JP2006521088A5 - - Google Patents

Claims (20)

1. 細胞内環境内で活性化ＲＡＳに特異的に結合することができる抗体分子であって、前記抗体が単一可変ドメイン型のみを含み、そのような可変ドメインが、
   （ａ）ＶＨの場合：図３に示され、それぞれ配列１、配列２、配列３、配列７、配列８、配列９、配列１０で示されるＣｏｎ、Ｊ４８、３３、Ｉ２１Ｒ３３、Ｉ２１Ｒ３３ＶＨＩ２１ＶＬ、Ｃｏｎ ３３およびＩ２１Ｒ３３（ＶＨＣ２２Ｓ；Ｃ９２Ｓ）、あるいは残基２２および９２の１個または複数がシステイン残基ではない上記配列、すなわち、図３に示される配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８および配列番号２９のいずれか；ならびに
   （ｂ）ＶＬの場合：図３に示され、それぞれ配列１１、配列１２、配列１３、配列１７、配列１８、配列１９、配列２０で示されるＣｏｎ、Ｊ４８、３３、Ｉ２１Ｒ３３、Ｉ２１Ｒ３３ＶＨＩ２１ＶＬ、Ｃｏｎ ３３およびＩ２１Ｒ３３（ＶＨＣ２２Ｓ；Ｃ９２Ｓ）
   からなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれかを含む、抗体分子。
2. １個または複数の重鎖可変ドメインを含み、１個または複数の軽鎖可変ドメインを含まない、請求項１に記載の抗体。
3. １個または複数の軽鎖可変ドメインを含み、１個または複数の重鎖可変ドメインを含まない、請求項１に記載の抗体。
4. 細胞内環境内で活性化ＲＡＳに特異的に結合することができる抗体分子であって、前記抗体が重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、前記抗体の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインが、図３に示され、可変重鎖ドメインの場合には、配列１、配列２、配列３、配列７、配列８、配列９および配列１０で示されるＣｏｎ、Ｊ４８、３３、Ｉ２１Ｒ３３、Ｉ２１Ｒ３３ＶＨＩ２１ＶＬ、Ｃｏｎ ３３およびＩ２１Ｒ３３（ＶＨＣ２２Ｓ；Ｃ９２Ｓ）、あるいは（Kabatの番号付けによる）残基２２および９２の１個または複数がシステイン残基ではない上記配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれか、ならびに図３に示す対応する軽鎖ドメインを含む、抗体分子。
5. 細胞内環境内で活性化ＲＡＳを機能的に不活性化する抗体分子であって、前記抗体が単一可変ドメイン型のみを含み、そのような可変ドメインが、
   （ａ）ＶＨの場合：図３に示され、それぞれ配列１、配列２、配列３、配列７、配列８、配列９、配列１０で示されるＣｏｎ、Ｊ４８、３３、Ｉ２１Ｒ３３、Ｉ２１Ｒ３３ＶＨＩ２１ＶＬ、Ｃｏｎ ３３およびＩ２１Ｒ３３（ＶＨＣ２２Ｓ；Ｃ９２Ｓ）、あるいは残基２２および９２の１個または複数がシステイン残基ではない上記配列、すなわち、図３に示される配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８および配列番号２９のいずれか；ならびに
   （ｂ）ＶＬの場合：図３に示され、それぞれ配列１１、配列１２、配列１３、配列１７、配列１８、配列１９、配列２０で示されるＣｏｎ、Ｊ４８、３３、Ｉ２１Ｒ３３、Ｉ２１Ｒ３３ＶＨＩ２１ＶＬ、Ｃｏｎ ３３およびＩ２１Ｒ３３（ＶＨＣ２２Ｓ；Ｃ９２Ｓ）
   からなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれかを含む、抗体分子。
6. 細胞内環境内で活性化ＲＡＳを機能的に不活性化する抗体分子であって、前記抗体が重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、前記抗体の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインが、図３に示され、可変重鎖ドメインの場合にはそれぞれ配列１、配列２、配列３、配列７、配列８、配列９および配列１０で示されるＣｏｎ、Ｊ４８、３３、Ｉ２１Ｒ３３、Ｉ２１Ｒ３３ＶＨＩ２１ＶＬ、Ｃｏｎ ３３およびＩ２１Ｒ３３（ＶＨＣ２２Ｓ；Ｃ９２Ｓ）、あるいは（Kabatの番号付けによる）残基２２および９２の１個または複数がシステイン残基ではない上記配列のいずれかからなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれか、ならびに図３に示す対応する軽鎖ドメインを含む、抗体分子。
7. 図３に示され、配列番号１ａ、ｂおよびｃ；配列番号２ａ、ｂおよびｃ；配列番号３、ａ、ｂおよびｃ；配列番号１１ａ、ｂおよびｃ；配列番号１２ａ、ｂおよびｃ；および配列番号１３、ａ、ｂ、ｃ；配列番号２１ａ、ｂおよびｃ；配列番号２２ａ、ｂおよびｃ；配列番号２３ａ、ｂおよびｃ；配列番号２４ａ、ｂおよびｃ；配列番号２５ａ、ｂおよびｃ；配列番号２６ａ、ｂおよびｃ；配列番号２７ａ、ｂおよびｃ；配列番号２８ａ、ｂおよびｃ；配列番号２９ａ、ｂおよびｃで示される群から選択される１組の可変重鎖または軽鎖ドメインＣＤＲを含む単一可変ドメイン型抗活性化ＲＡＳ細胞内結合抗体。
8. 少なくとも１個の軽鎖ドメインおよび少なくとも１個の重鎖ドメインを含む抗活性化ＲＡＳ細胞内結合抗体であって、前記抗体が、図３に示され、配列番号１ａ、ｂおよびｃ；配列番号２ａ、ｂおよびｃ；および配列番号３、ａ、ｂ、ｃで示される群から選択される可変重鎖ドメインＣＤＲ、ならびに図３に示され、配列番号１１ａ、ｂおよびｃ；配列番号１２ａ、ｂおよびｃ；および配列番号１３、ａ、ｂ、ｃで示される群から選択される対応する軽鎖ドメインＣＤＲを含む、抗体。
9. 図３に示され、配列番号１ａ、ｂおよびｃ；配列番号２ａ、ｂおよびｃ；配列番号３、ａ、ｂ、ｃ；配列１１ａ、ｂ、ｃ；配列１２ａ、ｂ、ｃ、配列１３ａ、ｂ、ｃ；配列番号２１ａ、ｂおよびｃ；配列番号２２ａ、ｂおよびｃ；配列番号２３ａ、ｂおよびｃ；配列番号２４ａ、ｂおよびｃ；配列番号２５ａ、ｂおよびｃ；配列番号２６ａ、ｂおよびｃ；配列番号２７ａ、ｂおよびｃ；配列番号２８ａ、ｂおよびｃ；配列番号２９ａ、ｂおよびｃで示されるアミノ酸配列から選択され、それぞれの重鎖または軽鎖可変ドメインフレームワーク領域アミノ酸配列に結合して細胞内で機能する抗体を産生するときに、得られる抗体に、細胞内環境内で活性化ＲＡＳに選択的に結合する能力を付与する可変ドメインＣＤＲ。
10. 請求項１から８のいずれかに記載のいずれか１種類もしくは複数の抗体分子および／または請求項９に記載のいずれか１種類もしくは複数のＣＤＲ配列をコードする核酸構築体。
11. 請求項１０に記載の１種類または複数の核酸構築体を含むベクター。
12. 請求項１１に記載のベクターで形質転換された宿主細胞。
13. 請求項１から８のいずれかに記載の抗体分子、請求項９に記載のＣＤＲ、および請求項１０に記載の核酸構築体、および製薬的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤からなる群から選択される分子のいずれかを含む組成物。
14. 図３に示され、ＶＨの場合には、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、で示される群から、または（Ｋａｂａｔの番号付けによる）残基２２および９２の１個もしくは複数がシステイン残基ではない上記ＶＨ配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列のいずれかを含む可変鎖ドメインから抗体を合成するステップ、ならびに／あるいは図３に示され、配列１１、１２、１３、１７、１８、１９および２０で示され、それぞれＣｏｎ、Ｊ４８、３３、Ｉ２１Ｒ３３、Ｉ２１Ｒ３３ＶＨＩ２１ＶＬ、Ｃｏｎ３３、Ｉ２１Ｒ３３（ＶＨＣ２２Ｓ、Ｃ９２Ｓ）で示される群から選択されるアミノ酸のいずれかを含む可変鎖ドメインから抗体を合成するステップを含む、活性化ＲＡＳに特異的に結合し、かつ／または細胞内環境内で活性化ＲＡＳを機能的に不活性化させることができる抗体分子を産生する方法。
15. 請求項１４に記載の方法によって得られる抗体。
16. 図３に示され、ＶＨの場合には、配列番号１、２、３、７、８、９、１０で示される群から、または（Ｋａｂａｔの番号付けによる）残基２２および９２の１個もしくは複数がシステイン残基ではない上記ＶＨ配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列のいずれか、あるいは図３に示され、ＶＨの場合には、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８および配列番号２９で示される群から選択されるアミノ酸配列のいずれかを含む軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、
    ならびに／あるいは図３に示され、配列１１、１２、１３、１７、１８、１９および２０で示され、それぞれＣｏｎ、Ｊ４８、３３、Ｉ２１Ｒ３３、Ｉ２１Ｒ３３ＶＨＩ２１ＶＬ、Ｃｏｎ３３、Ｉ２１Ｒ３３（ＶＨＣ２２Ｓ、Ｃ９２Ｓ）で示される群から選択されるアミノ酸のいずれかを含む可変軽鎖ドメインを含む抗体分子の、活性化ＲＡＳに特異的に結合する医薬品、および／または細胞内環境内での活性化ＲＡＳのインビボ機能活性を阻害する医薬品の製造における使用。
17. 単一可変ドメイン型抗体の、請求項１６に記載の使用。
18. 前記可変ドメインが重鎖可変ドメインである、請求項１７に記載の使用。
19. 前記可変ドメインが軽鎖可変ドメインである、請求項１７に記載の使用。
20. 前記抗体が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの両方を含む、請求項１６に記載の使用。