JP2006528598A

JP2006528598A - 芳香族化合物の水素化方法

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Publication number: JP2006528598A
Application number: JP2006520688A
Authority: JP
Inventors: ハルトゥングロルフ; ヒッテル−ツェルラーンフランツ; トーマス　ミュラー; ピーチュヨルグ
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2003-07-24
Filing date: 2004-06-19
Publication date: 2006-12-21
Anticipated expiration: 2024-06-19
Also published as: CN1826311A; JP4621668B2; DE602004028630D1; US20060205954A1; WO2005014526A1; ATE477235T1; CN100457715C; DE10333588A1; ES2350725T3; CA2533431C; CA2533431A1; EP1654216B1; EP1654216A1; US8148430B2

Abstract

本発明は芳香族化合物又はヘテロ芳香族化合物の水素化のための方法、殊に一般式（Ｉ）を有する化合物の核水素化に関する。芳香族アミノ酸及びアミノアルコールは、白金−ロジウム混合触媒を用いて成功して核水素化されてよい。前記生成物はとりわけ、生理活性ペプチド活性成分における類似体として使用されてよい。

Description

本発明は、芳香族化合物又はヘテロ芳香族化合物の水素化方法に関する。特に、本発明は芳香族化合物、例えば（Ｉ）

の、白金−ロジウム混合触媒の存在下での水素化に関する。

芳香族化合物の前記水素化は有機化学においては標準的な反応であり、この生じる生成物は数々の製品において市販されて利用されている。

核水素化したアミノ酸及びその誘導体は、天然のアミノ酸バリン及びイソロイシンの構造的な類似体として、ペプチド化学において興味深い構成単位であり、（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１６６；Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４，４９，７１２；Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６６，３１，４５６３；ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９７８，８，３４５）、かつ様々な活性成分、特にレニン阻害剤（例えばＷＯ９１／０７４３０，ＥＰ４３８３１１及びＥＰ４２７９３９）、及びトロンビン阻害剤（例えばメラガトラン及びキシメラガトラン、ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ２００１，２６，１１５５）において使用される。従って、工業規模での前記アミノ酸の経済的な製造においては相応する一定の興味が存在する。

前記化合物の製造のための１つの可能性は、相応する芳香族前駆体の水素化であり、前記前駆体の多くは、手頃な価格で純エナンチオマーの状態で入手可能である（例えばフェニルアラニン、フェニルグリシン及びチロシン）。しかしながら、単純な非置換芳香族炭化水素の、相応する飽和化合物への水素化は貴金属触媒の存在下で比較的容易であるとしても、置換芳香族の前記水素化は大いにより困難である。二次反応が生じてよく、例えば置換基の水素化分解による開裂が、特にパラジウム及び白金触媒を使用した場合に生じてよい（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９９，２９，４３２７）。前記反応の詳細な調査が従って、これらの場合の多くで、前記反応条件を最適化するために必要である（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５８，２３，２７６；Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，１９４７，２７，２１）。

前記置換基が不斉Ｃ原子を有する場合（特にこれがベンジル位にある場合に）に更なる問題が生じ、というのは部分的なラセミ化の危険が常に存在するからである（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９７８，８，３４５；ＥＰ０８２３４１６）。このラセミ化のない水素化、例えばフェニルグリシンからシクロヘキシルグリシンへのラセミ化のない水素化は従って、特に重大な反応である。

フェニルグリシン、フェニルアラニン及びその他の芳香族置換基を有するアミノ酸の前記水素化のためのいくつかの方法が前記文献に記載されている。パラジウム、ＰｔＯ_２（Ａｄａｍ′ｓ触媒）、白金、ルテニウム及びロジウムがこの際触媒として使用された。

しかし、二次反応として生じるこのベンジルアミノ基の水素化分解による開裂の結果、Ｐｄ（ＯＨ）_２でのフェニルグリシンの前記水素化（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９７８，８，３４５）は、並み程度の収率しか生じない。加えて、このようにして生成された前記シクロヘキシルグリシンは部分的にラセミ化されている。

水素化触媒としてのＰｔＯ_２の使用は、数多くの刊行物に記載されている。しかし、ほとんどの場合（ＵＳ４７８８３２２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，８７３；ＴＨ１９９２，４８，３０７；ＴＨＬ１９９６，３７，１９６１；ＴＨ１９９８，５４，５５４５）、フェニルアラニンのみが水素化されていて、ベンジル位におけるラセミ化についてはいかなる結論も導き出されない。２つの場合において、フェニルグリシンは出発材料として説明されてもいる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，１０４，３６３；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ１９８６，１１９，２１９１）。少なくとも２番目の場合においては、回転の特定の角度のために、前記生成物の部分的なラセミ化の可能性がある。この方法のもう一つの不利な点は、比較的長い水素化時間（１８ｈ）及び溶媒としての酢酸の使用であり、というのはこれにより前記生成物の単離がより困難になるからである。

白金それ自体は触媒として長い間使用されてきた（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６８，５３１；ＴＨＬ，１９９１，３２，３６２３）が、これらの場合にはフェニルアラニンの水素化のみが説明されてきた；従ってやはり可能性のあるラセミ化に関してはいかなる結論も導くことができない。更に、収率、又は必要とされる圧力、反応温度、及び反応時間に関してはいかなる詳細も記載されていない。ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９９，２９，４３３２に記載された詳細に基づいても、前記水素化反応がとりわけ有利には進行しないと仮定するべきである。

特許公報ＥＰ０８２３４１６は、フェニルグリシン及びフェニルアラニンの水素化のためのルテニウム触媒の使用を記載するが、６５％の収率は並み程度であり、工業規模においては許容できるものでない。

最後に、ロジウム触媒もまたフェニルグリシンの水素化のために使用されてきた（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９９，２９，４３２７）。この場合にはしかし、前記水素化の時間（４０ｈ）は、１０質量％超の触媒の使用にもかかわらず非常に長い。更に、ここで説明されている前記の純粋なロジウム触媒（５％Ｒｈ／Ｃ）の主要な不利な点は、ロジウムの高価さであり、これは上述した貴金属のなかでずばぬけて高価である。

本発明の目的は従って、先行技術の方法の上述の不利な点を、特に収率及びラセミ化の危険に関する不利な点を妨げるための、式（Ｉ）を有する化合物の芳香族の基の水素化のための別の方法の詳細を提供することである。この方法は更に、工業規模においても使用可能であること、即ちこれが経済的及び生態学的両方の観点からも特に有利であることが望ましい。

これ以上は詳細に特定されないが、公知技術から明らかに導き出される前記目的及びその他の目的は、請求項１の特徴部を有する方法によって解決される。請求項２は、ある種の芳香族化合物の水素化に限定される。従属請求項３〜９は、本発明による方法の有利な実施態様に関する。

とりわけ意外にも、しかし同様に有利に、上述の目的は、不斉Ｃ原子を有する、脂肪族置換した芳香族化合物又はヘテロ芳香族化合物の水素化のための方法において、この水素化を白金−ロジウム混合触媒の存在下で実施する本発明による方法によって、特に容易に達成される。本発明により使用される場合には、前記の提案した触媒材料は、ほぼ完全にラセミ化のない水素化生成物を生じる。いくつかの場合において９４％を十分に超える数字により、この収率は技術的に実現可能な収率の上限にある。これは、二次生成物の形成が相応して妨げられていることを示す。更なる利点は、この実際の水素化が極度に短い時間、約６〜８時間で完了することであり、これは、工業規模において特に重要である空時収量を有利に高めることに役立つ。ベンジル位に不斉部位を有する芳香族化合物又はヘテロ芳香族化合物が有利である。

第２の観点において、本発明は特に、一般式（Ｉ）

［前記式中、ｎは０、１、２であってよく、
Ｒ^１は非置換又は置換の（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）アラルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜３（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アラルキル（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜３（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）ヘテロアラルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜３（Ｃ_３〜Ｃ_１８）ヘテロアリールであり、
Ｒ^２はＨ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルコキシアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）アラルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）ヘテロアラルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜３（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリール、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜３（Ｃ_３〜Ｃ_１８）ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜３（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって＝Ｏ官能（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、又はＨ、又は（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリールであり、
Ｐ^１及びＰ^２は相互に独立して、水素又はアミノ保護基、又は一緒になって二官能性アミノ保護基であり、
Ｐ^３は水素又はヒドロキシル保護基又はカルボキシル保護基であり、かつ
＊マークの付いた前記Ｃ原子は不斉Ｃ原子を示す］
を有する化合物の芳香族核の水素化のための方法であって、前記水素化を白金−ロジウム混合触媒の存在下で実施する、水素化方法に関する。本発明による水素化においては、上述と同様の利点が、ここに請求した化合物に対して見出された。当業者にとって通常の天然の及び合成の芳香族アミノ酸が、本発明により出発材料として使用されてよく、特にα−アミノ酸及びβ−アミノ酸、又はこのカルボキシル官能の還元によってこれらから製造されるこのアミノアルコールが使用されてよい。天然のアミノ酸の例は、Ｂａｙｅｒ−ＷａｌｔｅｒＬｅｈｒｂｕｃｈｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ，１９９１，Ｓ．ＨｉｒｚｅｌＶｅｒｌａｇ，第２２版，ｐ．８２２〜に見出されてよい。有利な合成アミノ酸は、ＤＥ１９９０３２６８に引用されている。前記アミノ酸は、保護又は非保護の状態で反応において使用されてよい。水素化に関して不活性である保護基が有利である。一般的なアミノ酸保護基のリストは、Ｇｒｅｅｎｅｔａｌ．（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１）において挙げられている。有利に使用されるアミノ保護基の例は以下である：アセチル、ＭｏＣ、ＥＯＣ、ホルミル、ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル。カルボキシル保護基及びヒドロキシル保護基の例は、同様にＧｒｅｅｎｅｔａｌ．において見出される。これらは特にエステル、例えばベンジル、ｔｅｒｔ．−ブチル、エチル及びメチルエステルである。前記ヒドロキシル保護基に関しては、エーテル、例えばｔｅｒｔ．−ブチル、メチル、メトキシメチル、又はアシル保護基、例えばホルミル又はアセチルが適する。この芳香族アミノ酸の保護された誘導体は、標準的な方法を用いた単純な方法によって遊離アミノ酸から生成されてよい（Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌＸＶ／１巻，１９７４，ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ）。

一般式ＩＩ

［前記式中、ｎは０、１であり、
Ｒ^１は非置換又は置換の（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）アラルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜３（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリールの基であり、
Ｒ^２及びＲ^３はＨ又は一緒になって＝Ｏであり、
Ｐ^１及びＰ^２は相互に独立して、水素又はアミノ保護基、又は一緒になって二官能性アミノ保護基であり、
Ｐ^３は水素、ヒドロキシル保護基又はカルボキシル保護基であり、かつ
＊マークの付いた前記Ｃ原子は不斉Ｃ原子を示す］
を有する化合物は本発明による反応において有利に使用される。これらの例は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｌ−チロシン及びＤ−チロシンである。

原則的に、当業者は前記水素化触媒の相対的な組成を選択してよい。この際操作による結果及び材料のコストによって導かれてよい。この最適組成は、常用の実験によって決定されてよい。２０：１〜１：１（ｗ／ｗ）の白金対ロジウムの割合を、前記触媒中で使用する方法が有利である。前記割合は殊に有利には１０：１〜２：１、とりわけ有利には５：１〜３：１（ｗ／ｗ）である。

使用すべき触媒の量は当業者が自由に選択してよい。この場合にもやはり目的は、経済的な観点において反応を最適化することが望ましい。前記触媒を有利には、水素化すべき化合物に相対的に、０．１〜２０質量％の量で使用する。この量はより有利には１〜１５質量％、とりわけ有利には２〜１０質量％である。

前記触媒は有利には、支持された状態で使用される。これは、前記触媒が支持体に吸着されていることを意味する。当業者によって使用される全ての化合物は、この目的のために、支持材料として使用されてよい。適した材料のリストは、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ５巻，ＶＣＨ，１９８６，ｐ．３４７〜に、及びここに引用された文献に、及びＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ，４／２巻，ｐ．１４６〜に見出される。これらのうち、活性炭及び酸化アルミニウムが殊に強調される。

使用される白金−ロジウム触媒は、貴金属１〜１０質量％（前記支持体に相対的に）、特に有利には４〜６質量％を含んでよい。

本発明による水素化は、当業者によってこの目的のために使用される溶媒中で実施してよい。これらは特に、水素化の観点において不活性であり、かつ出発材料及び生成物を適度な程度で溶解するものである。前記水素化を有利には、水、アルコール、エーテル、又はこれらの混合物を含むグループから選択される溶媒の存在下で実施する。保護されていないか、又はアミノのみ保護された、又はヒドロキシル／カルボキシルのみ保護された芳香族アミノ酸の水素化において、少なくとも、１当量の塩基（保護されていないか、又はＮのみ保護されたアミノ酸に対して）又は１当量の酸（保護されていないか、又はヒドロキシル／カルボキシルのみ保護されたアミノ酸に対して）を添加することが有利であってよい。本発明において使用してよい塩基の例は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ_３又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンである。酸の例は、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、酢酸及びトリフルオロ酢酸である。

前記反応の間に存在すべき水素圧力は、水素化の速度、又は場合により、水素化すべき基質中の水素化を受けやすい官能基の存在に応じて当業者が自由に選択してよい。前記水素化を有利には、１〜１００ｂａｒの水素圧力下で実施する。５〜１５ｂａｒの圧力もまた、相応する素早い水素化を保証するために有利である。

水素化の間の温度は、当業者にとって通常である範囲内にあることが望ましい。１０〜１５０℃の温度が有利である。この方法は最もとりわけ有利には３０〜８０℃で実施される。

本発明においてエナンチオマー濃縮した基質が使用される場合には、この水素化は非常に立体保存的である。ラセミ化の程度は一般的に＜１０％、有利には＜５％、より有利には＜４％、最も有利には＜３％である。とりわけ有利な実施態様において、前記ラセミ化は前記反応の間＜２％、更には＜１％、及びより低くてもよい。

本発明によって提供される方法を有利には、水素化すべき化合物を適当な溶媒に溶解させ、前記触媒を添加し、かつ適した装置中で、最初から不活性にしたガスチャンバーにある一定の圧力下で水素を供給することで実施する。この撹拌した懸濁液は一般的に６〜８時間で完全に水素化する。この収率は１００％に近く、かつラセミ化の程度は影響を受けやすい基質（フェニルグリシン）であっても、０．５％よりも低い。高価なロジウムを少量で使用することの可能性と、最適な、収率及び前記生成物中のエナンチオマー濃度での、予期できないほど素早い水素化とを組み合わせた組み合わせによってまさしく、本発明による反応のための前記水素化触媒は特別な立場にあり、この本発明は公知技術の方法からは発明的に際だつ。

更に、使用された前記触媒は、非常に効果的にリサイクルされ、かつ前記反応において活性の損失無く再利用されてよい。基質の量に対して平均的にはより少ない触媒が使用されるべきなので、これは運転コストを省くことにも役立つ。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルを（これらの全ての結合異性体と共に）理解すべきである。これらは１つ以上のハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^２、又はＮ（Ｒ^２）_２の基によって置換されていてよい。

前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ基は、酸素原子によって前記分子に結合しているという条件下で、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基に相応する。

前記アルキル鎖中で少なくとも１つの酸素官能によって中断されている（その際２つの酸素原子は互いに結合していてはならない）基は、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルコキシアルキルであると理解される。前記の炭素原子の数は、前記基中に含有される炭素原子の総数を示す。

（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基、その他であると理解される。これらは１つ以上のハロゲン及び／又はＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ原子を含有する基で置換されているか、及び／又は前記環中に、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ原子を示してよく、例えば１−、２−、３−、４−ピペリジル、１−、２ー、３−ピロリジニル、２−、３−テトラヒドロフリル、２ー、３−、４−モルホリニルである。

（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基は、上記で特定したアルキル基によって前記分子に結合している、上述したシクロアルキル基である。

本発明の意味において、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アシルオキシは、前記分子に、ＣＯＯ官能によって結合している、上記で定義した、最大で８つのＣ原子を有するアルキル基である。

本発明の意味において、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アシルは、前記分子にＣＯ官能によって結合している、上記で定義した、最大で８つのＣ原子を有するアルキル基である。

（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリール基は、６〜１８つのＣ原子を有する芳香族基であると理解される。例には特定の化合物、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、ビフェニルの基、又は、関連する前記分子に縮環した上述した種類の系、例えばインデニル系を含み、これは場合によりハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アシル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アシルオキシによって置換されていてよい。

（Ｃ_７〜Ｃ_１９）アラルキル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基によって前記分子に結合している（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリール基である。

本発明の意味において、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）ヘテロアリール基は、３〜１８つのＣ原子を含有する五員環、六員環、又は七員環の芳香族環系であり、前記系はヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を、前記環中に示す。前記ヘテロ芳香族は、特に、例えば、１−、２−、３−フリル、例えば１−、２−、３−ピロリル、１−、２−、３−チエニル、２−、３−、４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−インドリル、３−、４ー、５−ピラゾリル、２−、４−、５−イミダゾリル、アクリジニル、キノリニル、フェナントリジニル、２−、４−、５−、６−ピリミジニルの基であると理解される。

（Ｃ_４〜Ｃ_１９）ヘテロアラルキルは、前記（Ｃ_７〜Ｃ_１９）アラルキル基に相応するヘテロ芳香族系であると理解される。

適したハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。

「芳香族」又は「ヘテロ芳香族」の表現の意味は、一般的な当業者によって理解される。定義は例えば、Ｂａｙｅｒ−ＷａｌｔｅｒＬｅｈｒｂｕｃｈｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ，１９９１，Ｓ．ＨｉｒｚｅｌＶｅｒｌａｇ，第２２版，ｐ．４６９〜及びｐ．６５６又はｐ．７０４〜に見出されてよい。

本発明の意味において、エナンチオマー濃縮した、又はエナンチオマー余剰とは、エナンチオマーの、その光学対掌体と混合された含量が、＞５０％から＜１００％の範囲内にあることが理解される。このｅｅ値は、以下のように計算される：
（［エナンチオマー１］−［エナンチオマー２］）／（［エナンチオマー１］＋［エナンチオマー２］）＝ｅｅ値
示した構造は、全ての可能性のあるジアステレオマー及び、ジアステレオマーに関して、これを含む問題となる前記化合物の可能性のある２つのエナンチオマーに関する（Ｒ又はＳ；Ｄ又はＬ）。

実験的な例：
実施例１：
Ｄ−シクロヘキシルグリシンの製造
Ｄ−フェニルグリシン１００ｇ（６６１．５ｍｍｏｌ）を、脱イオン水８９０ｍｌ、イソプロパノール２９０ｍｌ、及び３７％塩酸６６．７ｍｌ（８０２ｍｍｏｌ）中に溶解するか又は懸濁した。前記Ｐｔ／Ｒｈ触媒１０ｇ（活性炭上でＰｔ４％＋Ｒｈ１％、含水率約５０％、使用したＤ−フェニルグリシンに相対的に、約５質量％の触媒に相応する）の添加後、前記反応混合物を、２ｌの水素化オートクレーブ中に導入した。窒素で３回不活性化した後、水素で２回流し、次に８〜１０ｂａｒの水素過圧に設定し、前記反応溶液を５０〜６０℃に加熱した。約６〜８時間後、水素取り込みが完了した（Ｈ_２理論量４４．４ｌ）。前記水素化装置を減圧し、再度窒素で３回不活性化した。このまだ熱い反応溶液を、ヌッチェ濾過器で抽出し、前記触媒を脱イオン水２００ｍｌで洗浄した。前記濾過物を、４０〜６０℃でｐＨ２〜２．５に、５０％水酸化ナトリウム溶液で調節し、その際最初の結晶を生じた。次に、更に１５〜３０分間前記ｐＨで攪拌し、次にｐＨ５〜６に５０％水酸化ナトリウム水溶液で調節した。前記反応混合物を、氷浴中で、０〜１０℃の温度に冷却し、前記生成物をヌッチェ濾過器で抽出し、脱イオン水３００ｍｌで洗浄し、乾燥炉中で真空中で５０〜７０℃で乾燥させた。

前記触媒を複数回、活性の損失無く再利用してよい。

収量：１００〜１０２ｇ（９５．８〜９７．７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ／ＮａＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝１．１〜１．２６及び１．５３〜１．７５（それぞれｍ、１１Ｈと共に、シクロヘキシルＨ）、３．０２（ｄ，１Ｈ，α−Ｈ）。分析した全ての場合において、このように製造された、前記Ｄ−シクロヘキシルグリシンのエナンチオマー純度（キラル分離相を用いたＧＣにより決定）は、使用したＤ−フェニルグリシンのエナンチオマー純度と同一であった。

実施例２：
Ｌ−シクロヘキシルアラニンの製造
Ｌ−フェニルアラニン２０ｇ（１２１ｍｍｏｌ）を、脱イオン水２００ｍｌ、イソプロパノール２００ｍｌ、及び３７％塩酸１２．２ｍｌ（１４６ｍｍｏｌ）中に溶解するか又は懸濁した。前記Ｐｔ／Ｒｈ触媒２ｇ（活性炭上で、Ｐｔ４％＋Ｒｈ１％、含水率約５０％、使用したＬ−フェニルアラニンに相対的に、約５質量％の触媒に相応する）の添加後、前記反応混合物を、１ｌの水素化オートクレーブ中に導入した。窒素で３回不活性化した後、水素で２回流し、次に８〜１０ｂａｒの水素過圧に設定し、前記反応溶液を５０〜６０℃に加熱した。約６〜８時間後、水素取り込みが完了した（Ｈ_２理論量８．１ｌ）。前記水素化装置を減圧し、再度窒素で３回不活性化した。このまだ熱い反応溶液を、ヌッチェ濾過器で抽出し、前記触媒を脱イオン水５０ｍｌで洗浄した。前記濾過物をまず真空中で体積が少なくなるまで濃縮し（前記イソプロパノールは大部分除去される）、この残留物を次にｐＨ５〜６に、５０％水酸化ナトリウム水溶液で調整した。これを０〜１０℃の温度に冷却し、前記生成物をヌッチェ濾過器で抽出し、脱イオン水５０ｍｌで洗浄し、乾燥炉中で真空中で５０〜７０℃で乾燥した。
収量１９．５ｇ（９４．２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ／ＮａＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝０．８５〜１．０及び１．１〜１．５２及び１．６３〜１．７５（各ｍ、１３Ｈと共に、シクロヘキシル−Ｈ及びシクロヘキシル−ＣＨ_２）、３．３（ｔ、１Ｈ、α−Ｈ）。

実施例３：
（２Ｒ，１’ＲＳ）−３−（３’−ピペリジン）アラニンｘ２ＨＣｌ（２Ｒ，１’ＲＳ）−２−アミノ−（３’−ピペリジン）プロピオン酸ｘ２ＨＣｌ）の製造
３−（３’ピリジル）−Ｄ−アラニン２０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を、脱イオン水２００ｍｌ、イソプロパノール２００ｍｌ、及び３７％塩酸１２．２ｍｌ（１４６ｍｍｏｌ）中に溶解した。前記Ｐｔ／Ｒｈ触媒２ｇ（活性炭上でＰｔ４％＋Ｒｈ１％、含水率約５０％、使用した３−（３’ピリジル）−Ｄ−アラニンに相対的に、約５質量％の触媒に相応する）の添加後、前記反応混合物を、２ｌの水素化オートクレーブ中に導入した。窒素で３回不活性化した後、水素で２回流し、次に８〜１０ｂａｒの水素過圧に設定し、前記反応溶液を５０〜６０℃に加熱した。約４時間後、水素取り込みが完了した（Ｈ_２理論量８．０６ｌ）。前記水素化装置を減圧し、再度窒素で３回不活性化した。このまだ熱い反応溶液を、ヌッチェ濾過器で抽出し、前記触媒を脱イオン水で洗浄した。前記濾過物を、真空中で蒸発させ、３７％ＨＣｌ１２ｍｌ及びイソプロパノール２００ｍｌを添加し、これを再び蒸発させた。

収量：２９ｇ（９８．６ｇ）、ＮＭＲによればジアステレオマーの混合物（２Ｒ，１’Ｓ）−及び（２Ｒ，１’Ｒ）−３−（３’−ピペリジン）アラニンｘ２ＨＣｌ
実施例４：
Ｌ−シクロヘキシルグリシノール（Ｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｇｌｙｃｉｎｏｌ）×ＨＣｌの製造
Ｌ−フェニルグリシノール２７．４ｇ（２００ｍｍｏｌ）を、１ｎ塩酸２２０ｍｌ及びイソプロパノール２００ｍｌ中に溶解した。Ｐｔ／Ｒｈ触媒３ｇ（活性炭上でＰｔ４％＋Ｒｈ１％、含水率約５０％、使用したＬ−フェニルグリシノールに相対的に、約５．５質量％の触媒に相応する）のの添加後、前記反応混合物を、２ｌの水素化オートクレーブ中に導入した。窒素で３回不活性化した後、水素で２回流し、次に８〜１０ｂａｒの水素過圧に設定し、前記反応溶液を５０〜６０℃に加熱した。約６〜８時間後、水素取り込みが完了した（Ｈ_２理論量１３．４ｌ）。前記水素化装置を減圧し、再度窒素で３回不活性化した。このまだ熱い反応溶液を、ヌッチェ濾過器で抽出し、前記触媒を脱イオン水で洗浄した。前記濾過物をまず十分に体積が少なくなるまで真空中で濃縮し、この残留物を次にアセトン３００ｍｌ中に取り込み、ＭｔＢＥ１００ｍｌを添加した。これを０〜１０℃の温度に冷却し、この生成物をヌッチェ濾過器で抽出し、ＭｔＢＥで洗浄し、乾燥炉中で真空中で５０℃で乾燥させた。

収量３４．５ｇ（９６．１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝０．９５〜１．２及び１．５５〜１．７５（各ｍ、１１Ｈと共に、シクロヘキシル−Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−Ｎ）、３．４５〜３．５及び３．６〜３．６５（各ｍ、１Ｈと共に、ＣＨ_２−Ｏ）、５．２５（ｔ、１Ｈ、ＯＨ）、７．９５（ｓ、３Ｈ、ＮＨ_３ ^＋)。

Claims

水素化を、白金−ロジウム混合触媒の存在下で実施することを特徴とする、不斉Ｃ原子を有する、脂肪族置換した芳香族化合物又はヘテロ芳香族化合物の水素化方法。
一般式（Ｉ）

［前記式中、ｎは０、１、２であってよく
Ｒ^１は非置換又は置換の（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）アラルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜３（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アラルキル（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜３（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）ヘテロアラルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜_３（Ｃ_３〜Ｃ_１８）ヘテロアリールであり、
Ｒ^２はＨ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルコキシアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）アラルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）ヘテロアラルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜３（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリール、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜３（Ｃ_３〜Ｃ_１８）ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）_１〜３（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって＝Ｏ官能、又はＨ、又は（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）アリールであり、
Ｐ^１及びＰ^２は相互に独立して、水素又はアミノ保護基、又は一緒になって二官能性アミノ保護基であり、
Ｐ^３は水素又はヒドロキシル保護基又はカルボキシル保護基であり、かつ
＊マークの付いた前記Ｃ原子は不斉Ｃ原子を示す］、
を有する化合物の芳香族核の水素化のための方法であって、前記水素化を白金−ロジウム混合触媒の存在下で実施することを特徴とする水素化方法。
芳香族アミノ酸又は芳香族置換したアミノアルコールを水素化することを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
２０：１〜１：１（ｗ／ｗ）の白金対ロジウムの割合を、前記触媒中で使用することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
前記触媒を、水素化すべき前記化合物に相対的に、０．１〜２０質量％の量で使用することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
前記触媒が支持体に吸着されていることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
前記水素化を、水、アルコール、エーテル又はこれらの混合物を含むグループから選択される溶媒の存在下で実施することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
前記水素化を、１〜１００ｂａｒの水素圧力下で実施することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
前記水素化を１０〜１５０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。