JP2006524038A - 脱毛に関与する遺伝子の、siRNA転写後遺伝子サイレンシング - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本開示の態様は、該アンドロゲンシグナル伝達経路に関与するタンパク質の発現を、下方制御することにより、該アンドロゲンシグナル伝達経路を干渉する、組成物、及び方法を提供する。該アンドロゲンシグナル伝達経路に関与するタンパク質をコードしている、典型的な遺伝子標的には、制限はないが、下記のものがある:5-αレダクターゼのアイソザイムI、及びII、該アンドロゲン受容体、アロマターゼ、3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-4-5-イソメラーゼ、17-β-ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ、及びステロイドスルファターゼである。幾つかの態様において、該阻害性核酸、例えばsiRNAは、該標的遺伝子から転写されたmRNAの翻訳を抑制し、低減し、又は阻害することにより、標的遺伝子の発現を干渉する。
Description
本開示は、通常、発毛、又は脱毛を操作する方法、及び組成物に関するものである。特に、本開示の態様は、発毛、又は脱毛に関与する、又は関連する遺伝子の遺伝子発現を干渉する方法、及び組成物に対応し、例えば、男性ホルモン性脱毛症の場合に、阻害性核酸を用いる。
男性、及び女性、双方における脱毛症は、医療、及び医薬産業から注目が集まっており、この状況に悩む人に効果的であり、かつ信頼性のある治療に、高い需要がある。人間において、発毛、及びその再生は、主に、該毛嚢の活性により決定される。これらの活性は、周期性を有し、かつ基本的に、発育段階、中間段階、及び休止段階と称される、3つの段階を含む。該活性発育段階、又は成長段階は、数年間持続し、その間に該髪が、長く成長し、次の非常に短く、かつ一時的な中間、又は退行段階は、数週間で終わり、かつ次いで休止段階として知られている、休止期は、数ヶ月で終わる。該休止期の終わりに、該髪は抜け落ち、かつ他の周期が再び始まる。従って、該頭の髪は、絶え間なく再生され、かつ約150,000の毛を含む、頭の髪は、各瞬間で、その約10%が休止期であり、かつ従って、2〜3月で置き換わるであろう。
アンドロゲンと脱毛との間の関連性のために、ほとんどの脱毛治療法は、アンドロゲン作用を干渉するように、又はホルモン治療の幾つかの形態を含むように設計される。脱毛治療法は存在するが、これらの治療法は、多くの個人に効果的ではなく、かつ幾らかの場合において、悩む人の特定の性別に対してのみ利用することができる。
また、脱毛防止、又は発毛誘発を含む、新しく、かつ効果的な脱毛治療用組成物が必要である。
本開示の態様は、阻害性核酸、例えば、小阻害性リボ核酸(siRNA)の組成物、及び使用方法に向けられ、宿主細胞、例えば、宿主の有毛細胞中の該アンドロゲンシグナル伝達経路を、調節、操作、抑制、阻害、干渉、又はブロックすることに向けられている。本開示の他の態様は、該アンドロゲンシグナル伝達経路に関与するタンパク質の発現を、下方制御することにより、該アンドロゲンシグナル伝達経路を干渉する、組成物、及び方法を提供する。該アンドロゲンシグナル伝達経路に関与するタンパク質をコードしている、典型的な遺伝子標的には、制限はないが、下記のものがある:5-αレダクターゼのアイソザイムI、及びII、該アンドロゲン受容体、アロマターゼ、3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-4-5-イソメラーゼ、17-β-ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ、及びステロイドスルファターゼである。幾つかの態様において、該阻害性核酸、例えばsiRNAは、該標的遺伝子から転写されるmRNAの翻訳を防止し、低減し、又は阻害することにより、標的遺伝子の発現に干渉する。
さらに、他の態様は、siRNAのスクリーニング方法を提供し、例えば、有毛細胞中の該アンドロゲンシグナル伝達経路を、阻害し、干渉し、あるいは遮断するsiRNAを同定する。該スクリーニングを、インビトロにおいて、細胞株を用いて行うことができる。代わりに、該スクリーニング方法を用いて、siRNAを模倣した、又はシナジーを与えた化合物を同定することができる。
本開示の該阻害性核酸を、局所、経口、静脈内投与を含む、従来の方法で投与するために、配剤することができる。本開示の該化合物を含む、これらの局所用医薬組成物は、通常、約0.1%〜15%、好ましくは、約0.1〜5%、及びさらに好ましくは、約0.1%〜2%の、活性のある化合物含み、医薬として許容し得るキャリアと混合する。
本開示の該組成物を、すべての形態において、髪、及び頭皮への投与に適切な形態にすることができ、特に、水、アルコール、又は水-アルコール製剤の形態、例えば、溶液、ゲル、クリーム、エマルジョン、又は分散液の形態がある。
(定義)
他に示さない限り、本明細書、及び請求項で使用した下記用語は、下記で論じた意味を有する。
該用語"生物"は、少なくとも一つの細胞から構成された、すべての生存する実体のことを言う。生存する生物は、例えば、単純な単一真核細胞、又はヒトを含む、複雑な哺乳動物であり得る。
ここで使用した、該用語"治療的有効量"は、治療される障害の幾らか程度の一以上の症状を取り除くであろう、投与される該化合物の量のことを言う。脱毛を参照すると、治療的有効量とは、(1)脱毛の量を減らす、(2)アンドロゲン感受性を阻害する(幾らか程度を遅くする、好ましくは止める)、(3)発毛を誘発する、及び/又は(4)制限はないが、脱毛を含む該アンドロゲン関連疾患に関連した、幾らかの程度の一以上の症状を軽減する(好ましくは、排除される。)効果のある量のことを言う。
"医薬として許容し得る塩"は、遊離塩基の生物学的な有効性、及び特性を保持し、かつ下記のような無機、又は有機酸と反応することにより得られる、これらの塩のことを言う:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、及びクエン酸などである。
ここで使用した、"医薬として許容し得るキャリア"は、生物に対して、有効な刺激を生じず、かつ該投与化合物の生物学的活性、及び特性がなくならない、キャリア、又は希釈剤のことを言う。
"賦形剤"は、化合物の投与を、さらに容易にするために、医薬組成物に加える不活性物質のことを言う。制限はないが、賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、及びデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールがある。
疾患の"治療(Treating)"、又は"治療(treatment)"は、該疾患にかかり得る動物において生じる疾患(まだ、該疾患の症状を経験せず、又は示していない)を抑制し(予防的治療)、該疾患を阻害し(その発達を遅くする、又は止める)、該疾患症状、又は副作用の苦痛を抑制し(緩和治療)、かつ該疾患を軽減することを含む。癌に関して、これらの用語は、単に癌に罹患した個人の予想寿命を、延ばし、又は該疾患の一以上の症状を、軽減することを意味する。
ここで使用した該用語"局所的"は、皮膚、及び粘膜細胞及び組織の表面に対して、本開示の組成物を適用することを言う。
ここで使用した該用語"表面"は、広い意味で使用される。一つの意味において、該用語は、生物、又は無生物(例えば、ビヒクル、構築物、及び食品加工設備など)の最も外側の境界のことを言い、本開示の組成物で接触され得る(例えば、動物に対して:皮膚、髪、及び毛皮など、及び植物に対して:葉、茎、花の部分、及び子実体など)。他の意味において、また、該用語は、動物、及び植物の内膜、及び表面のことを言い(例えば、動物に対して:消化官、及び脈管組織など、及び植物に対して:維管束組織など)、多くの経皮輸送経路すべてに、組成物を接触させることができる(例えば、注入、摂取、経皮輸送、及び吸入など)。
アンドロゲンシグナル伝達経路は、生理学的、及び/又は生物学的な系列の事象、及びそこに(該結合を介して、該アンドロゲンの産生から、該アンドロゲン受容体に、及び該アンドロゲン受容体の次の結合、及び活性化に、及び遺伝子転写の誘発を生じる補因子に)関与するタンパク質、及び遺伝子を意味する。
該用語"阻害性核酸"とは、mRNAの翻訳を干渉、又は遮断する、RNA、DNA、又はそれらの組合せのことを言う。阻害性核酸は、一本、又は二本鎖とすることができる。該阻害性核酸のヌクレオチドを、化学的に修飾したもの、天然のもの、又は人工的なものとすることができる。
本開示の実施態様は、部分的に、宿主、例えば哺乳動物の脱毛を、siRNAのような阻害性核酸、又はその塩又はプロドラッグを含む組成物を用いて、防止し、低減し、又は阻害することに対応する。本開示のsiRNAは、該アンドロゲンシグナル伝達経路に関与するタンパク質をコードしているmRNAの翻訳を、阻害し、又は干渉するように設計される。幾つかの態様において、該siRNAは、標的mRNAの酵素的切断を誘発する。該アンドロゲンシグナル伝達経路に関与するタンパク質は、制限はないが、下記タンパク質がある:5-αレダクターゼ、アロマターゼ、3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-4-5-イソメラーゼ、17-β-ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ、及びステロイドスルファターゼである。あるいは、また、本開示の態様は、例えば、siRNAのような阻害性核酸を含む組成物を用いて、発毛を誘発し、又は増加することに関連する。典型的なsiRNAの配列、及びこれらの標的を、表1に提供する。
本開示の一つの典型的な実施態様は、生物のアンドロゲン関連脱毛を治療、又は抑制することに向けられている。例えば、阻害性核酸を用いて、脱毛を治療、又は防止し、該アンドロゲン受容体シグナル伝達経路を干渉し、又は遮断する。脱毛は、本質的に、上質な毛、及びその量の損失で、該周期の頻度において、先に促進される毛の再生の妨害が原因である。該頭髪が進行的に薄くなることは、いわゆる、"硬"毛が柔らかい段階に退行することにより生じる。領域は、特に、男性、及び女性のこめかみ、又は前頭部の膨らみに選択的に影響し、該頂上の広汎性脱毛が観察される。該用語脱毛は、一群の毛嚢の病気全体を含み、その最終的な意義は、該髪の部分的、又は全面的な永久損失である。
本開示の特定の実施態様の阻害性核酸は、該アンドロゲンシグナル伝達経路に関与するタンパク質の発現を、阻害し、又は干渉することに関連する。ここで開示した該阻害性核酸は、小阻害性リボ核酸(siRNA)を含み、一般的に、30個未満のヌクレオチド長さであり、さらに一般的に、21〜23個のヌクレオチド長さであり、かつ一本鎖、又は二本鎖であり得る。二本鎖siRNAの一本鎖は、標的mRNAに相補的な、少なくとも一部分の配列を含む。該siRNAのリボ核酸は、天然、又は人工的とすることができ、かつ化学的に修飾することができる。長いsiRNAは、切断部位を含むことができ、酵素的に、又は化学的に切断し、30個未満のヌクレオチド長さを有するsiRNAを製造することができる。siRNAは、対応する標的mRNAと配列相同性を共有する。該siRNAのリン酸骨格を、酵素的分解に耐性を有するように、化学的に修飾することができる。該配列相同性を、約100パーセント以下とすることができる。しかし、効果に対して十分な量は、該siRNAと該標的mRNAとの間に配列特異的な関連性がある。
アンドロゲン、特に、テストステロン(T)、及びジヒドロキシテストステロン(DHT)は、AGAを含む脱毛に介在する。本開示は、アンドロゲン受容体、又は5αレダクターゼの発現を阻害するsiRNAを提供し、それによって、脱毛を抑制し、又は減少し、又は発毛を刺激する。該頭皮内の有毛細胞により取り上げられるテストステロンは、該酵素5-αレダクターゼにより、DHTに変換される。本開示のsiRNAを用いて、5-αレダクターゼの発現を阻害することにより、DHTの水準を低下させる。一実施態様において、DHTを、ここに記載した該阻害性核酸を用いて、局所的に、又は全身的に低下させることができる。
通常、該ARは、熱ショックタンパク質90に結合し、該ARの不活性状態、及び該ARホルモン結合親和性を維持する(Fang, Y.らの論文、J Biol Chem., 271 (45), 28697-28702 (1996))。しかし、結合時に、阻害性熱ショックタンパク質を、該アンドロゲン受容体から放出し、直接のアンドロゲン作用が開始される。次いで、該ARは、リン酸化され、かつトランスロケーション、及び二量体化に必要な、構造変化を生じる(Grino, P.B.らの論文、Endocrinol., 120, 1914-1920 (1987))。野生型の受容体において、このリガンド結合は、転写活性に必須であるが、リガンド結合性ドメインを除去した、インビボにおいて、それは、転写活性を有している。これは、該非リガンド結合性ドメインが、該リガンド結合性ドメインを有する該未結合受容体の構造上の制約のために、事実上、受容体作用のリプレッサーであることを示し得る(Jenster, G.らの論文、Mol Endocrinol., 5, 1396-1404 (1991))。
また、本開示の典型的なsiRNAは、アンドロゲンの製造、又は修飾を媒介する酵素、例えば、5-αレダクターゼを標的とし得る。該酵素5-αレダクターゼは、テストステロンをDHTに変換し、かつDHTは、AGAを促進する、最も強力なものである。少なくとも2つの5-αレダクターゼアイソザイム、I型、及びII型がある。これらは、該体の異なる領域で活性がある。しかし、これら、双方ともDHTを製造し、該体中を循環し、かつDHT産生組織以外の組織に効果を示す。II型5-αレダクターゼは、最も活性のある酵素形態である。人間の全DHTの60%〜70%を製造する。I型は、DHTの残りの30%〜40%を製造する。AGAの治療を促進する、5-αレダクターゼ阻害剤は、理想的に、最大効果を有するように、両方の種類のアイソザイムをブロックする。フィナステリドは、II型5-αレダクターゼ阻害剤であり、DHT水準を最大70%低下させる。しかし、フィネステライドの使用は、特定の個人において、リビドー低下、テラタゲニック効果(teratagenic effect)、及び他の副作用に関連しており、従って、AGAを治療する、さらに特異的で、安全なアプローチが促される。
全アンドロゲン-応答性遺伝子は、T、又はDHTに結合したアンドロゲン受容体(AR)により活性化され、かつARは、TよりもDHTに結合した場合に、さらに転写活性があると考えられている。従って、脱毛を含む、アンドロゲン関連疾患を治療する方法は、抗アンドロゲンを含む。本開示は、ここに開示した該阻害性核酸を、単独で、又は現在の脱毛治療と組合せて用いることにより、脱毛、特にアンドロゲン関連脱毛の治療方法を含む。例えば、現在利用できる2種類の抗アンドロゲンは、ステロイドの誘導体であり、そのすべては、混合したアゴニスト、及びアンタゴニスト活性、及びフルタミド種の該純粋非-ステロイド性抗-アンドロゲン、及びその誘導体を有する。フルタミドは、男性ホルモンテストステロンに類似した構造を有する。それは、細胞表面上の該受容体に対して、テストステロンの結合をブロックし、かつ抑制する。該非-ステロイド性フルタミド、及びその誘導体は、アゴニスト、又はすべての他のホルモン活性を与えることなしに、純粋抗-アンドロゲン活性を示す。フルタミド、及びその誘導体、カソデックス(Casodex)、及びアナンドロン(Anandron)は、前立腺癌の治療において、高度に効果的である。
脱毛の治療の付加的な治療薬剤を、本開示と組合わせて使用することができ、通常、約5%のミノキシジルを含む、ミノキシジル溶液を、通常、約5%のアゼライン酸と組合わせた配合物がある。アゼライン酸は、5-αレダクターゼの局所的に有効な阻害剤である。この配合物の他の部分は、該抗-催炎物質吉草酸ベタメタゾンである。さらに、レチノイン酸を、通常、約0.025%加えることができる。
本開示の他の態様において、患者(すなわち、アンドロゲン-依存性状態に苦しむ患者)のホルモン治療の方法を提供し、患者の5-αレダクターゼをコードしている核酸を、阻害性核酸と接触させることを含み、5-αレダクターゼをコードしている該核酸に対して、阻害性RNA化合物を結合し、かつ脱毛のようなアンドロゲン-依存性状態に変化を生じるのに効果的な条件下で行う。本開示に従って治療され得るアンドロゲン-依存性状態は、高アンドロゲン状態に関連した、これらの状態を含む。
本開示の典型的な実施態様は、当業者に周知の処理により製造され得る医薬組成物を含み、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣化、粉化、乳化、カプセル化、包括、乾燥処理、又は噴霧乾燥の方法がある。さらに、特定の実施態様において、本開示の組成物を、園芸、又は農業の用途のために配合することができる。そのような配合物は、浸漬、噴霧、シードドレッシング(seed dressings)、茎注入、及び霧を含む。
インビボ適用にとって、該組成物を、すべての効果的な医薬として許容し得る形態で、ヒト、及び動物対象を含む、毛を有する温血動物に投与することができる。通常、これは、基本的に、発熱物質、並びにヒト、又は動物に有害となり得る他の不純物を含まない組成物の調製を伴う。
本開示の他の実施態様は、ポリマー(例えば、ポロクサマー、又はポロキサミン)で被覆した、粒子状組成物を提供する。さらに、本開示の組成物の他の実施態様は、非経口、肺、経鼻、及び経口を含む、様々な投与経路のために、粒子状形態保護性被覆、プロテアーゼ阻害剤、又は浸透賦活薬を組込む。一実施態様において、該医薬組成物を、頬側に、直腸に、経膣的に、局所的に、経鼻的に、非経口的に、側癌性的に、粘膜的に(transmucosally)、経皮的に、筋肉内に、静脈内に、内皮に、皮下に、腹腔内に、脳室内に、脳内に、腫瘍内に、噴霧、又は活性組成物の輸送に有効な、すべての他の形態で投与することができる。
さらに、ここで使用した"医薬として許容し得るキャリア"は、当業者にとって、周知であり、かつ制限はないが、0.01〜0.1 M、及び好ましくは、0.05 Mリン酸緩衝液、又は0.8%生理食塩水を含む。非水溶性溶媒の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射用有機エステルがある。水溶性キャリアには、水、アルコール/水溶液、エマルジョン、又は懸濁液があり、生理食塩水、及び緩衝化媒体を含む。
非経口的なビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンガーズデキストロース(Ringer's dextrose)、デキストロース、及び塩化ナトリウム、乳酸リンガーズ、又は不揮発性油がある。静脈内のビヒクルは、流動性、及び栄養素補充液、及びリンガーズデキストロースを基盤にしたもののような電解質補充液などがある。また、防腐剤、及び他の添加剤を、現在の、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、照合剤(collating agents)、及び不活性ガスなどとすることができる。
経口、又は局所投与のために該エマルジョンを配合した、該組成物の錠剤、及び投与形態は、液体カプセル、及び坐剤を含む。経口投与用の固体投与形態において、該組成物を、一以上の実質的に不活性な希釈剤(例えば、スクロース、ラクトース、又はデンプンなど)と混合することができ、かつ、さらに、平滑剤、緩衝剤、腸溶コーティング、及び当業者にとって周知である他の成分を、含むことができる。
ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマーのような水溶性ポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、又はポリプロリンの共有結合により改質された化合物は、静脈内注射後の血液中において、該対応する未改質化合物よりも、実質的に長い半減期を示すことが知られている。また、このような改質により、該化合物の水溶液中の溶解性を増加し、凝集を排除し、該化合物の物理的、及び化学的安定性を向上させ、かつ該化合物の免疫原性、及び反応性を著しく低下させることができる。結果として、インビボにおける、所望の生物活性は、このようなポリマー-化合物外転の該投与により、該未改質化合物よりも小さい頻度、又は少ない投与量で達成され得る。
他の実施態様において、該組成物を、縫合糸、包帯、及びガーゼのような、吸収性物質に浸透させ、又は外科用の止め具、ジッパー、及び微生物感染を抑制する部位に該組成物を輸送するカテーテルのような、固相物質の表面上に被覆することができる。この種類の他の輸送系は、当業者にとって、既に明らかであろう。
活性成分を、中和した医薬として許容し得る塩の形態として、該組成物に配合することができる。医薬として許容し得る塩は、酸付加塩(ポリペプチド、又は抗体分子の遊離アミノ酸基で形成される)を含み、かつ例えば、塩酸、又はリン酸のような無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、及びマンデル酸などのような有機酸で形成される。また、遊離のカルボキシル基から形成される塩を、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、又は水酸化第二鉄のような無機塩、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、及びプロカインのような有機塩基から誘導することができる。
他の実施態様において、該活性化合物を、ベシクル、特にリポソーム内に輸送することができる(Langerの論文、Science, 249: 1527-1533 (1990); Treatらの論文、「感染性疾患及びガンの治療におけるリポソーム(in Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer)」、Liss, N.Y., pp. 353-365 (1989)を参照。)。
ここで開示した該組成物の適切な塩は、医薬として許容し得る塩を含む。しかし、他の塩が、本開示の該化合物の、又はこれらの医薬として許容し得る塩の調製に有用であってもよい。本開示の該化合物の適切な医薬として許容し得る塩は、酸付加塩であり、例えば、本開示の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸のような、医薬として許容し得る酸の溶液とを混合することにより形成される。
また、本開示の態様は、ここに記載した組成物、又はそのプロドラッグ、塩、又は誘導体を、上述の疾患、及び障害を治療する、他の治療薬剤と組合わせることができる。典型的な第二薬剤は、制限はないが、カルボン酸の亜鉛塩、サポニン、トリタペン、クラタエゴリック酸(crataegolic acid)、クラストロール(celastrol)、アシアチン酸、5-α-レダクターゼ阻害剤、1,4-メチル-4-アザステロイド、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、ミノキシジル、アゼライン酸、及びその誘導体、シクロスポリン、トリヨードチロニン、ジアゾキシド、及びカリウムチャネルオープナー、及びこれらの組合せがある。
ここに開示した組成物を、治療的に許容し得る量で投与することができる。通常、治療的有効量とは、発毛を誘発し、又は脱毛を抑制するような、疾患の症状を、抑制、緩和、又は改善するのに有効な化合物量を意味する。ここに記載した組成物の治療的有効量を、約10 mg/m2〜400 mg/m2、好ましくは、50 mg/m2〜300 mg/m2、さらに好ましくは、100 mg/m2〜220 mg/m2、さらに好ましくは、195 mg/m2とすることができる。本開示の方法に使用される、すべての化合物に対して、該治療的有効量、又は投与量を、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。次いで、該投与量を、該細胞培養液中で測定した該IC50を含む、循環する濃度範囲となるように、動物モデルに使用するために配合することができる(すなわち、該試験化合物の濃度は、該アンドロゲンシグナル伝達経路の最大半減阻害となる濃度である。)。次いで、このような情報は、ヒトに有用な投与量をさらに正確に決めるために、使用され得る。
投与量、及び間隔を、該アンドロゲンシグナル伝達経路を十分に制御する該活性種の血漿水準を提供するように、個別に調節することができ、所望の効果、例えば、発毛の誘発、又は脱毛の抑制をもたらす。最小有効血漿濃度水準は、各化合物で変わるであろう。しかし、インビトロでのデータから推定することができる。例えば、アンドロゲンシグナル伝達経路を50〜90%阻害するのに必要な濃度を、ここに記載した該アッセイを用いて、確定することができる。好ましくは、最小有効血漿濃度水準を得るのに必要な該投与量は、個々の特性、及び投与経路に依存するであろう。HPLCアッセイ、又はバイオアッセイを、血漿濃度測定に使用することができる。
また、投与間隔を、最小有効血漿濃度水準を用いて決定することができる。化合物は、その時の最小有効血漿濃度水準の10〜90%、好ましくは、30〜90%、さらに好ましくは、50〜90%超えた血漿水準を維持するような療法を用いて、投与されるべきである。局所投与、又は選択的摂取の場合、該組成物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関連し得ず、かつ公知技術の他の手順を、的確な投与量、及び間隔を決めるように使用することができる。
当然、投与される量は、治療される患者、苦しみの重大度、投与方法、指定治療者の判断に依存するであろう。
必要に応じて、該組成物は、FDA認可キットのような、包装、又はディスペンサー装置内に存在することができ、ここに記載した該組成物を含む、一以上の単位投与量形態を含み得る。該包装は、例えば、ブリスターパックのような金属、又はプラスチックオイルを含み得る。該包装、又はディスペンサー装置は、投与の指示を伴い得る。また、該包装、又はディスペンサー装置は、該装置、医薬品の使用、又は販売を管理する政府機関に定められた形態の容器に関連した情報を伴い得る。該情報は、該組成物、又はヒト、又は獣医当局の形態の機関による、認可の反映である。このような情報は、例えば、処方箋に対する米国食品医薬品局(U.S. Food and Drug Administration)、又は認可製品情報にある。また、適合性医薬キャリアに配合した本開示の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器内に置き、かつ指示された条件の治療のために標識することができる。該標識の指示された適切な条件は、腫瘍の治療、血管新生の阻害、線維症、及び糖尿病などの治療を含む。
発毛が同期化した場合、阻害性核酸の効果を、日齢約40日〜約75日のC3Hマウス(Harlan Sprague Dawley社, Indianapolis, Ind.)の休止期を評価することにより試験した。日齢75日後、発毛は、同期化しなくなったと考えられる。暗色毛皮(茶、又は黒)を有する約40日齢マウスを、発毛実験に使用し、メラニン形成が、毛(毛皮)成長とともに生じ、ここで、発毛促進剤の該局所塗布を評価した。下記の該休止期変換アッセイ(Telogen Conversion Assay)を使用し、メラニン形成を測定することにより、潜在的発毛のための化合物をスクリーニングした。
各処置を、該マウスに局所的に適用する間に、0〜4の視覚的な等級を、各動物の適用範囲内の該皮膚の色に与えることができる。該マウスが、休止期から発育期に変わるにつれて、これらの皮膚の色は、さらに青黒になるであろう。該等級0〜4は、該皮膚が、白から青黒に進む、視覚的観察後の皮膚の色を表す。白っぽい皮膚色(Whitish Skin Color) - 0; 皮膚が、ライトグレーである(発育の初期を示す。) - 1; 青スポットの出現 - 2; 青スポットが凝集し、一つの大きい青い領域を形成する - 3; 色が変わった主要な処置範囲を有し、皮膚が、ダークブルー(ほとんど黒色) (完全な発育期のマウスを示す。) - 4である。
(siRNAの合成)
一本鎖、任意に3’デオキシヌクレオチド突出部を有する、遺伝子-特異的センス、及びアンチセンスRNAオリゴマーを調製し、かつ下記表1〜9に示した配列を用いるPAGEにより精製した。各40μMの該2つのオリゴマーを、50 mMのTris-HCl、pH 8.0、及び100 mMのNaClを含む緩衝液250μL中で、2分間、94℃に加熱し、1分間90℃に冷やし、次いで、1分につき1℃の割合で、20℃まで冷やすことによりアニールした。該得られたsiRNAを、使用前に、-20℃で保存した。
ステロイド5-アルファレダクターゼ(SRD5a Locus Link id: 6715)を、全長cDNAクローン(クローンMGC:12396 IMAGE:3683274)から、PCR増幅した。プライマーを、pcDNA 3.1 CT-GFP中に、TA-クローニング用の該全長クローンを生じるように設計した。そのものとして、該リバースプライマーは、終止コドンを結合した(フォワードプライマー: atgcaggttcagtgccagca (配列番号: 1402); リバースプライマー: ttaaaaagatgaatggaataag (配列番号: 1403))。該800塩基対の産物を図3に示す。
(インビボアッセイ)
先に調製したsiRNAを用いた、アンドロゲンシグナル伝達タンパク質の阻害性を測定するために、該siRNAを、該アンドロゲン受容体、又は5-αレダクターゼのようなアンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質を発現する細胞培養細胞に投与した。アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質を発現する、典型的な細胞株を、American Tissue Type Cultureのカタログから見つけ、その全体を、ここに取り込む。簡潔に、細胞株を、10%BCSを含む、RPMI 1640培地(GibcoBRL, Gaithersburg, Md.)中で維持した。siRNAの変化量(150〜350μg/ml)を、該培地に加えた。細胞を、同じ条件下、5% CO2中、1〜4日間、37℃でインキュベートした。該インキュベート終了後、該細胞をPBS(リン酸緩衝性生理食塩水)で洗浄し、かつヴェルセン(versene)を用いて、該培養容器から分離した。次いで、該細胞の、アンドロゲン受容体、及び/又は5-αレダクターゼのような、アンドロゲンシグナル伝達タンパク質の発現を評価した。
図5Aは、豊富なレポーター遺伝子発現を示す。該SRD5a単位複製配列を、T7プライマーを有する、5’、及び3’に結合した。インビトロにおける転写反応(アンビオン(Ambion))を、該SRD5aタンパク質をコードしている全長二本鎖RNA(dsRNA)を生じるように、製造業者の説明書に従って行った。RNアーゼIII消化を、幾つかの19〜21ヌクレオチドのdsRNAを生じるように、製造業者(Ambion)の使用説明書に従って行った。これらのdsRNA種を、ローダミンで標識(分子プローブ)し、かつ該SRD5a-GFPタンパク質を発言するSy5y細胞内に、トランスフェクションした(キアゲン(Qiagen))。手順を、製造業者の説明書に従って行った。
図5Cは、該dsRNAを用いたトランスフェクション後、24時間目に撮った共焦点蛍光顕微鏡写真である。該矢印は、支配的なローダミン蛍光の領域のプンテート緑蛍光(puntate green fluoresence)を示す。従って、該データは、dsRNAを用いたトランスフェクションが、該SRD5a-GFPタンパク質の発現を示すことを示す。
本開示は、例示した実施態様の範囲に制限されるものではなく、本開示の一つの態様説明として意図され、かつ機能的に等価なすべてのクローン、核酸、又はアミノ酸配列は、本開示の範囲内である。実際、ここに記載したものに加えて、本開示の様々な改質は、前述の説明、及び添付図面から、当業者にとって明らかであろう。そのような改質は、添付の特許請求の範囲内に含まれると意図される。
この結果、ここで引用した、すべての参考は、その全体を引用により取り込まれている。
Claims (18)
- 複数の哺乳動物有毛細胞を、二本鎖リボ核酸と接触させる工程を含む、哺乳動物の脱毛を減らす方法であって、その一本鎖は、アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含み、かつ該二本鎖リボ核酸が、該アンドロゲンシグナル伝達タンパク質のmRNAの翻訳を干渉する、前記方法。
- 哺乳動物に、二本鎖リボ核酸、及び医薬として許容し得るキャリアを含む組成物を投与する工程を含む、哺乳動物の脱毛を減らす方法であって、その一本鎖は、アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含み、かつ該二本鎖リボ核酸が、該アンドロゲンシグナル伝達タンパク質のmRNAの翻訳を干渉する、前記方法。
- 哺乳動物に、二本鎖リボ核酸、及び医薬として許容し得るキャリアを含む組成物を投与する工程を含む、脱毛の治療方法であって、その一本鎖は、アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含み、かつ該二本鎖リボ核酸が、該アンドロゲンシグナル伝達タンパク質のmRNAの翻訳を干渉する、前記方法。
- 哺乳動物の有毛細胞を、二本鎖リボ核酸と接触させることにより、該有毛細胞の発育段階の持続を増加させる工程を含む、発毛を誘発する方法であって、その一本鎖は、アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含む、前記方法。
- 発毛の促進、又は脱毛の減少方法であって:a)アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含む、小阻害性リボ核酸、及びその生理的に適合し得る塩からなる群から選択される、少なくとも1つの要素を含む薬剤を提供する工程;及びb)前記薬剤を、前記発毛の促進、又は前記脱毛の減少に対して十分な量で、髪、及び頭皮に塗布する工程を含む、前記方法。
- さらに、c)少なくとも24時間、前記髪、及び頭皮に、前記薬剤を保持する工程を含む、請求項1記載の方法。
- 二本鎖リボ核酸を含む阻害性核酸であって:その一本鎖は、アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含み、かつ該二本鎖リボ核酸が、該アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の核酸配列をコードしているmRNAの翻訳を阻害する、前記核酸。
- 二本鎖リボ核酸を含むベクターであって:その一本鎖は、アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含み、かつ該二本鎖リボ核酸が、該アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の核酸配列をコードしているmRNAの翻訳を阻害する、前記ベクター。
- 二本鎖リボ核酸を含む細胞であって:その一本鎖は、アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含み、かつ該二本鎖リボ核酸が、該アンドロゲンシグナル伝達タンパク質の核酸配列をコードしているmRNAの翻訳を阻害する、前記細胞。
- 該アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質が、下記からなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか1項:5-αレダクターゼのアイソザイムI、及びII、該アンドロゲン受容体、アロマターゼ、3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-4-5-イソメラーゼ、17-β-ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ、及びステロイドスルファターゼ。
- 該一部分の核酸配列が、表1〜9の配列番号:1〜1400から選択される、請求項1〜9のいずれか1項。
- さらに、第二の治療薬剤を投与する工程を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 該第二の治療薬剤が、下記の群から選択される、請求項12記載の方法:17β-N-t-ブチルカルバモイル-4-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オン、6-アミノ-1,2-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2-イミノ-4-ピペロジノピリミジン、それらの組合せ、及びそれらのプロドラッグ。
- 哺乳動物を、5-α-レダクターゼに特異的な、有効量の阻害性核酸と接触させることにより、該哺乳動物のジヒドロキシテストステロンの水準を下げることを含む、哺乳動物の脱毛の治療方法であって、5-α-レダクターゼに特異的な、有効量の阻害性核酸が、5-α-レダクターゼタンパク質の発現を阻害する、前記方法。
- 細胞内のテストステロン代謝産物を減少させる方法であって、該細胞を、該細胞内の該5-α-レダクターゼタンパク質の水準を減少させるのに十分な量の、5-α-レダクターゼに特異的な阻害性核酸と接触させることを含む、前記方法。
- 該テストステロン代謝産物が、ジヒドロキシテストステロンである、請求項15記載の方法。
- 該細胞が、有毛細胞である、請求項15記載の方法。
- 該阻害性核酸が、配列番号:1〜91から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項15記載の方法。
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