JP2006524038A5 - - Google Patents
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Description
例えば、米国特許第5,571,817号;第5,670,643号、及び第6,124,362号は、フィナステライド(finesteride)として一般的に知られている、17β-N-tブチルカルバモイル-4-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オンの組成物、並びに製造、及び使用方法を開示している。フィナステライドのような化合物の有効性は、アンドロゲン媒介脱毛に関与する様々なタンパク質の作用を阻害する、これらの能力に依存する。フィナステライドは、商品名プロペシアの下に、商業的に流通しており、かつテストステロン-5α-レダクターゼ阻害剤である。5α-レダクターゼは、テストステロンをジヒドロキシテストステロン(DHT)に変換する酵素である。従って、フィナステライドは、DHTの量を減らす。フィネステライドは、女性に対して効果が低いことが報告されており、かつ妊娠女性が使用した場合、潜在的に深刻な出生異常を引き起こすことがあり得る。
他の周知の脱毛治療法は、ミノキシジル(minoxidil)として公知の化合物を使う。米国特許第4,596,812号は、男性型はげ頭症を治療する、ミノキシジル(6-アミノ-1,2-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2-イミノ-4-ピペリジノピリミジン)を使う方法を開示している。ミノキシジルは、高血圧の治療用に開発された、血管拡張剤である。ミノキシジルは、所望の領域に、血液の輸送を増やし、発毛を増進させると考えられる。すべての個人が、ミノキシジルに応答するとは限らず、かつ応答する個人は、効果を持続するため、生涯治療適用を必要とする。さらに、ミノキシジルは、かゆみ、及び頭皮の赤熱状態を引き起こし得る。
(5-αレダクターゼ)
また、本開示の典型的なsiRNAは、アンドロゲンの製造、又は修飾を媒介する酵素、例えば、5-αレダクターゼを標的とし得る。該酵素5-αレダクターゼは、テストステロンをDHTに変換し、かつDHTは、AGAを促進する、最も強力なものである。少なくとも２つの5-αレダクターゼアイソザイム、I型、及びII型がある。これらは、該体の異なる領域で活性がある。しかし、これら、双方ともDHTを製造し、該体中を循環し、かつDHT産生組織以外の組織に効果を示す。II型5-αレダクターゼは、最も活性のある酵素形態である。人間の全DHTの60％〜70％を製造する。I型は、DHTの残りの30％〜40％を製造する。AGAの治療を促進する、5-αレダクターゼ阻害剤は、理想的に、最大効果を有するように、両方の種類のアイソザイムをブロックする。フィナステリドは、II型5-αレダクターゼ阻害剤であり、DHT水準を最大70％低下させる。しかし、フィネステライドの使用は、特定の個人において、リビドー低下、テラトゲニック効果(teratogenic effect)、及び他の副作用に関連しており、従って、AGAを治療する、さらに特異的で、安全なアプローチが促される。
また、本開示の典型的なsiRNAは、アンドロゲンの製造、又は修飾を媒介する酵素、例えば、5-αレダクターゼを標的とし得る。該酵素5-αレダクターゼは、テストステロンをDHTに変換し、かつDHTは、AGAを促進する、最も強力なものである。少なくとも２つの5-αレダクターゼアイソザイム、I型、及びII型がある。これらは、該体の異なる領域で活性がある。しかし、これら、双方ともDHTを製造し、該体中を循環し、かつDHT産生組織以外の組織に効果を示す。II型5-αレダクターゼは、最も活性のある酵素形態である。人間の全DHTの60％〜70％を製造する。I型は、DHTの残りの30％〜40％を製造する。AGAの治療を促進する、5-αレダクターゼ阻害剤は、理想的に、最大効果を有するように、両方の種類のアイソザイムをブロックする。フィナステリドは、II型5-αレダクターゼ阻害剤であり、DHT水準を最大70％低下させる。しかし、フィネステライドの使用は、特定の個人において、リビドー低下、テラトゲニック効果(teratogenic effect)、及び他の副作用に関連しており、従って、AGAを治療する、さらに特異的で、安全なアプローチが促される。
本開示の組成物を、液体、又は凍結乾燥、又は他の乾燥化製剤とすることができ、かつ様々な緩衝剤含量(例えば、トリス-HCl、アセテート(酢酸塩、又はエステル)、ホスフェート(リン酸塩、又はエステル))、pH、及びイオン強度の希釈剤、表面への吸収を抑制するアルブミン、又はゼラチンのような添加剤、ポリソルベート界面活性剤(例えば、TWEEN 20、TWEEN 40、TWEEN 60、及びTWEEN 80)、フェノキシポリエトキシエタノール界面活性剤(例えば、TRITON X-100、X-301、X-165、X-102、及びX-200、及びTYLOXAPOL) Pluronic F68、又はドデシル硫酸ナトリウムのような界面活性剤、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、防腐剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、増量物質、又は強壮改質剤(tonicity modifiers)(例えば、ラクトース、マンニトール)、該タンパク質に対する、ポリエチレングリコールのようなポリマーの共有結合、金属イオンを用いた錯体形成、又はポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル等のようなポリマー化合物の粒子製剤内、又は上、又はリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層、又は多相ベシクル、血球影、又はスフェロプラスト上への該金属イオンの組込みを含む。そのような組成物は、物理的状態、溶解性、安定性、インビボにおける放出速度、及びインビボにおけるクリアランス速度に影響を与えるであろう。放出制御、又は徐放性組成物は、親油性持続性薬剤(例えば、脂肪酸、ワックス、油)の配合を含む。
(治療法の組合せ)
また、本開示の態様は、ここに記載した組成物、又はそのプロドラッグ、塩、又は誘導体を、上述の疾患、及び障害を治療する、他の治療薬剤と組合わせることができる。典型的な第二薬剤は、制限はないが、カルボン酸の亜鉛塩、サポニン、トリテルペン、クラタエゴリック酸(crataegolic acid)、クラストロール(celastrol)、アシアチン酸、5-α-レダクターゼ阻害剤、1,4-メチル-4-アザステロイド、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、ミノキシジル、アゼライン酸、及びその誘導体、シクロスポリン、トリヨードチロニン、ジアゾキシド、及びカリウムチャネルオープナー、及びこれらの組合せがある。
また、本開示の態様は、ここに記載した組成物、又はそのプロドラッグ、塩、又は誘導体を、上述の疾患、及び障害を治療する、他の治療薬剤と組合わせることができる。典型的な第二薬剤は、制限はないが、カルボン酸の亜鉛塩、サポニン、トリテルペン、クラタエゴリック酸(crataegolic acid)、クラストロール(celastrol)、アシアチン酸、5-α-レダクターゼ阻害剤、1,4-メチル-4-アザステロイド、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、ミノキシジル、アゼライン酸、及びその誘導体、シクロスポリン、トリヨードチロニン、ジアゾキシド、及びカリウムチャネルオープナー、及びこれらの組合せがある。
Claims (20)
- 二本鎖リボ核酸を含む、脱毛減少に用いる医薬組成物であって、その一本鎖は、アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含み、かつ該二本鎖リボ核酸が、該アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質のmRNAの翻訳を干渉する、前記医薬組成物。
- 二本鎖リボ核酸を含む、脱毛治療に用いる医薬組成物であって、その一本鎖は、アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含み、かつ該二本鎖リボ核酸が、該アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質のmRNAの翻訳を干渉する、前記医薬組成物。
- 発毛の促進、又は脱毛の減少に用いる医薬組成物であって：アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含む、小阻害性リボ核酸、及びその生理的に適合し得る塩からなる群から選択される、少なくとも１つの要素を含み；かつ前記医薬組成物を、前記発毛の促進、又は前記脱毛の減少に対して十分な量で、髪、及び頭皮に塗布される形態である、前記医薬組成物。
- 二本鎖リボ核酸を含む阻害性核酸であって：その一本鎖が、アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含み、かつ該二本鎖リボ核酸が、該アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の核酸配列をコードしているmRNAの翻訳を阻害する、前記核酸。
- 二本鎖リボ核酸を含むベクターであって：その一本鎖は、アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含み、かつ該二本鎖リボ核酸が、該アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の核酸配列をコードしているmRNAの翻訳を阻害する、前記ベクター。
- 二本鎖リボ核酸を含む細胞であって：その一本鎖は、アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも一部分の核酸配列を含み、かつ該二本鎖リボ核酸が、該アンドロゲンシグナル伝達タンパク質の核酸配列をコードしているmRNAの翻訳を阻害する、前記細胞。
- 該アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質が、5-αレダクターゼのアイソザイムI、及びII、該アンドロゲン受容体、アロマターゼ、3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-4-5-イソメラーゼ、17-β-ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ、及びステロイドスルファターゼからなる群から選択される、請求項２、３及び５のいずれか１項記載の医薬組成物。
- 該一部分の核酸配列が、配列番号:１〜１４００からなる群から選択される、請求項２、３又は５のいずれか１項記載の医薬組成物。
- さらに、第二の治療薬剤を含む、請求項２，３又は５のいずれか１項記載の医薬組成物。
- 該第二の治療薬剤が、17β-N-t-ブチルカルバモイル-4-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オン、6-アミノ-1,2-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2-イミノ-4-ピペリジノピリミジン、それらの組合せ、及びそれらのプロドラッグからなる群から選択される、請求項８記載の医薬組成物。
- 細胞内の5-α-レダクターゼタンパク質の水準を減少させるのに十分な量の、5-α-レダクターゼに特異的な阻害性核酸を含む、細胞内のテストステロン代謝産物を減少させる医薬組成物。
- 該テストステロン代謝産物が、ジヒドロキシテストステロンである、請求項１１記載の医薬組成物。
- 該細胞が、有毛細胞である、請求項１１記載の医薬組成物。
- 該阻害性核酸が、配列番号:１〜９１からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項１１記載の医薬組成物。
- 該アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質が、5-αレダクターゼのアイソザイムI、及びII、該アンドロゲン受容体、アロマターゼ、3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-4-5-イソメラーゼ、17-β-ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ、及びステロイドスルファターゼからなる群から選択される、請求項７記載の阻害性核酸。
- 該一部分の核酸配列が、配列番号:１〜１４００からなる群から選択される、請求項７記載の阻害性核酸。
- 該アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質が、5-αレダクターゼのアイソザイムI、及びII、該アンドロゲン受容体、アロマターゼ、3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-4-5-イソメラーゼ、17-β-ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ、及びステロイドスルファターゼからなる群から選択される、請求項８記載のベクター。
- 該一部分の核酸配列が、配列番号:１〜１４００からなる群から選択される、請求項８記載のベクター。
- 該アンドロゲンシグナル伝達経路タンパク質が、5-αレダクターゼのアイソザイムI、及びII、該アンドロゲン受容体、アロマターゼ、3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-4-5-イソメラーゼ、17-β-ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ、及びステロイドスルファターゼからなる群から選択される、請求項９記載の細胞。
- 該一部分の核酸配列が、配列番号:１〜１４００からなる群から選択される、請求項９記載の細胞。
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