JP2006522761A - 「cest」用途のための、磁気共鳴シフト試薬と交換性プロトンを含有する基質との付加物 - Google Patents
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Abstract
Description
組織中への可動プロトンの照射によるMRI画像におけるコントラストの生成はUS5,050,609ですでに報告されている。水と引き換えに少なくとも1個の可動プロトンを含有する外来性コントラスト剤(当初CEDST剤と呼ばれ、今はCEST剤と呼ばれている)の使用がWO00/66180に開示されている。この文献は、常磁性錯体をCEST剤として使用する可能性を明示的には述べていない。好ましい化合物は、反磁性分子、たとえば糖、アミノ酸、複素環式化合物、ヌクレオシド、イミダゾール類及び誘導体、グアニジンなどである。
本発明は、飽和移動を観察するために照射されなければならない可動プロトンの化学シフトが、基質と、鉄(II)(高スピン配置)、鉄(III)、コバルト(II)、ロジウム(II)、銅(II)、ニッケル(II)、セリウム(III)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、ジスプロシウム(III)、エルビウム(III)、テルビウム(III)、ホルミウム(III)、ツリウム(III)、イッテルビウム(III)及びユーロピウム(III)から選択される金属を含有する常磁性キレート化合物との相互作用の結果として適切に「シフト」されている、常磁性CEST剤の調製及び使用に関する。可動プロトンは、反磁性又は常磁性基質に属することができるが、後者の場合、それらの化学シフトは、常磁性種との非共有結合性相互作用によって影響を受けるものとする。
ポリアルギニン(DP227)の0.1mM溶液、pH6、5、312K、7.05T、照射時間10秒でのCESTスペクトル
スペクトル(図1)は、水に対するppm単位で表した照射周波数に対するバルク水のNMRシグナルの強さを示す。
ポリアルギニン(DP227)の0.1mM溶液、pH7.2、312K、7.05T、照射時間10秒でのCESTスペクトル
スペクトル(図2)は、pHの上昇によって生じるポリマープロトンの交換速度の増大がバルク水シグナルとのそれらの融合に通じることを実証する。
[YbDOTP]4-2.5mMの存在下におけるポリアルギニン(DP227)の0.5mM溶液、pH6.5、312K、7.05T、照射時間4秒でのCESTスペクトル
スペクトル(図3)は、基質の共鳴周波数に対するSR単位の影響を示す。
[YbDOTP]4-2.5mMの存在下におけるポリアルギニン(DP227)の0.5mM溶液、pH7.2、312K、7.05T、照射時間4秒でのCESTスペクトル
スペクトル(図4)は、溶液のpHを高めることにより、バルク水から5〜10ppmの間隔での照射によってSR単位の効果がグアニジンプロトンの飽和移動の計測を可能にすることを実証する。
[DyDOTP]4-3.5mMの存在下におけるポリアルギニン(DP227)の0.25mM溶液、pH6.5、312K、7.05T、照射時間4秒でのCESTスペクトル
スペクトル(図5)は、グアニジン可動プロトンの共鳴に対するDy(III)イオンの影響がYb(III)イオンの使用の場合とで反対の数学的符号を有することを示す。
[TmDOTP]4-1.2mM及び2.4mMの存在下におけるポリアルギニン(DP227)の0.1mM溶液、pH7.2、312K、7.05T、照射時間4秒でのCESTスペクトル
スペクトル(図6)は、30〜40ppm間隔(SR2.4mM)で照射を実施することができるこの錯体の、グアニジン可動プロトンの共鳴周波数に対する顕著な影響を示す。
ポリアルギニン(DP227)の6.25μM溶液、pH7.2、312K、7.05T、水から8400Hzの照射周波数、照射時間4秒での、[TmDOTP]4の濃度に対する飽和移動(ST%)の依存性
この図は、約40μMのSR単位濃度で5%のST効果を計測するために使用することができるこの系の相当な感度を示す。
ポリアルギニン(DP270)の0.11mM及び[TmDOTP]4-2mMの溶液、312K、7.05T、水から6000Hzの照射周波数、照射時間4秒での、飽和移動(ST%)のpH依存性
効果は、主にグアニジンプロトンの交換速度の低下のせいで、酸性pHで相当に低下する。
ヒト血清アルブミン(HSA)と[TmDOTP]4-との相互作用(312K、pH7.4)
図8は、HSA1mMのみの溶液の場合(□)及び[TmDOTP]4-を3mM量で添加した場合(■)の、1.3ppmと10ppmとの間のNMRスペクトルの周波数を照射することによって計測した飽和移動を示す。Argタンパク質残基のグアニジンプロトンの照射に起因して、最大移動が観察される周波数が約2ppmシフトしている。
[TmDOTP]4-とCo(en)3 3+との相互作用
図10は、[TmDOTP]4-及びCo(en)3 3+の1:1溶液の場合の、298K、pH5.7、7.05T、水から21,000Hzの照射周波数、照射時間4秒での、CEST効果(ST%)の濃度依存性を示す。これらの実験条件下、0.1mMのSR単位濃度で5%のCEST効果が得られた。生理的温度及びpHでは、第一級アミンプロトンの高い交換速度のせいで最大効果はわずか9%である。
[TmDOTP]4-とシクレンとの相互作用
図11は、[TmDOTP]4-の4mM溶液の場合の、312K、pH6、7.05T、水から21,000Hzの照射周波数、照射時間4秒での、シクレンと[TmDOTP]4-との濃度比に対するCEST効果(ST%)の依存性を示す。約3〜4:1の基質/SR単位濃度比の場合に最大効果を観察することができる。より低い基質濃度では、効果は、主として照射されるプロトンの数の少なさのせいで低下するが、より高い濃度では、主としてシクレンの遊離画分の増大のせいで低下し、その後、可動プロトンシグナルが反磁性区域にシフトする。
[TmDOTP]4-とシクレンとの相互作用
図12は、[シクレン]/[TmDOTP]4-濃度比を3:1に維持しながら312K、pH6、7.05T、水から21,000Hzの照射周波数、照射時間4秒での、CEST効果(ST%)の[TmDOTP]4-濃度依存性を示す。
[TmDOTP]4-とシクレンとの相互作用
図13は、シクレン(12mM)及び[TmDOTP]4-(4mM)の3:1溶液の場合の、312K、7.05T、水から21,000Hzの照射周波数、照射時間4秒での、CEST効果(ST%)のpH依存性を示す。
図14のヒストグラムは、SR単位[TmDOTP]4-と相互作用する一連の基質に関して、312K、pH7.4、7.05T、照射時間4秒でのST%値を比較したものである。[TmDOTP]4-の濃度はすべての場合で4mMであるが、基質の濃度は、先に評価した最適濃度比にしたがって異なる。Triaza=1,4,7−トリアザシクロノナン10:1;Hexaaza=1,4,7,10,13,16−ヘキサアザシクロオクタデカン2:1;シクレン3:1;シクラム2:1及びポリアルギニン0.055:1
Claims (9)
- 鉄(II)(高スピン配置)、鉄(III)、コバルト(II)、ロジウム(II)、銅(II)、ニッケル(II)、セリウム(III)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、ジスプロシウム(III)、エルビウム(III)、テルビウム(III)、ホルミウム(III)、ツリウム(III)、イッテルビウム(III)及びユーロピウム(III)から選択される金属を含有する常磁性キレート(SR)に結合した、可動プロトンを含有する基質(SH)を含む、常磁性CEST剤。
- 前記SH基質が反磁性であり、直鎖状及び環式ポリアミン、ポリアミノ酸、タンパク質、多糖類、ポリアミドアミン、ペルアミド化ポリアミノ酸、アミド基を含むデンドリマー、ポリシクロデキストリン、多糖類及びアルギネートから選択される、請求項1記載の剤。
- 前記基質が、ポリアルギニン、アルブミン及びシクレンから選択される、請求項2記載の剤。
- 前記常磁性キレートが、[LnDOTP]4-である、請求項1〜3のいずれか1項記載の剤。
- リポソーム、ナノ粒子、マイクロエマルション及びタンパク質キャビティから選択される生体適合性系の中で区画化されている、請求項1〜4のいずれか1項記載の剤。
- 基質と前記キレートとの間の結合が静電気的であり、SR−基質会合の見かけ熱力学的定数(KA)が10よりも大きい、請求項1〜5のいずれか1項記載の剤。
- SHがSRと共有結合している、請求項1〜5のいずれか1項記載の剤。
- 請求項1〜8記載の剤を適切な賦形剤と混合した状態で含有する診断組成物。
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