JP2006523849A - ナトリウム利尿ペプチドに関係するポリペプチド、その同定および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
上記のように、ある種の疾病状態においてナトリウム利尿ペプチドのレベルが高いことが発見されており、それらの疾病(卒中、うっ血性心不全(CHF)、心虚血、全身性高血圧、および急性心筋梗塞を含む)の病因論における役割が示唆されている。例えば以下を参照されたい:WO 02/089657;WO 02/083913;WO 03/016910;Huntら, Biochem. Biophys. Res. Comm. 214: 1175-83 (1995);Venugopal, J. Clin. Pharm. Ther. 26: 15-31, 2001;およびKalraら, Circulation 107: 571-3, 2003;それぞれ参照によりその全体(全ての表、図面、および請求の範囲を含む)が本明細書に組み込まれる。ナトリウム利尿ペプチドは単独で、集合的に、および/または更なるタンパク質と共に、種々の心血管症状における疾病マーカーおよび予後指標として役立ちうる。
1つ以上のナトリウム利尿ペプチドフラグメントを認識する抗体の生成および選択はいくつかの方法で行いうる。例えば一つの方法は、目的のフラグメントを精製するか、または(例えば当該分野で周知の固相ペプチド合成法を使用して)目的のフラグメントを合成するものである。例えばGuide to Protein Purification, Murray P. Deutcher編, Meth. Enzymol. Vol 182 (1990);Solid Phase Peptide Synthesis, Greg B. Fields編, Meth. Enzymol. Vol 289 (1997)参照。当業者に認識されるように、目的のフラグメント全体ではなく、あるペプチド群に共通する領域を使用して、その共通の領域を含有するフラグメント群を認識する抗体を生成および/または同定してもよい。同様に、一つの、または一群のフラグメント間で共通しない領域を使用して、フラグメント群間を識別する抗体を生成および/または同定してもよい。
ナトリウム利尿ペプチドの種々の領域に対する抗体が得られれば、これらの抗体を使用して試験サンプルからフラグメントを捕捉して更なるキャラクタリゼーションを行い、存在する種々のペプチドの配列を同定することができる。個々のペプチドを得、当業者に周知のマイクロシーケンシング法を使用してシーケンシングを行ってもよい。例えばA Practical Guide to Protein and Peptide Purification for Microsequencing, Paul T. Matsudaira編, Academic Press, San Diego, 1989を参照されたい。質量分析法を使用したペプチドマスフィンガープリンティングおよびアミノ酸分析は、そのようにして得られたペプチドを同定するのに特に好適である。例えばWestermeier and Naven, Proteomics in Practice: A Laboratory Manual of Proteome Analysis, Wiley-VCH Verlag-GmbH, Weinheim, 2002を参照されたい。
疾病の診断、特に鑑別診断のための1つ以上のマーカーを同定するための方法および系は既に報告されている。疾病状態の診断に有用なマーカーを同定するための好適な方法は米国特許出願第10/331,127号(“METHOD AND SYSTEM FOR DISEASE DETECTION USING MARKER COMBINATIONS”, attorney docket no. 071949-6802, 2002年12月27日出願, 全ての表、図面、および特許請求の範囲を含め、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されている。当業者に認識されるように、マーカーの単変量分析を実施し、複数のマーカーの単変量分析からのデーターを合わせて、種々の疾病状態を鑑別するためのマーカーパネルを創製することができる。
Rj=ΣwiIi,j,
式中、iはマーカー指数、jは被験者指数、wiはマーカーiの重み係数、Iは指標値(被験者jについてのマーカーiのマーカーレベルをこれにマッピングする)、そしてΣは全候補マーカーiの合計である。
有用な診断または予後指標(例えば本明細書に記載するナトリウム利尿ペプチドフラグメント)は、臨床医が治療計画の選択肢の中から選択を行う助けとなる。例えば急性冠症候群後の心臓トロポニンTまたはIが上昇した患者は、早期の積極的戦略(有効な抗血小板および抗血栓療法を含む)および早期の血管再生から特定の利益を得られると考えられる。Hammら, N. Engl. J. Med. 340: 1623-9 (1999);Morroら, J. Am. Coll. Cardiol. 36: 1812-7 (2000);Cannonら, Am. J. Cardiol. 82: 731-6 (1998)。更に、心筋梗塞後のC反応性タンパク質が上昇した患者はHMG-CoAレダクターゼ阻害剤療法から特定の利益を得られると考えられる。Ridkerら, Circulation 98: 839-44 (1998)。うっ血性心不全に罹患した患者において、ACE阻害剤によってBNPレベルが用量依存的に低下することが、予備的研究により示唆されている。Van Veldhuisenら, J. Am. Coll. Cardiol. 32: 1811-8 (1998)。
試験サンプル中のポリペプチドまたはタンパク質を検出および分析するための多くの方法および装置が当業者に知られている。好ましい実施態様では、イムノアッセイ装置および方法がしばしば使用される。例えば以下を参照されたい:米国特許第6,143,576号;第6,113,855号;第6,019,944号;第5,985,579号;第5,947,124号;第5,939,272号;第5,922,615号;第5,885,527号;第5,851,776号;第5,824,799号;第5,679,526号;第5,525,524号;および第5,480,792号(それぞれ参照によりその全体(全ての表、図面、および請求の範囲を含む)が本明細書に組み込まれる)。これらの装置および方法は標識された分子を種々のサンドイッチ、競合、または非競合アッセイフォーマットで使用し、目的の分析物の存在または量に関係するシグナルを生成することができる。更に、ある種の方法および装置(例えばバイオセンサーおよび光イムノアッセイ)を使用して、標識された分子を必要とせずに分析物の存在または量を測定してもよい。例えば米国特許第5,631,171号;および第5,955,377号を参照されたい(それぞれ参照によりその全体(全ての表、図面、および請求の範囲を含む)が本明細書に組み込まれる)。当業者に認識されるように、ロボット(限定されるわけではないがBeckman Access、Abbott AxSym、Roche ElecSys、Dade Behring Stratusシステムがある)は本明細書に記載するイムノアッセイを実施する能力のあるイムノアッセイ分析装置の1つである。抗体のマーカーへの特異的免疫結合は直接的または間接的に検出できる。直接標識には抗体に結合させた蛍光または発光タグ、金属、色素、放射性核種などがある。間接標識には当業界で知られる種々の酵素、例えばアルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼなどがある。
血液は、好ましくは20ゲージのマルチ採血針および真空チューブを使用して静脈穿刺で採取するが、少量の場合は指先穿刺、足定穿刺、耳たぶ穿刺などでも十分でありうる。全血採取では、訓練を受けた研究員がEDTAを含有する採血チューブに血液検体を回収する。血清採取では、訓練を受けた研究員がトロンビンを含有する採血チューブに血液検体を回収する。血液を5-10分間凝塊させ、遠心分離によって血清を不溶性物質から分離する。血漿採取では、訓練を受けた研究員がクエン酸塩を含有する採血チューブに血液検体を回収し、12分間以上遠心分離する。サンプルは使用まで4℃で保存するか、またはより長期の保存には-20℃以下で凍結させてもよい。全血は好ましくは凍結させない。
BNPの測定は標準的なイムノアッセイ技術を使用して行う。これらの技術は抗体を使用してタンパク質標的を特異的に結合させることを伴う。BNPに対する抗体を、N-ヒドロキシスクシンイミドビオチン(NHS-ビオチン)をNHS-ビオチン約5部/抗体の割合で使用してビオチン化する。次いで、ビオチン化した抗体を標準アビジン384ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加し、プレートに結合しなかったビオチン化抗体を除去する。これによってマイクロタイタープレート内に抗BNP固相が形成された。別の抗BNP抗体を、標準的な技術を使用し、SMCCおよびSPDP(Pierce, Rockford, IL)を使用してアルカリホスファターゼにコンジュゲートさせる。TECAN Genesis RSP 200/8 Workstationでイムノアッセイを実施する。試験サンプル(10μL)をマイクロタイタープレートのウェルにピペッティングし、60分間インキュベートする。次いでサンプルを除去し、ウェルを洗浄バッファー(150mM NaCl、0.1%アジ化ナトリウム、および0.02% Tween-20を含有する20mMホウ酸塩(pH 7.42)からなる)で洗浄する。その後、アルカリホスファターゼ-抗体コンジュゲートをウェルに添加し、更に60分間インキュベートし、その後、抗体コンジュゲートを除去し、ウェルを洗浄バッファーで洗浄する。基質(AttoPhos(登録商標), Promega, Madison, WI)をウェルに添加し、蛍光産物の生成速度と試験サンプル中のBNP濃度の関係を調べる。
精製したBNP(BNP1-108またはBNP77-108のいずれか)をヒト血液、血清、および血漿試験サンプルに添加し、22℃で5分間から24時間インキュベートする。このインキュベート後、サンプルを次の分析に施与してサンプル中に存在するBNP由来ペプチドを同定する。
数人の胸痛の臨床評価を示すヒト患者から得た血漿、血清、または血液で実施例3に記載するものと同じ分析を行う。臨床医によって初期の患者スクリーニングを実施し、慣例的な医学的方法により診断を得る。臨床症候時に各患者から血漿サンプルを得、“見かけのBNP”濃度をイムノアッセイによって、標準物質として精製BNPを使用して測定する。
Claims (48)
- 試験サンプル中の1つ以上の分析物の存在または量を測定するためにイムノアッセイを標準化する方法であって、
成熟ANP、成熟BNP、成熟CNP、カルジオジラチン、プレプロANP、プレプロBNP、プレプロCNP、プロANP、プロBNP、プロCNP、またはプロANP、プロBNP、もしくはプロCNPから成熟ANP、BNP、もしくはCNPを除去して得られるものに相当するフラグメント以外の実質的に精製されたヒトナトリウム利尿ペプチドフラグメントの標準サンプル中の存在または量に関係するコントロールイムノアッセイシグナルを測定するステップと、
前記コントロールイムノアッセイシグナルを使用して前記試験サンプル中の単数または複数の前記分析物のうちの1つの存在または量に関係する試験イムノアッセイシグナルをイムノアッセイ結果に関係づけるステップと、
を含む、方法。 - 前記標準サンプルがBNP1-108、BNP1-76、またはBNP77-108以外のBNP1-108 のフラグメントを1つ以上含む、請求項1記載の方法。
- 前記標準サンプルがBNP77-108以外のBNP77-108のフラグメントを1つ以上含む、請求項1記載の方法。
- 前記試験サンプルがヒトサンプルであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記試験サンプルは、血液、血漿、または血清である、請求項4記載の方法。
- 抗体を選択する方法であって、
ヒト血液、血清、または血漿中に天然に存在する、前記抗体が結合するプロANP、プロBNP、またはプロCNPの複数のフラグメントを測定するステップと、
前記選択された抗体の提供のために、前記複数のフラグメントに結合する1つ以上の抗体を同定するステップと、
を含み、
1つ以上の前記フラグメントは、成熟ANP、成熟BNP、成熟CNP、カルジオジラチン、プレプロANP、プレプロBNP、プレプロCNP、プロANP、プロBNP、プロCNP、またはプロANP、プロBNP、もしくはプロCNPから成熟ANP、BNP、もしくはCNPを除去して得られるものに相当するフラグメントではない、方法。 - 前記選択された抗体は、複数の個別の抗体をプールすることによって得られる、請求項6記載の方法。
- 前記選択された抗体は、前記複数のフラグメントのそれぞれのメンバーに共通する領域に結合する抗体を選択することによって得られる、請求項6記載の方法。
- 前記選択された抗体は、モノクローナル抗体である、請求項6記載の方法。
- 前記選択された抗体は、ファージディスプレーによって同定される、請求項6記載の方法。
- 前記選択された抗体は、オムニクローナル抗体である、請求項6記載の方法。
- 前記選択された抗体を固相に結合させるステップを更に含む、請求項6記載の方法。
- 前記選択された抗体を検出可能な標識にコンジュゲートさせるステップを更に含む、請求項6記載の方法。
- 前記複数のフラグメントは、複数のプレプロBNPのフラグメントを含む、請求項6記載の方法。
- 前記複数のフラグメントは、複数のBNP1-108のフラグメントを含む、請求項14記載の方法。
- 前記複数のフラグメントは、複数のBNP77-108のフラグメントを含む、請求項14記載の方法。
- 抗体を選択する方法であって、
プレプロANP、プレプロBNP、またはプレプロCNPのフラグメントを1つ以上含む第1群とプレプロANP、プレプロBNP、またはプレプロCNPの異なるフラグメントを1つ以上含む第2群を識別する1つ以上の抗体を選択するステップを含み、
前記第1群および前記第2群の一方または両方は、成熟ANP、成熟BNP、成熟CNP、カルジオジラチン、プレプロANP、プレプロBNP、プレプロCNP、プロANP、プロBNP、プロCNP、またはプロANP、プロBNP、もしくはプロCNPから成熟ANP、BNP、もしくはCNPを除去することによって得られるものに相当するフラグメントではない、ヒト血液、血清、または血漿中に天然に存在する1つ以上のフラグメントを含む、方法。 - 前記選択された抗体は、複数の個別の抗体をプールすることによって得られる、請求項17記載の方法。
- 前記選択された抗体は、前記第1群のメンバーに共通で前記第2群のメンバーには存在しない領域に結合する抗体を選択することによって得られる、請求項17記載の方法。
- 前記選択された抗体は、モノクローナル抗体である、請求項17記載の方法。
- 前記選択された抗体は、ファージディスプレーによって同定される、請求項17記載の方法。
- 前記選択された抗体を固相に結合させるステップを更に含む、請求項17記載の方法。
- 前記選択された抗体を検出可能な標識にコンジュゲートさせるステップを更に含む、請求項17記載の方法。
- 前記第1群および前記第2群は、それぞれBNP1-108のフラグメントを含む、請求項17記載の方法。
- 前記第1群および前記第2群は、それぞれBNP77-108のフラグメントを含む、請求項17記載の方法。
- ヒト血液、血清、または血漿試験サンプル中の複数の目的のナトリウム利尿ペプチドフラグメントの存在または量を測定する方法であって、
ヒト血液、血清、または血漿中に天然に存在するプロANP、プロBNP、またはプロCNPの複数のフラグメントに結合する抗体を使用するイムノアッセイを実施するステップと、
前記イムノアッセイからのシグナルを前記試験サンプル中の目的の前記ナトリウム利尿ペプチドフラグメントの存在または量と関係づけるステップと、
を含み、
前記複数のフラグメントのうちの1つ以上は、成熟ANP、成熟BNP、成熟CNP、カルジオジラチン、プレプロANP、プレプロBNP、プレプロCNP、プロANP、プロBNP、プロCNP、またはプロANP、プロBNP、もしくはプロCNPから成熟ANP、BNP、もしくはCNPを除去することによって得られるものに相当するフラグメントではなく、
前記イムノアッセイからのシグナルは、前記抗体への結合に依存する、方法。 - 前記抗体は、複数の個別の抗体をプールすることによって得られる、請求項26記載の方法。
- 前記抗体は、前記複数のフラグメントに共通する領域に結合する抗体を選択することによって得られる、請求項26記載の方法。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項26記載の方法。
- 前記抗体は、ファージディスプレーによって得られる、請求項26記載の方法。
- 前記抗体は、固相に結合している、請求項26記載の方法。
- 前記抗体は、検出可能な標識にコンジュゲートされている、請求項26記載の方法。
- 前記複数のフラグメントは、BNP1-108のフラグメントを含む、請求項26記載の方法。
- 前記複数のフラグメントは、BNP77-108のフラグメントを含む、請求項26記載の方法。
- 前記目的のナトリウム利尿ペプチドフラグメントの存在または量を、試験サンプルを採取するヒトにおける疾病の存在または不在と関係づけるステップを更に含む、請求項34記載の方法。
- 前記疾病が卒中、うっ血性心不全(CHF)、心虚血、全身性高血圧、急性冠症候群、および急性心筋梗塞からなる群から選択される、請求項35記載の方法。
- 前記目的のナトリウム利尿ペプチドの存在または量を、試験サンプルを採取するヒトにおける将来的な有害反応事象の確率と関係づけるステップを更に含む、請求項35記載の方法。
- 前記将来的な有害反応事象は、脳血管痙攣に起因する血管損傷、卒中後の患者における遅延性神経障害の発症、死亡、心筋梗塞、およびうっ血性心不全からなる群から選択される、請求項37記載の方法。
- 生体サンプル中の既知のポリペプチドに構造的に関係する1つ以上の予測されていないポリペプチドを同定する方法であって、
(a) 前記既知のポリペプチドに結合する抗体を前記生体サンプルに接触させ、前記抗体が結合しない物質を除去することによって前記予測されていないポリペプチドをアフィニティー精製するステップと、
(b) 前記予測されていないポリペプチドのアミノ酸配列または組成を決定するステップと、
を含む、方法。 - 前記抗体は、固相に結合している、請求項39記載の方法。
- 前記抗体は、抗体アレイ上の個別の位置にある、請求項39記載の方法。
- 前記アミノ酸配列または組成は、質量分析によって得られる、請求項39記載の方法。
- 前記アミノ酸配列または組成は、SELDI-TOF質量分析によって得られる、請求項42記載の方法。
- 前記予測されていないポリペプチドは、成熟ANP、成熟BNP、成熟CNP、カルジオジラチン、プレプロANP、プレプロBNP、プレプロCNP、プロANP、プロBNP、プロCNP、またはプロANP、プロBNP、もしくはプロCNPから成熟ANP、BNP、もしくはCNPを除去することによって得られるものに相当するフラグメントのタンパク分解フラグメントである、請求項43記載の方法。
- 前記既知のポリペプチドと前記予測されていないポリペプチドを識別する1つ以上の抗体を選択するステップを更に含む、請求項39記載の方法。
- 前記予測されていないポリペプチドが疾病の診断または予後の指標となるかどうかを確認するステップを更に含む、請求項39記載の方法。
- 前記生体サンプルは、疾病サンプルから採取される、請求項39記載の方法。
- 1つ以上の前記予測されていないポリペプチドを前記既知のポリペプチドから識別する抗体を選択するステップと、
1つ以上の前記予測されていないポリペプチドに関するイムノアッセイにおいて前記抗体を使用するステップと、
を更に含む、請求項39記載の方法。
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