JP2006522049A - テガセロドの経口懸濁液 - Google Patents
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Abstract
本発明はテガセロドの経口懸濁液またはその薬学的に許容される塩に関する。とりわけ、テガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む粉末を飲料、例えばリンゴジュース中に含んでなる経口懸濁液に関する。
Description
本発明はテガセロドまたはその薬学的に許容される塩の経口懸濁液に関する。とりわけ、テガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む粉末を飲料、例えばリンゴジュース中に含んでなる経口懸濁液に関する。
テガセロド(3−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル−メチレン)−N−ペンチルカルバジミドアミド)およびその薬学的に許容される塩(また、“本発明の活性剤”)、例えばマレイン酸水素または塩酸塩、並びにそれらの製造は既知であり、例えば、EP505322(出典明示により本明細書の一部とする)により、および商品名ZELMAC(登録商標)およびZELNORM(登録商標)として知られている。本発明の活性剤は、5−HT4レセプターの部分アゴニストとして胃−腸系において作用するセロトン作動性の活性剤であり、そして胃腸運動性疾患、例えば、過敏性腸症候群(IBS)、胃食道逆流疾患(GERD)、機能性消化不良(FD)、術後イレウス(POI)、糖尿病性胃麻痺(Diabetic gastroporesis)および慢性便秘症の予防および処置に有用である。公開PCT公報WO 00/10526には例えばテガセロドの固形経口医薬組成物と胃腸運動性疾患におけるその使用が記載されており、これは本出願の出願時現在において多くの国、例えば米国およびオーストラリアで市販されている錠剤の形態であるテガセロドの固形錠剤組成物を含む(以後“市販のテガセロド錠剤”または“現在市販のテガセロド錠剤”と呼ぶ)。
上記組成物の利点にもかかわらず、それらのテガセロド製剤を摂取する困難を有する、例えば該固形投与形態を飲み込むことに困難を有する患者に関する問題が残っている。例えば、年配または老年の患者、精神的に障害のある患者、重傷の患者、術後の、例えばPOIを患う患者は、テガセロド剤の特別な投与、例えば飲料の形態での投与が必要であり得る。従って、溶解度、安定性および均一性の許容される基準を有するテガセロドの液体製剤を入手する市場の必要性は存在する。出願時において、テガセロドは液体製剤として全く市販されておらず、固形錠剤のみである。さらに、テガセロドは6mg錠剤としてのみ、そしてほんの少数の国では2mg錠剤として市販されている。いずれの錠剤製剤にも割線がない。従って、医者にとって6または2mg以外の特定の投与量でテガセロドを投与する直接の可能性は存在しない。本発明が開示するテガセロドの経口懸濁液は均一であり、本発明は投与量の分割を簡単にする。さらに、破砕したテガセロド錠剤と特定の水溶液との混合物は十分な安定性プロファイルを有する。
本発明は第1の局面において、テガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む分割された形態の混合物および飲料を含んでなる経口懸濁液に関する。
より好ましくは、本発明は第1の局面においてテガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む分割された形態の混合物および飲料を含んでなる経口懸濁液であって、該懸濁液が30分後に約80%より大きい、好ましくは30分後に90%より大きい、より好ましくは5分後に約80%より大きい、そしてより好ましくは5分後に約90%より大きいテガセロドの水での溶解特性を有する経口懸濁液に関する。
該経口懸濁液は好ましくは約2以上のpH、より好ましくは約3以上のpHを有する。該飲料を粉末に、例えば6mgテガセロドおよび例えば約10から約100ml、より好ましくは約50mlの比で加え得る。
好ましいテガセロドの薬学的に許容される塩はマレイン酸水素塩である。
本発明の目的のために、該飲料は、飲用に適した任意の液体と定義する(The Roget's II: The New Thesaurus, Third Edition, 1995)。それは例えばスーパーマーケットで購入することができ、または蛇口から得ることができる任意の型の飲料であり得る。該飲料は例えば、ミルク、水、リンゴジュースまたはオレンジジュースであり得る。
本発明の目的のために、“分割された形態の混合物”は粉末、顆粒、またはパーティクルなどであり得る。
好ましい態様において、本発明は、該分割された形態の混合物が破砕された錠剤である上記経口懸濁液に関する。該破砕された錠剤はテガセロドの錠剤、好ましくは現在市販のテガセロドの錠剤、より好ましくは現在市販のテガセロドの錠剤の1個の錠剤を、例えば下記の通り破砕することにより得られ得る。該破砕された錠剤は錠剤の破片、または1個以上の錠剤、好ましくは1個の錠剤として理解されるべきである。
さらに好ましい態様において、本発明は、該飲料が味−遮蔽(task-masking)効果を有する、テガセロドの苦みを克服することができる、例えばリンゴジュースである、上記経口懸濁液に関する。
さらなる局面において本発明は、テガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含んでなる分割された形態の混合物、例えば上記粉末を製造する方法に関する。該方法はテガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む錠剤をアルミフォイル片中に包み、該錠剤を分割された形態の混合物、例えば粉末へと破砕する工程を含んでなる。
経口懸濁液の好ましい製造方法は以下の工程:
−6mgの市販のテガセロドの錠剤を1個、ブリスターパックから取り出す
−アルミフォイル(食品品質)片を約10×10cmに切る
−該錠剤をアルミフォイル片の中央に置く
−アルミフォイル片を2回折り、錠剤を内部に有する閉じた袋とするために、3つの開いた辺を折り返す
−アルミニウムの袋を平らで堅い表面の上に(例えば机の上に)置く
−ティースプーンを取り、錠剤をスプーンの後ろでアルミフォイルを介して錠剤が分割された形態の混合物へと砕かれるまでしっかりと破砕する。
−分割された形態の混合物のいかなる損失を避けるため、アルミニウムの袋を注意深く開き、分割された形態の混合物を飲料、例えば50mlのリンゴジュースへと注ぐ
−注意深くティースプーン(またはスパチュラ)で一分間かき混ぜる
を含んでなる。
−6mgの市販のテガセロドの錠剤を1個、ブリスターパックから取り出す
−アルミフォイル(食品品質)片を約10×10cmに切る
−該錠剤をアルミフォイル片の中央に置く
−アルミフォイル片を2回折り、錠剤を内部に有する閉じた袋とするために、3つの開いた辺を折り返す
−アルミニウムの袋を平らで堅い表面の上に(例えば机の上に)置く
−ティースプーンを取り、錠剤をスプーンの後ろでアルミフォイルを介して錠剤が分割された形態の混合物へと砕かれるまでしっかりと破砕する。
−分割された形態の混合物のいかなる損失を避けるため、アルミニウムの袋を注意深く開き、分割された形態の混合物を飲料、例えば50mlのリンゴジュースへと注ぐ
−注意深くティースプーン(またはスパチュラ)で一分間かき混ぜる
を含んでなる。
本発明の経口懸濁液は本明細書の一部とした特定の活性剤の既知の適応症に有用である。例えば、該経口懸濁液は胃−腸疾患および排便障害、例えば、過敏性腸症候群(IBS)、機能性消化不良(FD)および胃食道逆流疾患(GERD)の予防および処置に有用である。
テガセロドは既知である。その製造および胃−腸疾患および排便障害の予防および処置における治療的使用は、例えばEP505322(出典明示により本明細書の一部とする)に記載されている。市販の投与形態は経口投与、例えば2および6mgの有効成分を含む錠剤として提供される。それらの投与形態は商品名Zelmac(登録商標)またはZelnorm(登録商標)(Novartis)により知られており、そして米国、オーストラリア、韓国およびスイスなどの多くの国で導入されている。
活性剤、テガセロドの、および投与される経口懸濁液の正確な量は、多くの要因、例えば処置される症状、所望の処置の期間および活性剤の放出速度に依存する。
例えば、必要なテガセロドの量およびその放出速度は常套のインビトロおよびインビボ技術に基づいて決定され得、どのくらい長くテガセロド血漿レベルが治療効果のために許容されるレベルで残るかを決定する。固形製剤におけるヒト患者への提供される投与量の例(=テガセロドの有効量)、例えば錠剤は、体重に関わりなく、IBSには0.5から12mgBID(=1日2回)のテガセロド、そしてFDには0.5から12mgBIDおよび0.5から6mgTID(=1日3回)のテガセロド、そしてGERDには0.2から12mgBIDのテガセロドである。
以下の実施例は本発明を説明する。
以下の飲料および錠剤を実施例のために用いる:
−水(蛇口からの飲用水)
−リンゴジュース(Auchan)
−オレンジジュース(Tropicana、pure premium)
−ミルク(スキムミルク、Auchan)
−6mgテガセロド錠剤の組成物(WO 01/0526の実施例3および4に記載):
マレイン酸テガセロド 8.31 mg(塩基6mg)
ポリプラスドンXL USP/NF 50.00mg
モノステアリン酸グリセリン USP/NF 12.50mg
ポロキサルコール 2.50 mg
ラクトース200メッシュ 37.94mg
HPMC3cPs 6.25 mg
ポリエチレングリコール4000 7.50 mg
吸着水 3.00 mg
計 128mg
−2mgテガセロド錠剤の組成物(WO 01/0526の実施例1および2に記載):
マレイン酸テガセロド 2.77 mg(塩基2mg)
ポリプラスドンXL USP/NF 36.00mg
モノステアリン酸グリセリン USP/NF 9.00 mg
ポロキサルコール 1.80 mg
ラクトース200メッシュ 30.53mg
HPMC3cPs 4.50 mg
ポリエチレングリコール4000 5.40 mg
吸着水 2.00 mg
計 92mg
−水(蛇口からの飲用水)
−リンゴジュース(Auchan)
−オレンジジュース(Tropicana、pure premium)
−ミルク(スキムミルク、Auchan)
−6mgテガセロド錠剤の組成物(WO 01/0526の実施例3および4に記載):
マレイン酸テガセロド 8.31 mg(塩基6mg)
ポリプラスドンXL USP/NF 50.00mg
モノステアリン酸グリセリン USP/NF 12.50mg
ポロキサルコール 2.50 mg
ラクトース200メッシュ 37.94mg
HPMC3cPs 6.25 mg
ポリエチレングリコール4000 7.50 mg
吸着水 3.00 mg
計 128mg
−2mgテガセロド錠剤の組成物(WO 01/0526の実施例1および2に記載):
マレイン酸テガセロド 2.77 mg(塩基2mg)
ポリプラスドンXL USP/NF 36.00mg
モノステアリン酸グリセリン USP/NF 9.00 mg
ポロキサルコール 1.80 mg
ラクトース200メッシュ 30.53mg
HPMC3cPs 4.50 mg
ポリエチレングリコール4000 5.40 mg
吸着水 2.00 mg
計 92mg
実施例1
本発明の経口懸濁液の安定性試験
安定性試験を最大3日、室温(約20から25℃)および/または5℃(冷蔵)の貯蔵条件で行う。開始点(T0)を製造後約1分とする。さらに、室温および5℃で“24時間”および“3日”時点を行う。
本発明の経口懸濁液の安定性試験
安定性試験を最大3日、室温(約20から25℃)および/または5℃(冷蔵)の貯蔵条件で行う。開始点(T0)を製造後約1分とする。さらに、室温および5℃で“24時間”および“3日”時点を行う。
分析方法:各時点の試験のために、HPLCによりテガセロドの分解産物を評価する。分析方法は下記試験方法に基づく。
アッセイ決定の手順:各時点のために、1個の錠剤を上記手順に従って破砕する。該破砕された錠剤を100mlアンバーガラスの容量測定用フラスコへと定量的に移す。50mlの該飲料を注意深く加え、そして該懸濁液を手で数回激しく振り、貯蔵時間試験のために置いておく。該懸濁液を手で振ることで再均一化する。抽出のために、フラスコにメタノールを印まで入れ(約50ml)、次いで30分磁気撹拌下に振り、10分超音波をあて、30分磁気撹拌下に振る。メタノール溶液のアリコートを遠心分離する。上記溶液の透明な上清を試験溶液として使用し、HPLC(イソクラティック逆相HPLC RP−8、UV検出付き)で分析する。各飲料について、錠剤粉末無しに、同じ手順を1回行い、得られたクロマトグラムを任意のピークの新しい出現について比較する。
分解産物の決定手順:分解産物を定量する十分に低い制限の達成を可能にするため、破砕される錠剤の数は増加する。各時点で、2mg用量濃度について6個の錠剤(または6mg用量濃度について5個の錠剤)を上記手順に従って破砕する。該破砕された錠剤を、2mg用量濃度について20mlへと(または6mg用量濃度について50mlアンバーガラスの容量フラスコへと)定量的に移す。2mg用量濃度について10ml(または6mg用量濃度について25ml)の該飲料を注意深く加える。該懸濁液を手で数回激しく振り、貯蔵時間試験のために置いておく。該懸濁液を手で振ることで再均一化する。抽出のために、フラスコにアセトニトリルを印まで入れ、そして30分磁気撹拌下に振り、10分超音波をあて、30分磁気撹拌下に振る。均一化溶液のアリコートを遠心分離する。
上記溶液の透明な上清を、逆相グラジエントHPLC RP−8、UV検出付きを用いた定量のために試験溶液として用いる。各飲料について、破砕された錠剤無しで、同じ手順を1回行い、得られたクロマトグラムを以下のスキームに従って比較しそして分析する。
テガセロドはリンゴジュース、オレンジジュースおよび水中で、室温で少なくとも1時間および冷蔵で3日まで(6mg用量濃度について)または冷蔵で少なくとも24時間(2mg用量濃度について)安定である。
実施例2
投与の完全性および内容物の均一性
以下の飲料を試験のために用いる:
−水道水(蛇口からの飲用水)
−リンゴジュース(Auchan)
−オレンジジュース(Tropicana、pure premium)
−ミルク(半脱脂、Auchan)
飲料とともに医薬を摂取するとき、患者の従う手順は、錠剤の破砕、破砕された錠剤と飲料のグラス中での混合、およびグラスの内容物を飲むことを含む。かかる状況下で、完全な投与量が患者に摂取されたかどうかを確かめることが重要である。従って、下記試験“投与の完全性”を行う(これは下記アッセイ法に記載されている)。さらに、全溶液におけるテガセロドの内容物の均一性を、該混合物をより低い量で投与することができるかを決定するために試験する。
投与の完全性および内容物の均一性
以下の飲料を試験のために用いる:
−水道水(蛇口からの飲用水)
−リンゴジュース(Auchan)
−オレンジジュース(Tropicana、pure premium)
−ミルク(半脱脂、Auchan)
飲料とともに医薬を摂取するとき、患者の従う手順は、錠剤の破砕、破砕された錠剤と飲料のグラス中での混合、およびグラスの内容物を飲むことを含む。かかる状況下で、完全な投与量が患者に摂取されたかどうかを確かめることが重要である。従って、下記試験“投与の完全性”を行う(これは下記アッセイ法に記載されている)。さらに、全溶液におけるテガセロドの内容物の均一性を、該混合物をより低い量で投与することができるかを決定するために試験する。
分析手順:試験を、HPLC(逆相RP−8、UV検出付き)を用いて上記のように行う:
1個の錠剤を破砕して得た破砕された錠剤を、約50mlの試験飲料を含むグラスへと定量的に移す。該懸濁液を、ティースプーンを用いて撹拌する。
−投与の完全性について:該グラスの内容物を100mlアンバーガラスの容量フラスコへ定量的に移し(これは患者が飲料を飲むことをシミュレートしている:該グラスは濯がなかった)、すぐに100mlの印までメタノールを入れる。
−内容物の均一性について:15mlのグラス中の溶液(全溶液の正確に30%)を取り出し、100mlアンバーガラスの容量フラスコへ定量的に移し、すぐに100mlの印までメタノールを入れる。
抽出のために、フラスコを30分磁気撹拌下に振り、10分超音波をあて、30分磁気撹拌下に振る。均一化溶液のアリコートを遠心分離する。
1個の錠剤を破砕して得た破砕された錠剤を、約50mlの試験飲料を含むグラスへと定量的に移す。該懸濁液を、ティースプーンを用いて撹拌する。
−投与の完全性について:該グラスの内容物を100mlアンバーガラスの容量フラスコへ定量的に移し(これは患者が飲料を飲むことをシミュレートしている:該グラスは濯がなかった)、すぐに100mlの印までメタノールを入れる。
−内容物の均一性について:15mlのグラス中の溶液(全溶液の正確に30%)を取り出し、100mlアンバーガラスの容量フラスコへ定量的に移し、すぐに100mlの印までメタノールを入れる。
抽出のために、フラスコを30分磁気撹拌下に振り、10分超音波をあて、30分磁気撹拌下に振る。均一化溶液のアリコートを遠心分離する。
上記溶液の透明な上清を、イソクラティック逆相HPLC RP−8、UV検出付きを用いた定量のために試験溶液として用いる。各飲料について、破砕された錠剤無しで、同じ手順を1回行い、得られたクロマトグラムを以下のスキームに従って比較しそして分析する。
リンゴジュース、水およびオレンジジュースとの混合物の均一性は適切であると判断され、投与量の分画化を可能とするだろう。リンゴジュース、水およびオレンジジュースでの懸濁液について推奨される手順に従って投与すると、薬剤産物の損失がないことが観察される。ミルクでの懸濁液は、投与量の約70%のみが患者によって摂取される(おそらくグラスへの吸着のため)ため、不均一と考えられる。さらに、薬剤物質は経口懸濁液中で均一に分散していない。
実施例3
インビトロ溶解試験
以下の飲料および食料を試験のために用いる:
水道水(蛇口からの飲用水)
リンゴジュース(Auchan)
オレンジジュース(Tropicana、pure premium)
インビトロ溶解試験を以下の条件で行う:溶解媒体=水(500ml)、50rpmのUSP装置2(米国薬局方に記載の装置、2型=回転パドル装置;パドルの回転速度50rpm)。全試験を6単位行う。溶媒中の溶解テガセロドの定量決定をイソクラティック逆相HPLC RP−8、UV検出付きにより行う。
インビトロ溶解試験
以下の飲料および食料を試験のために用いる:
水道水(蛇口からの飲用水)
リンゴジュース(Auchan)
オレンジジュース(Tropicana、pure premium)
インビトロ溶解試験を以下の条件で行う:溶解媒体=水(500ml)、50rpmのUSP装置2(米国薬局方に記載の装置、2型=回転パドル装置;パドルの回転速度50rpm)。全試験を6単位行う。溶媒中の溶解テガセロドの定量決定をイソクラティック逆相HPLC RP−8、UV検出付きにより行う。
試験は:
−破砕された錠剤
−50mlオレンジジュース中に分散した破砕された錠剤
−50mlリンゴジュース中に分散した破砕された錠剤
について行う。
−破砕された錠剤
−50mlオレンジジュース中に分散した破砕された錠剤
−50mlリンゴジュース中に分散した破砕された錠剤
について行う。
錠剤:
比較のため、同じ錠剤バッチの溶解プロファイルを用いる。
比較のため、同じ錠剤バッチの溶解プロファイルを用いる。
水中の破砕された錠剤:
500mlの溶解媒体への破砕された錠剤の添加により溶解を3単位について行う。破砕された錠剤について水和性の問題が予期されるため、さらに3単位について、溶解媒体の添加の前に破砕された錠剤を溶解容器の底に置く。両操作手順の結果について有意な差は観察されず、その結果6単位の平均結果を報告する。
500mlの溶解媒体への破砕された錠剤の添加により溶解を3単位について行う。破砕された錠剤について水和性の問題が予期されるため、さらに3単位について、溶解媒体の添加の前に破砕された錠剤を溶解容器の底に置く。両操作手順の結果について有意な差は観察されず、その結果6単位の平均結果を報告する。
ジュース中の破砕された錠剤:
上記手順に従って破砕された錠剤から得た粉末をグラス中の50mlのジュースに加え、スパチュラを用いて均一化する。該混合物を450mlの溶解媒体に、グラスを濯がずに加える。結果、溶解媒体の体積は500mlである。破砕された錠剤および錠剤の溶解プロファイルの間に有意な差は観察されなかった。観察された差は破砕された錠剤について5分の時点で既により高い量が溶解したということのみであり、これは溶解の前に錠剤の崩壊が必要でないという事実のためである。15分後、溶解プロファイルは同等であり、完全な溶解、すなわち85%より多くの溶解が全6単位について観察される。破砕された錠剤の溶解プロファイルは従って、Zelmac錠剤の規格と同じである。同じ結果がリンゴジュースについても適用される。リンゴジュースと混合した破砕された錠剤および水中の1個の錠剤の溶解プロファイルの間に有意な差は観察されない。オレンジジュースの溶解プロファイルはあまり好ましくない、すなわち60分後で約58%である。
上記手順に従って破砕された錠剤から得た粉末をグラス中の50mlのジュースに加え、スパチュラを用いて均一化する。該混合物を450mlの溶解媒体に、グラスを濯がずに加える。結果、溶解媒体の体積は500mlである。破砕された錠剤および錠剤の溶解プロファイルの間に有意な差は観察されなかった。観察された差は破砕された錠剤について5分の時点で既により高い量が溶解したということのみであり、これは溶解の前に錠剤の崩壊が必要でないという事実のためである。15分後、溶解プロファイルは同等であり、完全な溶解、すなわち85%より多くの溶解が全6単位について観察される。破砕された錠剤の溶解プロファイルは従って、Zelmac錠剤の規格と同じである。同じ結果がリンゴジュースについても適用される。リンゴジュースと混合した破砕された錠剤および水中の1個の錠剤の溶解プロファイルの間に有意な差は観察されない。オレンジジュースの溶解プロファイルはあまり好ましくない、すなわち60分後で約58%である。
実施例4
テガセロドの苦みの遮蔽
得られた懸濁液の味は1人の試験人物の主観的な印象によって決定される。従って、この評価により、テガセロドの苦みがリンゴジュース中およびオレンジジュース中では隠されるが、水中では隠されないことが発見される。
テガセロドの苦みの遮蔽
得られた懸濁液の味は1人の試験人物の主観的な印象によって決定される。従って、この評価により、テガセロドの苦みがリンゴジュース中およびオレンジジュース中では隠されるが、水中では隠されないことが発見される。
Claims (15)
- テガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む分割された形態の混合物および飲料を含んでなる経口懸濁液。
- 30分後に約80%より大きい水での溶解特性を有する、請求項1に記載の経口懸濁液。
- 30分後に約90%より大きい水での溶解特性を有する、請求項1に記載の経口懸濁液。
- 5分後に約80%より大きい水での溶解特性を有する、請求項1に記載の経口懸濁液。
- 該分割された形態の混合物がテガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む破砕された錠剤である、請求項1から4のいずれか1項に記載の経口懸濁液。
- 該破砕された錠剤がテガセロドの有効量を含む1個の破砕された錠剤である、請求項1から5のいずれか1項に記載の経口懸濁液。
- 破砕された錠剤がマレイン酸テガセロドの有効量を含む1個の破砕された錠剤である、請求項1から5のいずれか1項に記載の経口懸濁液。
- 破砕された錠剤が6mgテガセロドを含む1個の破砕された錠剤である、請求項1から5のいずれか1項に記載の経口懸濁液。
- 該破砕された錠剤が2mgテガセロドを含む1個の破砕された錠剤である、請求項1から5のいずれか1項に記載の経口懸濁液。
- 該飲料がテガセロドの苦みを隠すことができる、請求項1から9のいずれか1項に記載の経口懸濁液。
- 該飲料がリンゴジュースである、請求項1から10のいずれか1項に記載の経口懸濁液。
- 該飲料が水である、請求項1から11のいずれか1項に記載の経口懸濁液。
- 10から100mlの該飲料を含む、請求項1から12のいずれか1項に記載の経口懸濁液。
- 該飲料がリンゴジュースである、請求項13に記載の経口懸濁液。
- テガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む錠剤をアルミフォイル片に包み、該錠剤を分割された形態の混合物へと破砕することを含んでなる、請求項1から14のいずれか1項に記載の経口懸濁液の製造方法。
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