JP2006523633A - レボドーパ及びカルビドーパを含む医薬組成物 - Google Patents
レボドーパ及びカルビドーパを含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006523633A JP2006523633A JP2006505023A JP2006505023A JP2006523633A JP 2006523633 A JP2006523633 A JP 2006523633A JP 2006505023 A JP2006505023 A JP 2006505023A JP 2006505023 A JP2006505023 A JP 2006505023A JP 2006523633 A JP2006523633 A JP 2006523633A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- levodopa
- carbidopa
- pharmaceutical composition
- granules
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
レボドーパ/カルビドーパの組合せの定常かつ持続放出するための、パーキンソン病の治療に用いる、経口用固形医薬組成物。
Description
本発明は、レボドーパ/カルビドーパの組合せを含む持続放出性の経口用固形医薬組成物に関し、パーキンソン病又は関連の疾患の治療への該医薬組成物の使用に関する。
パーキンソン病は、ドーパミンを神経伝達物質として使用している脳の種々の部位、特に「黒質」に関与した、緩慢な、進行性の運動障害を引き起こす中枢神経変性疾患である。主な病状は、運動緩慢、筋強剛、安静時震戦及び姿勢不安定である。通常、医薬投与に対する満足すべき応答により診断が確認される。
薬物治療は、セレギリン、抗コリン作用剤、アマンタジン、ドーパミン作用剤、麦角アルカロイド、レボドーパ及びCOMT阻害剤の使用に基づく。
レボドーパは、経口投与されると、脳血流関門を通過し、酵素的に脳レベルでドーパミンに転換される。
抗パーキンソン薬として、レボドーパとカルビドーパの組合せを含むシネメットが選択されるが、カルビドーパは脳血管関門を通り抜けず、したがって末梢の酵素によるレボドーパからドーパミンへの変換を減少させることにより、中枢神経系で利用できる有効成分の量を増加させている。
治療的処置は、通常、シネメット25mg/100mg(カルビドパ/レボドパ)を1日1/2錠で開始し、数週間後に投与量を増加し、通常、臨床的に効果的な投与量である1日3又は4回、1錠ずつに達するまで増加させる。別に、シネメットCR(シネメット制御放出)50mg/200mgによる治療は、1日1回1/2錠で開始して、1日2回1錠まで徐々に増量する。シネメットCRの生物学的利用能は、シネメットの生物学的利用能より約30%低い。
レボドーパは、1〜2時間で最高血漿中濃度に到達し、その半減期は1〜3時間である。従って、薬物は1日の間に繰り返し投与しなければならず、必然的に起きる血漿濃度のピーク(Cmax)により、患者に望ましくない副作用が起きる。市販で入手できるカルビドーパ/レボドーパCR(制御放出)錠は、8時間にわたる治療効果があるが、様々な欠点及び望ましくない作用を有し、それには悪心嘔吐、起立性低血圧、揺れ運動、運動異常、及び精神異常が含まれる。
本発明は、確実に有効成分を24時間にわたって安定して放出し、その結果血漿中ピークまたは変動を防止するカルビドーパとレボドーパの組み合わせを含む固形の経口医薬組成物を提供する。
本発明による組成物は、エチルセルロースフィルムにより被覆されたカルビドーパ及び別個のレボドーパの顆粒を1:4のカルビドーパ/レボドーパの質量比で含む。顆粒混合物は、適正な医薬形態、好ましくは予め投与量にての小分包又は硬ゼラチンカプセルで流通する。
投薬単位当りの有効成分の医薬量は、質量比1:4を維持しながら、カルビドーパ10〜50mg及びレボドーパ40〜200mgの間である。一日当りの投薬量は病状、患者の全身状態および他の因子によって変わりうる。好ましくは、250mg、すなわち、単位投薬当りカルビドーパ50mg+レボドーパ200mgに相当する投薬量が一日1度投与することである。
好ましい実施形態によると、被覆顆粒は下記成分を含む混合物から調製される:
顆粒化方法は、溶媒中で有効成分を結合剤と混合し、次いで、例えば、望む粒径分布が得られる適切なメッシュの篩により、混合物を顆粒化し、そして、エチルセルロースで顆粒を被覆することからなる。
好ましい実施形態によると、顆粒は、有効成分を別個にポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドンと混合し、篩を通して得られた混合物を顆粒化し、場合によっては、細かい篩を通すことを繰り返すことにより製造される。被覆溶液はエチルセルロース及びメタ重亜硫酸カリウムのアセトン及び変性アルコール溶液からなり、続けて顆粒上に噴霧されるが、その際に、顆粒の流動性を増進するためにタルクを加える。最後に、被覆された顆粒は乾燥され、微量の溶媒が除かれる。顆粒化と被覆が終わると、被覆顆粒は最終の医薬形態に、例えばカプセル又は小分包に詰められる。
本発明の医薬組成物の一日一度の投与は以下の点で特に優れている:
1)血漿中濃度のピークを防ぎ、
2)腸管から徐々に吸収されることを促進し、
3)予め決められた量及び比率に従って、24時間、有効成分が安定して供給されるのを確実にする。
1)血漿中濃度のピークを防ぎ、
2)腸管から徐々に吸収されることを促進し、
3)予め決められた量及び比率に従って、24時間、有効成分が安定して供給されるのを確実にする。
従って、治療効能及び患者応諾が改善される一方、望ましくない作用は最小になる。
本発明の医薬組成物は、この薬学動態特性のおかげで、パーキンソン病及び関連する疾患の予防的や治療的処置に都合よく使用される。
以下の実施例で、本発明をより詳しく説明する。
実施例1 レボドーパ/カルビドーパ バルクの製造
結合剤溶液の製造
空気駆動撹拌機付のステンレス容器にカルボワックス4000を入れ、次いでポリビニルピロリドンを注ぎ込み、少量で、溶解するまで撹拌する。
空気駆動撹拌機付のステンレス容器にカルボワックス4000を入れ、次いでポリビニルピロリドンを注ぎ込み、少量で、溶解するまで撹拌する。
顆粒化
レボドーパ及びカルビドーパを正確に秤取し、上記結合剤溶液を凝集剤として用いて顆粒化装置に通す。
レボドーパ及びカルビドーパを正確に秤取し、上記結合剤溶液を凝集剤として用いて顆粒化装置に通す。
湿った顆粒を840μmメッシュの篩を通して押し出し、温調された強制空気乾燥機中40℃で15時間乾燥し、続けて500μm及び840μmメッシュの篩にかける。500μmより小さい粉末及び顆粒を、凝集剤として水を用いて、上記と同様の手順で再顆粒化する。顆粒化工程を完了すると、顆粒を500μm及び840μmメッシュの篩にかける。
得られた顆粒(芯)を量り、コーチングパンのステンレス製バスケットに入れる。コーチングパンの回転は、確実に原料が効率的に回転をするのに適した速度(12rpm)で行い、回転の間、液滴が形成されるのを防ぎながら、結合剤溶液を噴霧器から顆粒上に噴霧し、残りの粉末状有効成分を加える。粉末の薄層を芯顆粒へ付着させるために、また、泡ができないように溶媒を吸引して除くが、結合剤溶液中の溶媒(水)をより蒸発させるために、結合剤の噴霧及び粉末の添加を、交互の間隔で行なう。次いで、湿った顆粒を1200μmメッシュの篩を通過させ、温調された強制空気乾燥機中40℃で15時間乾燥する。乾燥後に、再び840μm及び1200μmメッシュの篩にかける。
被覆皮膜(溶液)の製造
ステンレス製容器にアセトン及び変性アルコールを入れ、次いでエチルセルロース及びメタ重亜硫酸カリウムを連続撹拌下に加え、完全に溶解する。
ステンレス製容器にアセトン及び変性アルコールを入れ、次いでエチルセルロース及びメタ重亜硫酸カリウムを連続撹拌下に加え、完全に溶解する。
顆粒の被覆
上記工程からの顆粒を流動層に置き、フィルターした空気流で浮遊状態に保つ。
上記工程からの顆粒を流動層に置き、フィルターした空気流で浮遊状態に保つ。
被覆溶液を、液滴が形成するのを防ぎつつ、噴霧器を通して間欠的に噴霧する。タルクを加えて、顆粒化原料の流動を促進する。この工程が完了すると、顆粒を1200μmの篩にかける。被覆した顆粒を温調された強制空気乾燥機中40℃で15時間乾燥する。
バルクの製造
乾燥被覆した顆粒を、840μm及び1200μmメッシュの篩にかけて、製品をポリエチレン二重袋に採集し、気密密封付きの金属製容器に入れる。
乾燥被覆した顆粒を、840μm及び1200μmメッシュの篩にかけて、製品をポリエチレン二重袋に採集し、気密密封付きの金属製容器に入れる。
実施例2 バルクでの医薬調剤(カプセル)
上記実施例1及び2に従って得られた2種の顆粒(それぞれカルビドーパ及びレボドーパ)を、質量比1:4(カルビドーパ/レボドーパ)を保ちながら、硬質ゼラチンカプセルに分配する。
上記実施例1及び2に従って得られた2種の顆粒(それぞれカルビドーパ及びレボドーパ)を、質量比1:4(カルビドーパ/レボドーパ)を保ちながら、硬質ゼラチンカプセルに分配する。
2個の供給トレイ、2重供給装置、2個の独立した小分け包装機(各供給装置に1つ)を備え、定められた量の顆粒を半カプセルに満たすようにプログラムされた装置で、カプセル充填を行った。
250mgカプセル(カルビドーパ50mg+レボドーパ200mg)を充填するために、カルビドーパ及びレボドーパをそれぞれ約56.6mg及び222.3mg秤量するように顆粒小分け包装機を設定する。
実施例3 溶解試験
250mg調剤(50+200)の6個のサンプルが連続流動溶解チャンバー(25ml/分、37℃)中、pH1.1の溶液(人工胃液)を用いて試験した。24時間で下記の放出パーセントが得られた(各値は6個の測定の平均値である)。
250mg調剤(50+200)の6個のサンプルが連続流動溶解チャンバー(25ml/分、37℃)中、pH1.1の溶液(人工胃液)を用いて試験した。24時間で下記の放出パーセントが得られた(各値は6個の測定の平均値である)。
表のデータは、24時間の全期間にわたり有効成分の放出が一定に保たれていることを明白に示している。
実施例4 一回投与時の本発明の製剤(カルビドーパ50mg+レボドーパ200mg、呼称ドパバイン(Dopabain))及び市販製品シネメットCR(登録商標)(カルビドーパ50mg+レボドーパ200mg)間の生物学的等価性試験
一回投与24時間後の、両製剤の血漿中レボドーパ濃度を評価するために、10人の健常志願者で、無作為化した、2周期、2連続交差の生物学的利用能実験を行った。
一回投与24時間後の、両製剤の血漿中レボドーパ濃度を評価するために、10人の健常志願者で、無作為化した、2周期、2連続交差の生物学的利用能実験を行った。
各被験者のレボドーパ濃度を72時間まで調べた。試験結果を図に示した。
Claims (7)
- カルビドーパとレボドーパを、質量比1:4で、エチルセルロース被覆顆粒の形で含む経口用固形医薬組成物。
- 該顆粒が、ゼラチンカプセル又は小分包に入れられている請求項1に記載の医薬組成物。
- カルビドーパ10〜200mg及びレボドーパ40〜800mgを含む請求項1に記載の医薬組成物。
- カルビドーパ50mg及びレボドーパ200mgを含む請求項3に記載の医薬組成物。
- レボドーパ及びカルビドーパを90%、ポリエチレングリコールを3%、エチルセルロースを1.7%、タルクを0.8%、ポリビニルピロリドンを4.5%及びメタ重亜硫酸カリウムを100までの適量を含む請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 顆粒が500〜1200μmの範囲である平均粒径を有する請求項5に記載の医薬組成物。
- パーキンソン病又は関連した疾患の治療に使用されるエチルセルロース被覆顆粒の製造への質量比1:4でのカルビドーパとレボドーパの使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT000827A ITMI20030827A1 (it) | 2003-04-18 | 2003-04-18 | Composizione farmaceutica contenente l'associazione levodopa/carbidopa. |
PCT/EP2004/003669 WO2004091588A1 (en) | 2003-04-18 | 2004-04-06 | Pharmaceutical composition containing levodopa and carbidopa |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006523633A true JP2006523633A (ja) | 2006-10-19 |
Family
ID=33187378
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006505023A Pending JP2006523633A (ja) | 2003-04-18 | 2004-04-06 | レボドーパ及びカルビドーパを含む医薬組成物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070042037A1 (ja) |
EP (1) | EP1615627A1 (ja) |
JP (1) | JP2006523633A (ja) |
CN (1) | CN1774240A (ja) |
IT (1) | ITMI20030827A1 (ja) |
WO (1) | WO2004091588A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008087882A1 (ja) * | 2007-01-15 | 2008-07-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 胃内滞留型レボドパ徐放性製剤 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2008015339A (es) * | 2006-05-31 | 2008-12-16 | Solvay Pharm Gmbh | Administracion intestinal a largo plazo durante 24 horas de levodopa/carbidopa. |
US11426366B2 (en) * | 2015-05-15 | 2022-08-30 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The Universsity Of Arizona | Compositions and methods for treating motor disorders |
CN105362252A (zh) * | 2015-10-09 | 2016-03-02 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种含有左旋多巴和卡比多巴的缓释胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4832957A (en) * | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US6756056B2 (en) * | 1997-04-08 | 2004-06-29 | Alan A. Rubin | Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa |
PL349501A1 (en) * | 1998-12-24 | 2002-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Controlled release galantamine composition |
CN100579514C (zh) * | 2001-07-06 | 2010-01-13 | 生命周期药物公司 | 通过受控制的凝聚而制备颗粒物的方法以及提高生物利用度的方法 |
US20030224045A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Chien-Hsuan Han | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms |
-
2003
- 2003-04-18 IT IT000827A patent/ITMI20030827A1/it unknown
-
2004
- 2004-04-06 CN CNA2004800102828A patent/CN1774240A/zh active Pending
- 2004-04-06 WO PCT/EP2004/003669 patent/WO2004091588A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 EP EP04725908A patent/EP1615627A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-06 JP JP2006505023A patent/JP2006523633A/ja active Pending
- 2004-04-06 US US10/553,388 patent/US20070042037A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008087882A1 (ja) * | 2007-01-15 | 2008-07-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 胃内滞留型レボドパ徐放性製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ITMI20030827A1 (it) | 2004-10-19 |
EP1615627A1 (en) | 2006-01-18 |
CN1774240A (zh) | 2006-05-17 |
US20070042037A1 (en) | 2007-02-22 |
WO2004091588A1 (en) | 2004-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0253104B1 (en) | Controlled release bases for pharmaceuticals | |
US4970075A (en) | Controlled release bases for pharmaceuticals | |
US6348490B1 (en) | Dosage forms containing thioctic acid or solid salts of thioctic acid with improved release and bioavailability | |
RU2072840C1 (ru) | Твердая лекарственная форма пролонгированного действия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
US5043167A (en) | Galenic formulations with programmed release | |
DK2605757T3 (en) | Nalbuphine-based formulations and applications thereof | |
EP0717986A1 (en) | Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally, dextromethorphan | |
EP1928424A2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition of venlafaxine hydrochloride, and process for preparation thereof | |
WO2006059194A2 (en) | Pharmaceutical sustained-release composition containing clozapine | |
JPH08502980A (ja) | 薬剤配送装置 | |
JP6084355B2 (ja) | アンブロキソール含有製剤粒子 | |
JP2006523633A (ja) | レボドーパ及びカルビドーパを含む医薬組成物 | |
MXPA04006832A (es) | Sales estables del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos ii. | |
JP2002284694A (ja) | 一日一回投与に適した経口投与用リチウム塩の多粒子製剤 | |
CN106822907A (zh) | 一种含消旋卡多曲的双相释放制剂及其制备方法 | |
CN108309949B (zh) | 一种吗啡渗透泵片的制备方法及其产品 | |
US9333170B2 (en) | Polyvalent polymeric matrix for modified release solid oral preparations and method of preparation thereof | |
JP4754485B2 (ja) | 共沈活性物質含有粒子 | |
EP3184101A1 (en) | Levodopa and carbidopa modified release composition | |
CN111214454B (zh) | 一种防止析晶的单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制备方法 | |
IE883894L (en) | Synergistic combination of decarboxylase inhibitors and L-dopa pellets | |
Pranitha et al. | Formulation and Evaluation of Mebeverine Hydrochloride Sustained Release Capsules by Pelletization Technique | |
WO2022072099A9 (en) | Immediate release dosage forms, methods of making and using | |
WO2006038217A1 (en) | An improved drug delivery system of citalopram hydrobromide and process for producing the same | |
HU191102B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions of regulated dissolution of the active agents containing water-soluble inorganic pharmacons |