)および(S)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(3.20 g, 17.2 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、3.83
gの無色固体である表題化合物を得た（収率89%）。再結晶(Et2O)を行い無色結晶を得た。
MS (EI+)
(m/z): 299 (M+).
Analysis Calcd.
for C18H21NO3 : C, 72.22; H, 7.07; N, 4.68;
Found: C, 72.12; H, 7.07; N, 4.59 .
IR(KBr): 1786,
1674 cm-1.
（実施例3）
(4R)-3-[(2R)-2-(3,
3-ジメトキシプロピルスルファニル)-2, 4-ジメチルヘキサ-3, 5-ジエノイル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノンの合成
(4R)-3-[(2R)-2-(3,
3-ジメトキシプロピルスルファニル)-2, 4-ジメチルヘキサ-3, 5-ジエノイル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノンの合成
（工程1）
チオ酢酸 S-(3,3-ジメトキシプロピル)エステルの合成
チオ酢酸 S-(3,3-ジメトキシプロピル)エステルの合成
3-ブロモプロピオンアルデヒド ジメチルアセタール(11.5 mL, 81.7 mmoL) の無水テトラヒドロフラン溶液 (500 mL)
中に、-10℃でトリエチルアミン(13.7 mL,
98.3 mmoL)を加えたのちチオール酢酸 (6.3 mL, 86.4 mmoL)を5分かけて加え、1時間30分攪拌した後、室温に戻して14時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)にて精製し、14.8 gの無色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS (EI+)
(m/z): 147 (M-OCH3 +).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C7H14O3S (M-OCH3 +):
147.0480. Found, 147.0516.
IR(NaCl): 1694,
1125 cm-1.
中に、-10℃でトリエチルアミン(13.7 mL,
98.3 mmoL)を加えたのちチオール酢酸 (6.3 mL, 86.4 mmoL)を5分かけて加え、1時間30分攪拌した後、室温に戻して14時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)にて精製し、14.8 gの無色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS (EI+)
(m/z): 147 (M-OCH3 +).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C7H14O3S (M-OCH3 +):
147.0480. Found, 147.0516.
IR(NaCl): 1694,
1125 cm-1.
（工程2）
3,3-ジメトキシプロピルジスルフィドの合成
3,3-ジメトキシプロピルジスルフィドの合成
実施例3の工程1の化合物(22.3 g,
125 mmoL) の無水メタノール溶液 (310 mL) 中に、氷冷下でナトリウムメトキシド (9.24 g, 162 mmoL)を加えた後、室温に戻し50分攪拌した。次いでヨウ素(15.9 g, 62.6 mmoL)を加えて30分攪拌した。反応液を溶媒留去し、H2O(200 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した（100
mL x 3）。有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)にて精製し、16.6 gの薄黄色油状の表題化合物を得た（収率98%）。
MS (EI+)
(m/z): 270 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C10H22O4S2
(M+): 270.0960. Found, 270.0978.
IR(NaCl): 1122
cm-1.
125 mmoL) の無水メタノール溶液 (310 mL) 中に、氷冷下でナトリウムメトキシド (9.24 g, 162 mmoL)を加えた後、室温に戻し50分攪拌した。次いでヨウ素(15.9 g, 62.6 mmoL)を加えて30分攪拌した。反応液を溶媒留去し、H2O(200 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した（100
mL x 3）。有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)にて精製し、16.6 gの薄黄色油状の表題化合物を得た（収率98%）。
MS (EI+)
(m/z): 270 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C10H22O4S2
(M+): 270.0960. Found, 270.0978.
IR(NaCl): 1122
cm-1.
（工程3）
メチル
3,3-ジメトキシプロピルチオールスルホネートの合成
メチル
3,3-ジメトキシプロピルチオールスルホネートの合成
文献の方法 (Fujiki, K. ら、Synthesis. 2002, 343.) に従って、実施例3の工程2の化合物(305 mg,
1.13 mmoL) の無水塩化メチレン溶液 (7.0 mL) 中に、室温でメタンスルフィン酸ナトリウム (400 mg, 3.64 mmoL)を加えた後、ヨウ素(580 mg, 2.29
mmoL)を加え、2時間攪拌した。反応液に1mol/Lチオ硫酸ナトリウムを反応液が無色になるまで加え、塩化メチレンで抽出した（50 mL x 1）。有機層をH2O(50 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)にて精製し、209 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率86%）。
MS (EI+)
(m/z): 183 (M-OCH3 +).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. For C6H14O4S2
(M-OCH3 +): 183.0150. Found, 183.0163.
IR(NaCl): 1319,
1132 cm-1.
1.13 mmoL) の無水塩化メチレン溶液 (7.0 mL) 中に、室温でメタンスルフィン酸ナトリウム (400 mg, 3.64 mmoL)を加えた後、ヨウ素(580 mg, 2.29
mmoL)を加え、2時間攪拌した。反応液に1mol/Lチオ硫酸ナトリウムを反応液が無色になるまで加え、塩化メチレンで抽出した（50 mL x 1）。有機層をH2O(50 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)にて精製し、209 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率86%）。
MS (EI+)
(m/z): 183 (M-OCH3 +).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. For C6H14O4S2
(M-OCH3 +): 183.0150. Found, 183.0163.
IR(NaCl): 1319,
1132 cm-1.
（工程4）
(4R)-3-[(2R)-2-(3,
3-ジメトキシプロピルスルファニル)-2, 4-ジメチルヘキサ-3, 5-ジエノイル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノンの合成
(4R)-3-[(2R)-2-(3,
3-ジメトキシプロピルスルファニル)-2, 4-ジメチルヘキサ-3, 5-ジエノイル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノンの合成
実施例1の化合物(598 mg, 2.00 mmoL) の無水テトラヒドロフラン溶液 (10 mL) 中に、室温でヘキサメチルホスホラミド(1.4 mL, 8.05
mmoL)を加えた後、-78℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド(2.2 mL, 2.20 mmoL)を5分かけて加えて30分攪拌した。実施例3の工程3の化合物(645 mg, 3.01 mmoL)の無水テトラヒドロフラン溶液(2.0 mL)を5分かけて加えたのち、徐々に昇温させて2時間攪拌した。反応液が0℃になった時点で飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した（15 mL x 3）。有機層を飽和食塩水(15 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)にて精製し、780 mgの無色油状の表題化合物を立体異性体の混合物として得た（収率90%）。さらにHPLC(CHIRALPAK AD-H ヘキサン：2-プロパノール：エタノール＝93:4:3)にて精製し、単一の化合物を641 mg得た（収率74%）。
MS (EI+)
(m/z): 433 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C23H31NO5S (M +):
433.1881. Found, 433.1941.
IR(NaCl): 1790,
1680 cm-1.
mmoL)を加えた後、-78℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド(2.2 mL, 2.20 mmoL)を5分かけて加えて30分攪拌した。実施例3の工程3の化合物(645 mg, 3.01 mmoL)の無水テトラヒドロフラン溶液(2.0 mL)を5分かけて加えたのち、徐々に昇温させて2時間攪拌した。反応液が0℃になった時点で飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した（15 mL x 3）。有機層を飽和食塩水(15 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)にて精製し、780 mgの無色油状の表題化合物を立体異性体の混合物として得た（収率90%）。さらにHPLC(CHIRALPAK AD-H ヘキサン：2-プロパノール：エタノール＝93:4:3)にて精製し、単一の化合物を641 mg得た（収率74%）。
MS (EI+)
(m/z): 433 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C23H31NO5S (M +):
433.1881. Found, 433.1941.
IR(NaCl): 1790,
1680 cm-1.
（実施例4）
(4S)-3-[(2S)-2-(3,
3-ジメトキシプロピルスルファニル)-2, 4-ジメチルヘキサ-3, 5-ジエノイル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノンの合成
(4S)-3-[(2S)-2-(3,
3-ジメトキシプロピルスルファニル)-2, 4-ジメチルヘキサ-3, 5-ジエノイル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノンの合成
実施例3の方法に従って実施例2の化合物(600
mg, 2.00 mmoL) 、ヘキサメチルホスホラミド(1.4 mL, 8.05 mmoL)、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(2.2 mL, 2.20 mmoL)および実施例3の工程3の化合物(645 mg, 3.01 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し735
mgの無色油状の表題化合物を立体異性体の混合物として得た（収率85%）。さらにHPLC(CHIRALPAK AD-H ヘキサン：2-プロパノール：エタノール＝93:1:6)にて精製し、単一の化合物を581 mg得た（収率67%）。
MS (EI+)
(m/z): 433 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C23H31NO5S (M +):
433.1881. Found, 433.1881.
IR(NaCl): 1790,
1680 cm-1.
mg, 2.00 mmoL) 、ヘキサメチルホスホラミド(1.4 mL, 8.05 mmoL)、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(2.2 mL, 2.20 mmoL)および実施例3の工程3の化合物(645 mg, 3.01 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し735
mgの無色油状の表題化合物を立体異性体の混合物として得た（収率85%）。さらにHPLC(CHIRALPAK AD-H ヘキサン：2-プロパノール：エタノール＝93:1:6)にて精製し、単一の化合物を581 mg得た（収率67%）。
MS (EI+)
(m/z): 433 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C23H31NO5S (M +):
433.1881. Found, 433.1881.
IR(NaCl): 1790,
1680 cm-1.
（実施例5）
(2R)-2-(3,
3-ジメトキシプロピルスルファニル)-2, 4-ジメチルヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
(2R)-2-(3,
3-ジメトキシプロピルスルファニル)-2, 4-ジメチルヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
文献の方法
(Evans, D. A. ら、J. Am. Chem. Soc. 1990. 112. 4011.) に従って無水ベンジルアルコール(4.3 mL, 41.6 mmoL)中に室温でチタニウムイソプロポキシド(0.61
mL, 2.07 mmoL)を加えた後、減圧下(0.5 mmHg~1.0 mmHg)で2時間半攪拌した。その溶液を実施例5の化合物(432 mg, 1.00 mmoL) に加え、70℃で14時間攪拌した。塩化メチレン(100mL)を加えた後、1mol/L塩酸(5 mL)を加えた。析出した不溶物をセライトで除き、H2O(50 mL)を加えて、塩化メチレンで抽出した（50 mL
x 3）。有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)にて精製し、250 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率69%）。
MS (EI+)
(m/z): 364 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C20H28O4S (M +):
364.1708. Found, 364.1710.
IR(NaCl): 1726
cm-1.
(Evans, D. A. ら、J. Am. Chem. Soc. 1990. 112. 4011.) に従って無水ベンジルアルコール(4.3 mL, 41.6 mmoL)中に室温でチタニウムイソプロポキシド(0.61
mL, 2.07 mmoL)を加えた後、減圧下(0.5 mmHg~1.0 mmHg)で2時間半攪拌した。その溶液を実施例5の化合物(432 mg, 1.00 mmoL) に加え、70℃で14時間攪拌した。塩化メチレン(100mL)を加えた後、1mol/L塩酸(5 mL)を加えた。析出した不溶物をセライトで除き、H2O(50 mL)を加えて、塩化メチレンで抽出した（50 mL
x 3）。有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)にて精製し、250 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率69%）。
MS (EI+)
(m/z): 364 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C20H28O4S (M +):
364.1708. Found, 364.1710.
IR(NaCl): 1726
cm-1.
（実施例6）
(2S)-2-(3,
3-ジメトキシプロピルスルファニル)-2, 4-ジメチルヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
(2S)-2-(3,
3-ジメトキシプロピルスルファニル)-2, 4-ジメチルヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例5の方法に従って無水ベンジルアルコール(4.8 mL, 46.4 mmoL)、チタニウムイソプロポキシド(0.69 mL,
2.34 mmoL)および実施例4の化合物(487 mg,
1.12 mmoL) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)にて精製し、291 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率71%）。
MS (EI+)
(m/z): 364 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C20H28O4S (M +):
364.1708. Found, 364.1737.
IR(NaCl): 1726
cm-1.
2.34 mmoL)および実施例4の化合物(487 mg,
1.12 mmoL) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)にて精製し、291 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率71%）。
MS (EI+)
(m/z): 364 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C20H28O4S (M +):
364.1708. Found, 364.1737.
IR(NaCl): 1726
cm-1.
（実施例７）
rac-2-(3, 3-ジメトキシプロピルスルファニル)-2, 4-ジメチルヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
rac-2-(3, 3-ジメトキシプロピルスルファニル)-2, 4-ジメチルヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例3の工程４の方法に従って、文献（Goodman, M. ら、J. Org. Chem., 1996, 61 ,
2582.）を参考に合成した化合物(345 mg, 1.50 mmoL) 、ヘキサメチルホスホラミド(1.1 mL, 6.32 mmoL)、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.8 mL,
1.80 mmoL)および実施例3の工程3の化合物(486 mg, 2.27 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1）にて精製し446
mgの無色油状の表題化合物を得た（収率82%）。
MS (EI+)
(m/z): 364 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C23H31NO5S (M +):
364.1708. Found, 433.1698.
IR(NaCl): 1726
cm-1.
2582.）を参考に合成した化合物(345 mg, 1.50 mmoL) 、ヘキサメチルホスホラミド(1.1 mL, 6.32 mmoL)、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.8 mL,
1.80 mmoL)および実施例3の工程3の化合物(486 mg, 2.27 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1）にて精製し446
mgの無色油状の表題化合物を得た（収率82%）。
MS (EI+)
(m/z): 364 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C23H31NO5S (M +):
364.1708. Found, 433.1698.
IR(NaCl): 1726
cm-1.
（実施例８）
(2R)-
2, 4-ジメチル-2-(2-ホルミルエチルスルファニル)ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
(2R)-
2, 4-ジメチル-2-(2-ホルミルエチルスルファニル)ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例5の化合物(805 mg, 2.21 mmoL) のテトラヒドロフラン溶液 (9.0 mL) 中に、室温で6%塩酸(7.0
mL)加えて6時間攪拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した（15 mL x 3）。有機層を飽和食塩水(15 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)にて精製し、667 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率95%）。
MS (EI+)
(m/z): 318 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
318.1290. Found, 318.1308.
IR(NaCl): 1726
cm-1.
mL)加えて6時間攪拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した（15 mL x 3）。有機層を飽和食塩水(15 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)にて精製し、667 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率95%）。
MS (EI+)
(m/z): 318 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
318.1290. Found, 318.1308.
IR(NaCl): 1726
cm-1.
（実施例９）
(2S)-2,
4-ジメチル-2-(2-ホルミルエチルスルファニル)ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
(2S)-2,
4-ジメチル-2-(2-ホルミルエチルスルファニル)ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例８の方法に従って、実施例6の化合物(498 mg, 1.26 mmoL)および6%塩酸(5.0 mL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)にて精製し、380 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率95%）。
MS (EI+)
(m/z): 318 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
318.1290. Found, 318.1277.
IR(NaCl): 1726
cm-1.
MS (EI+)
(m/z): 318 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
318.1290. Found, 318.1277.
IR(NaCl): 1726
cm-1.
（実施例１０）
rac-2, 4-ジメチル-2-(2-ホルミルエチルスルファニル)ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
rac-2, 4-ジメチル-2-(2-ホルミルエチルスルファニル)ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例８の方法に従って、実施例７の化合物(73 mg, 0.20 mmoL)および6%塩酸(0.6 mL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)にて精製し、58 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率91%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm.) 1.66 (3H, s), 1.72 (3H,
s), 2.56 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.75-2.85(2H, m), 5.05(1H, d, J=10
Hz), 5.20(1H, d, J=17 Hz), 5.20(2H, q, J=12 Hz), 5.74(1H, s),
6.34(1H, dd, J=17, 10 Hz), 7.30-7.39(5H, m), 9.61(1H, s).
薄層クロマトグラフィー(Merck シリカゲル 60F254) : Rf値 0.4 (ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm.) 1.66 (3H, s), 1.72 (3H,
s), 2.56 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.75-2.85(2H, m), 5.05(1H, d, J=10
Hz), 5.20(1H, d, J=17 Hz), 5.20(2H, q, J=12 Hz), 5.74(1H, s),
6.34(1H, dd, J=17, 10 Hz), 7.30-7.39(5H, m), 9.61(1H, s).
薄層クロマトグラフィー(Merck シリカゲル 60F254) : Rf値 0.4 (ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)
（実施例１１）
(2R)
-2, 4-ジメチル-2-（プロピオニルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
(2R)
-2, 4-ジメチル-2-（プロピオニルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
（工程1）
(2R)
-2, 4-ジメチル-2-スルファニルヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
無水エタノール(105 mL)に炭酸セシウム(6.81 g, 20.9 mmoL)を懸濁させたのち、氷冷下で実施例８の化合物(666 mg, 2.09 mmoL) の無水エタノール溶液(7.0 mL)を20分かけて加えて20分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニア水溶液/1mol/L塩酸＝3/1(120 mL)にあけ、ジエチルエーテルで抽出した (20 mL x 3) 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。酢酸エチル(100
mL)を加え、再び無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
(2R)
-2, 4-ジメチル-2-スルファニルヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
無水エタノール(105 mL)に炭酸セシウム(6.81 g, 20.9 mmoL)を懸濁させたのち、氷冷下で実施例８の化合物(666 mg, 2.09 mmoL) の無水エタノール溶液(7.0 mL)を20分かけて加えて20分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニア水溶液/1mol/L塩酸＝3/1(120 mL)にあけ、ジエチルエーテルで抽出した (20 mL x 3) 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。酢酸エチル(100
mL)を加え、再び無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
（工程2）
(2R)
-2, 4-ジメチル-2-（プロピオニルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
工程1で得られた残渣に無水塩化メチレン(21 mL)を加え、氷冷下でトリエチルアミン(0.45 mL, 3.23 mmoL)、プロピオニルクロリド(0.24 mL,
2.69 mmoL)を加え、氷浴上で30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加えた後、塩化メチレンで抽出した（30 mL x 3）。有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)にて精製し、501 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率75%）。
MS (EI+)
(m/z): 318 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
318.1290. Found, 318.1301.
IR(NaCl): 1738,
1694 cm-1.
(2R)
-2, 4-ジメチル-2-（プロピオニルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
工程1で得られた残渣に無水塩化メチレン(21 mL)を加え、氷冷下でトリエチルアミン(0.45 mL, 3.23 mmoL)、プロピオニルクロリド(0.24 mL,
2.69 mmoL)を加え、氷浴上で30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加えた後、塩化メチレンで抽出した（30 mL x 3）。有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)にて精製し、501 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率75%）。
MS (EI+)
(m/z): 318 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
318.1290. Found, 318.1301.
IR(NaCl): 1738,
1694 cm-1.
（実施例１２）
(2S)
-2, 4-ジメチル-2-（プロピオニルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
(2S)
-2, 4-ジメチル-2-（プロピオニルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
（工程1）
(2S)
-2, 4-ジメチル-2-スルファニルヘキサ-3,
5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程1に従って、炭酸セシウム(3.88 g, 11.9 mmoL)および実施例９の化合物(380 mg, 1.19 mmoL)を用いて反応を行った。
(2S)
-2, 4-ジメチル-2-スルファニルヘキサ-3,
5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程1に従って、炭酸セシウム(3.88 g, 11.9 mmoL)および実施例９の化合物(380 mg, 1.19 mmoL)を用いて反応を行った。
（工程2）
(2S)
-2, 4-ジメチル-2-（プロピオニルスルファニル）ヘキサ-3,
5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程2に従って、トリエチルアミン(0.25 mL, 1.57 mmoL)およびプロピオニルクロリド(0.14 mL, 1.57 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)にて精製し、290 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率77%）。
MS (EI+)
(m/z): 318 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
318.1290. Found, 318.1273.
IR(NaCl): 1738,
1695 cm-1.
(2S)
-2, 4-ジメチル-2-（プロピオニルスルファニル）ヘキサ-3,
5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程2に従って、トリエチルアミン(0.25 mL, 1.57 mmoL)およびプロピオニルクロリド(0.14 mL, 1.57 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)にて精製し、290 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率77%）。
MS (EI+)
(m/z): 318 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
318.1290. Found, 318.1273.
IR(NaCl): 1738,
1695 cm-1.
（実施例１３）
rac -2, 4-ジメチル-2-（プロピオニルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
rac -2, 4-ジメチル-2-（プロピオニルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
（工程1）
rac -2, 4-ジメチル-2-スルファニルヘキサ-3,
5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程1に従って、炭酸セシウム(2.46 g, 7.55 mmoL)および実施例１０の化合物(240 mg, 0.754 mmoL)を用いて反応を行った。
rac -2, 4-ジメチル-2-スルファニルヘキサ-3,
5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程1に従って、炭酸セシウム(2.46 g, 7.55 mmoL)および実施例１０の化合物(240 mg, 0.754 mmoL)を用いて反応を行った。
（工程2）
rac -2, 4-ジメチル-2-（プロピオニルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程2に従って、トリエチルアミン(0.13 mL, 0.973 mmoL)およびプロピオニルクロリド(0.070 mL, 0.785 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)にて精製し、192 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率80%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm.) 1.10(3H, t, J=7.3
Hz), 1.77 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.90 (3H, s), 2.49(2H, d, J=7.3 Hz),
5.04(1H, d, J=10 Hz), 5.18(1H, d, J=17 Hz), 5.18 (2H, s),
5.75(1H, s), 6.30(1H, dd, J=17, 10 Hz), 7.30-7.35(5H, m).
薄層クロマトグラフィー(Merck シリカゲル 60F254) : Rf値 0.2 (ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)
rac -2, 4-ジメチル-2-（プロピオニルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程2に従って、トリエチルアミン(0.13 mL, 0.973 mmoL)およびプロピオニルクロリド(0.070 mL, 0.785 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)にて精製し、192 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率80%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm.) 1.10(3H, t, J=7.3
Hz), 1.77 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.90 (3H, s), 2.49(2H, d, J=7.3 Hz),
5.04(1H, d, J=10 Hz), 5.18(1H, d, J=17 Hz), 5.18 (2H, s),
5.75(1H, s), 6.30(1H, dd, J=17, 10 Hz), 7.30-7.35(5H, m).
薄層クロマトグラフィー(Merck シリカゲル 60F254) : Rf値 0.2 (ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)
（実施例14）
(2R)
-2, 4-ジメチル-2-（アセチルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
(2R)
-2, 4-ジメチル-2-（アセチルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
（工程1）
(2R)
-2, 4-ジメチル-2-スルファニルヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例11の工程1に従って、炭酸セシウム(2.61
g, 8.01 mmoL)および実施例８の化合物(510 mg, 1.60 mmoL) を用いて反応を行った。
(2R)
-2, 4-ジメチル-2-スルファニルヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例11の工程1に従って、炭酸セシウム(2.61
g, 8.01 mmoL)および実施例８の化合物(510 mg, 1.60 mmoL) を用いて反応を行った。
（工程2）
(2R)
-2, 4-ジメチル-2-（アセチルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程2に従って、トリエチルアミン(0.45 mL, 3.23 mmoL)およびアセチルクロリド(0.12 mL, 1.57 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)にて精製し、332 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率68%）。
MS (EI+)
(m/z): 304 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
304.1133. Found, 304.1159.
IR(NaCl): 1738,
1694 cm-1.
(2R)
-2, 4-ジメチル-2-（アセチルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程2に従って、トリエチルアミン(0.45 mL, 3.23 mmoL)およびアセチルクロリド(0.12 mL, 1.57 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)にて精製し、332 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率68%）。
MS (EI+)
(m/z): 304 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
304.1133. Found, 304.1159.
IR(NaCl): 1738,
1694 cm-1.
（実施例１５）
(2S)
-2, 4-ジメチル-2-（アセチルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
(2S)
-2, 4-ジメチル-2-（アセチルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
（工程1）
(2S)
-2, 4-ジメチル-2-スルファニルヘキサ-3,
5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程1に従って、炭酸セシウム(5.12 g, 15.7 mmoL)および実施例９の化合物(500 mg, 1.57 mmoL)を用いて反応を行った。
(2S)
-2, 4-ジメチル-2-スルファニルヘキサ-3,
5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程1に従って、炭酸セシウム(5.12 g, 15.7 mmoL)および実施例９の化合物(500 mg, 1.57 mmoL)を用いて反応を行った。
（工程2）
(2S)
-2, 4-ジメチル-2-（アセチルスルファニル）ヘキサ-3,
5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程2に従って、トリエチルアミン(0.45 mL, 3.23 mmoL)およびアセチルクロリド(0.12 mL, 1.66 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)にて精製し、391 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率82%）。
MS (EI+)
(m/z): 304 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
304.1133. Found, 304.1114.
IR(NaCl): 1738,
1694 cm-1.
(2S)
-2, 4-ジメチル-2-（アセチルスルファニル）ヘキサ-3,
5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程2に従って、トリエチルアミン(0.45 mL, 3.23 mmoL)およびアセチルクロリド(0.12 mL, 1.66 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)にて精製し、391 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率82%）。
MS (EI+)
(m/z): 304 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
304.1133. Found, 304.1114.
IR(NaCl): 1738,
1694 cm-1.
（実施例１６）
rac-2,
4-ジメチル-2-（アセチルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
rac-2,
4-ジメチル-2-（アセチルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
（工程1）
rac -2, 4-ジメチル-2-スルファニルヘキサ-3,
5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程1に従って、炭酸セシウム(5.16 g, 15.8 mmoL)および実施例１０の化合物(1.01 g, 3.17 mmoL)を用いて反応を行った。
rac -2, 4-ジメチル-2-スルファニルヘキサ-3,
5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程1に従って、炭酸セシウム(5.16 g, 15.8 mmoL)および実施例１０の化合物(1.01 g, 3.17 mmoL)を用いて反応を行った。
（工程2）
rac -2, 4-ジメチル-2-（アセチルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程2に従って、トリエチルアミン(0.90 mL, 6.46 mmoL)およびアセチルクロリド(0.25 mL, 3.45 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)にて精製し、688 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率71%）。
MS (EI+)
(m/z): 304 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
304.1133. Found, 304.1135.
IR(NaCl): 1738,
1694 cm-1.
rac -2, 4-ジメチル-2-（アセチルスルファニル）ヘキサ-3, 5-ジエン酸 ベンジルエステルの合成
実施例１１の工程2に従って、トリエチルアミン(0.90 mL, 6.46 mmoL)およびアセチルクロリド(0.25 mL, 3.45 mmoL)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)にて精製し、688 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率71%）。
MS (EI+)
(m/z): 304 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C18H22O3S (M +):
304.1133. Found, 304.1135.
IR(NaCl): 1738,
1694 cm-1.
（実施例１７）
(5R)-4-ヒドロキシ-3, 5-ジメチル-5-(2-メチルブタ-1, 3-ジエニル)-5H-チオフェン-2-オン(チオラクトマイシン)の合成
(5R)-4-ヒドロキシ-3, 5-ジメチル-5-(2-メチルブタ-1, 3-ジエニル)-5H-チオフェン-2-オン(チオラクトマイシン)の合成
文献の方法 (特許文献1) に従って、実施例１１の工程2の化合物(498 mg, 1.56 mmoL) の無水テトラヒドロフラン溶液 (78 mL) 中に、-78℃でリチウムヘキサメチルジシラジド(4.0 mL, 4.00mmoL)を加え、0℃になるまで昇温しながら3時間30分攪拌した。反応液を1mol/L塩酸(40 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（35 mL x 3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、ジエチルエーテルで洗浄した(20 mL x 2)。水層に1mol/L塩酸を加え、pHを2とした後、ジエチルエーテルで抽出し(25 mL x 2)、さらに酢酸エチルで抽出した(25 mL x 2)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒留去し、褐色固体の表題化合物を得た（収率91%）。さらにジエチルエーテル：ヘキサン＝1：1でトリチュレートし、無色固体の表題化合物を得た（収率63%）。また、機器分析用サンプルは、ジイソプロピルエーテルで再結晶を行うことにより得た。
MS (EI+)
(m/z): 210 (M+).
Analysis Calcd.
for C11H14O2S : C, 62.83; H, 6.71; Found: C,
62.68; H, 6.54.
IR(KBr): 1605
cm-1.
[α]Ｄ ２９ =+197o (c 1.0, MeOH).
MS (EI+)
(m/z): 210 (M+).
Analysis Calcd.
for C11H14O2S : C, 62.83; H, 6.71; Found: C,
62.68; H, 6.54.
IR(KBr): 1605
cm-1.
[α]Ｄ ２９ =+197o (c 1.0, MeOH).
（実施例１８）
(5S)-4-ヒドロキシ-3, 5-ジメチル-5-(2-メチルブタ-1, 3-ジエニル)-5H-チオフェン-2-オン(チオラクトマイシン)の合成
(5S)-4-ヒドロキシ-3, 5-ジメチル-5-(2-メチルブタ-1, 3-ジエニル)-5H-チオフェン-2-オン(チオラクトマイシン)の合成
実施例１７の方法に従って、実施例１２の工程2の化合物(320 mg, 1.00 mmoL)およびリチウムヘキサメチルジシラジド(2.5 mL, 2.5 mmoL)を用いて反応を行い、褐色固体の表題化合物を得た（収率93%）。さらにジエチルエーテル/ヘキサン＝1：1でトリチュレートし、無色固体の表題化合物を得た（収率42%）。また、機器分析用サンプルは、ジイソプロピルエーテルで再結晶を行うことにより得た。
MS (EI+)
(m/z): 210 (M+).
Analysis Calcd.
for C11H14O2S : C, 62.83; H, 6.71; Found: C,
62.51; H, 6.68.
IR(KBr): 1605
cm-1.
[α]Ｄ ２９ =-192o (c 1.0, MeOH).
MS (EI+)
(m/z): 210 (M+).
Analysis Calcd.
for C11H14O2S : C, 62.83; H, 6.71; Found: C,
62.51; H, 6.68.
IR(KBr): 1605
cm-1.
[α]Ｄ ２９ =-192o (c 1.0, MeOH).
（実施例１９）
rac-4-ヒドロキシ-3, 5-ジメチル-5-(2-メチルブタ-1, 3-ジエニル)-5H-チオフェン-2-オン(チオラクトマイシンのラセミ体)の合成
rac-4-ヒドロキシ-3, 5-ジメチル-5-(2-メチルブタ-1, 3-ジエニル)-5H-チオフェン-2-オン(チオラクトマイシンのラセミ体)の合成
実施例１７の方法に従って、実施例１３の工程2の化合物(186 mg, 0.584 mmoL)およびリチウムヘキサメチルジシラジド(1.5 mL, 1.5 mmoL)を用いて反応を行い、褐色固体の表題化合物を93 mg得た（収率76%）。さらにジエチルエーテル/ヘキサンで再結晶を行い無色固体の表題化合物を45 mg得た（収率37%）。
MS (EI+)
(m/z): 210 (M+).
Analysis Calcd.
for C11H14O2S : C, 62.83; H, 6.71; Found: C,
62.62; H, 6.63.
MS (EI+)
(m/z): 210 (M+).
Analysis Calcd.
for C11H14O2S : C, 62.83; H, 6.71; Found: C,
62.62; H, 6.63.
(実施例２０)
(5R)-4-ヒドロキシ-5-メチル-5-(2-メチルブタ-1, 3-ジエニル)-5H-チオフェン-2-オンの合成
(5R)-4-ヒドロキシ-5-メチル-5-(2-メチルブタ-1, 3-ジエニル)-5H-チオフェン-2-オンの合成
実施例１７の方法に従って、実施例１４の工程2の化合物(318 mg, 1.04 mmoL)およびリチウムヘキサメチルジシラジド(2.6 mL, 2.6 mmoL)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン：アセトン＝4：1)にて精製し、121 mgの茶褐色固体の表題化合物を得た（収率59%）。また、機器分析用サンプルは、ジイソプロピルエーテルで再結晶を行うことにより得た。
MS (EI+)
(m/z): 196 (M+).
Analysis Calcd.
for C10H12O2S : C, 61.20; H, 6.16; Found: C,
60.90; H, 6.07.
IR(KBr): 1607
cm-1.
[α]Ｄ ２９ =+186o (c 1.0, MeOH).
MS (EI+)
(m/z): 196 (M+).
Analysis Calcd.
for C10H12O2S : C, 61.20; H, 6.16; Found: C,
60.90; H, 6.07.
IR(KBr): 1607
cm-1.
[α]Ｄ ２９ =+186o (c 1.0, MeOH).
（実施例２１）
(5S)-4-ヒドロキシ-5-ジメチル-5-(2-メチルブタ-1, 3-ジエニル)-5H-チオフェン-2-オンの合成
(5S)-4-ヒドロキシ-5-ジメチル-5-(2-メチルブタ-1, 3-ジエニル)-5H-チオフェン-2-オンの合成
実施例１７の方法に従って、実施例１５の工程2の化合物(590 mg, 1.94 mmoL)およびリチウムヘキサメチルジシラジド(4.8 mL, 4.8 mmoL)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン：アセトン＝4：1)にて精製し、210 mgの茶褐色固体の表題化合物を得た（収率55%）。また、機器分析用サンプルは、ジイソプロピルエーテルで再結晶を行うことにより得た。
MS (EI+)
(m/z): 196 (M+).
Analysis Calcd.
for C10H12O2S : C, 61.20; H, 6.16; Found: C,
60.98; H, 6.08.
IR(KBr): 1607
cm-1.
[α]Ｄ ２９ =-184o (c 1.0, MeOH).
MS (EI+)
(m/z): 196 (M+).
Analysis Calcd.
for C10H12O2S : C, 61.20; H, 6.16; Found: C,
60.98; H, 6.08.
IR(KBr): 1607
cm-1.
[α]Ｄ ２９ =-184o (c 1.0, MeOH).
（実施例２２）
rac-4-ヒドロキシ-5-ジメチル-5-(2-メチルブタ-1, 3-ジエニル)-5H-チオフェン-2-オンの合成
rac-4-ヒドロキシ-5-ジメチル-5-(2-メチルブタ-1, 3-ジエニル)-5H-チオフェン-2-オンの合成
実施例１７の方法に従って、実施例１６の工程2の化合物(674 mg, 2.21 mmoL)およびリチウムヘキサメチルジシラジド(5.5 mL, 5.5 mmoL)を用いて反応を行い、褐色固体の表題化合物を430
mg得た（収率99%）。さらにジエチルエーテルで再結晶を行い無色固体の表題化合物を102 mg得た（収率24%）。ろ液をシリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン：アセトン＝3：1)にて精製し、153 mgの淡黄色固体の表題化合物を得た（収率35%）。
MS (EI+)
(m/z): 196 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C10H12O2S (M +):
196.0558. Found, 196.0521.
mg得た（収率99%）。さらにジエチルエーテルで再結晶を行い無色固体の表題化合物を102 mg得た（収率24%）。ろ液をシリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン：アセトン＝3：1)にて精製し、153 mgの淡黄色固体の表題化合物を得た（収率35%）。
MS (EI+)
(m/z): 196 (M+).
HRMS (EI+)
(m/z): Calcd. for C10H12O2S (M +):
196.0558. Found, 196.0521.
（実施例２３）
抗菌活性（インビトロ抗菌力）
実施例１７〜２２記載の化合物およびciprofloxacinのモラクセラ・カタラーリス菌に対するインビトロ抗菌力（最小発育阻止濃度、MIC）をNCCLS法[National
Committee for Clinical Laboratory Standards. 2003. Methods for dilution
antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 6th ed.
Approved standard NCCLS M7-A6. National Committee for Clinical Laboratory
Standards, Wayne, Pa.]に準じて Mueller-Hinton寒天培地を用いた寒天平板希釈法により測定した。その結果を表１に示す。
抗菌活性（インビトロ抗菌力）
実施例１７〜２２記載の化合物およびciprofloxacinのモラクセラ・カタラーリス菌に対するインビトロ抗菌力（最小発育阻止濃度、MIC）をNCCLS法[National
Committee for Clinical Laboratory Standards. 2003. Methods for dilution
antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 6th ed.
Approved standard NCCLS M7-A6. National Committee for Clinical Laboratory
Standards, Wayne, Pa.]に準じて Mueller-Hinton寒天培地を用いた寒天平板希釈法により測定した。その結果を表１に示す。
この結果、(R)-チオラクトマイシンと(R)-3-デメチルチオラクトマイシンはそれぞれ非天然型の（Ｓ）体に比べ優れた抗モラクセラ・カタラーリス活性を示した。
(R)-チオラクトマイシンと(R)-3-デメチルチオラクトマイシンおよびそれらのラセミ体に優れた抗モラクセラ・カタラーリス活性を見出した。こららのチオラクトマイシン及びその誘導体は、モラクセラ・カタラーリス菌に起因する感染症（例えば急性気管支炎、急性肺炎、急性中耳炎等）の治療薬としての用途を提供する。
Claims (4)
- 一般式（１）
- 一般式（２）
- 前記一般式（２）で表される化合物が(R)-チオラクトマイシンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗モラクセラ・カタラーリス剤。
- 前記一般式（２）で表される化合物が(R)-3-デメチルチオラクトマイシンまたは又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗モラクセラ・カタラーリス剤。
Priority Applications (1)
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| JP2005248539A JP2007063157A (ja) | 2005-08-30 | 2005-08-30 | 抗モラクセラ・カタラーリス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP2005248539A JP2007063157A (ja) | 2005-08-30 | 2005-08-30 | 抗モラクセラ・カタラーリス剤 |
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| JP2005248539A Pending JP2007063157A (ja) | 2005-08-30 | 2005-08-30 | 抗モラクセラ・カタラーリス剤 |
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2005
- 2005-08-30 JP JP2005248539A patent/JP2007063157A/ja active Pending
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