JP2006519789A - 癌および慢性ウイルス感染の治療処置のための粘液腫症ウイルスの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、粘液腫症ウイルス(Myxoma virus)の治療的使用に関する。
種々のタイプの癌を処置するために用いられる現在の処置は、癌細胞を毒するか、または殺傷することによって作用する傾向にある。不幸なことに、癌細胞に毒性である処置は、健常細胞に同様に毒性である傾向がある。さらに、腫瘍の不均質性質は、癌の効率的な処置がうまく行われないままである主要な理由の1つである。化学療法および放射線療法のような現在の主流の治療は、毒性の狭い治療ウインドウ内で用いられる傾向にある。これらのタイプの治療は、変動するタイプの腫瘍細胞、およびこれらの処置が投与され得る限られたウインドウに起因して限られた利用可能性を有する鈍いツールであると考えられる。
1つの局面では、本発明は、欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞を阻害するための方法を提供し、この細胞に、有効量の粘液腫症ウイルスを投与する工程を包含する。
本発明者らは、通常、ウサギに感染するウイルスである粘液腫症ウイルスが、例えば、インターフェロンに非応答性である細胞である、欠損した先天的抗ウイルス応答を有するヒト細胞を含む細胞に選択的に感染し、かつそれを殺傷し得ることを発見した。粘液腫症ウイルスは、その一方、正常ヒト細胞では効率的に複製しない。多くの疾患または症状、例えば癌は、インターフェロンに応答性でない細胞を含む、欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞の存在によって特徴付けられるので、粘液腫症ウイルスを用いて、正常な健常細胞に対しては低毒性で、癌を含むこのような疾患および症状を処置し得る。粘液腫症ウイルスはまた、慢性的に感染された細胞、従って、欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞を処置するために用いられ得る。例えば、多くのウイルスは、細胞の抗ウイルス、インターフェロン応答を阻害するよう機能する遺伝子産物をコードする。粘液腫症ウイルスは、これらの細胞を選択的に感染し得る。
含む。
用いたウイルス株は、野生型MV、グリーン蛍光タンパク質(「GFP」)またはβ−ガラクトシダーゼ(「LacZ」)のいずれかを発現するよう改変されたMV、および死滅(「死」)MVを含む。ウイルスは、標準的な技法を用いて調製され、および滴定された。
マウス実験は、野生型マウス、および以下のマウスノックアウト由来のマウス胎児繊維芽細胞(「MEF」)を用いて実施した:IFNα/βレセプターホモ接合型ノックアウト;STAT1ホモ接合型ノックアウト;PKRヘテロ接合型;RNaseLヘテロ接合型ノックアウト;Mx1ヘテロ接合型ノックアウト;三重PKR/RNaseL/Mx1ノックアウト。
一般に、アッセイおよび実験は、Lalaniら、Virology(1999)256:233−245およびJohnstonら、J Virology(2003)77(13):7682−7688に記載のように実施した。
先の研究者は、ケモカインレセプターでトランスフェクトしたマウス3T3のいくつかのクローンが、粘液腫症ウイルスで感染可能であったが、そうではないクローンもあったことを示した。その他のマウス細胞中の粘液腫症ウイルス向性が任意の特定のレセプターに依存していたか否かを調査するために、本発明者らは、野生型(WT)マウスおよび種々の遺伝子ノックアウトから、原発性マウス胎児線維芽細胞(MEF)を開発した。
本発明者らは、インビボ系内で、ヒト腫瘍細胞を感染するMVの能力を調べた。ヌードマウスにヒト神経膠腫細胞を注射し、そして次に頭蓋内神経膠腫を増殖させた。生存ウイルスは、これらヒト腫瘍細胞に感染することはできたが、周辺の細胞には感染しなかった(図15)。GFPからの蛍光シグナルの腫瘍への局在化は図16中に描写される。
Claims (64)
- 欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞を阻害するための方法であって、該細胞に、有効量の粘液腫症ウイルスを投与する工程を包含する、方法。
- 前記細胞が、インターフェロンに非応答性である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、異常インターフェロンシグナル伝達を示す、請求項2に記載の方法。
- 前記細胞が、哺乳動物癌細胞である、請求項3に記載の方法。
- 前記細胞が、ヒト癌細胞である、請求項4に記載の方法。
- 前記粘液腫症ウイルスが、野生型ウイルスである、請求項5に記載の方法。
- 前記粘液腫症ウイルスが、遺伝子的に改変されている、請求項5に記載の方法。
- 前記粘液腫症ウイルスが、遺伝子的に改変されて治療遺伝子を発現する、請求項7に記載の方法。
- 前記細胞が、肺癌細胞、黒色腫細胞、卵巣癌細胞、前立腺癌細胞、腎臓癌細胞、神経膠腫細胞または星状細胞腫細胞である、請求項6に記載の方法。
- 前記細胞が、ウイルスで慢性的に感染されたヒト細胞である、請求項1に記載の方法。
- 欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞の存在によって特徴付けられる疾患状態を処置するための方法であって、その必要のある患者に、有効量の粘液腫症ウイルスを投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患状態が、癌である、請求項11に記載の方法。
- 前記癌が、固形腫瘍である、請求項12に記載の方法。
- 前記癌が、造血細胞癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、口腔癌、卵巣癌、咽頭癌、肝細胞癌、胆管癌、扁平上皮細胞癌腫、前立腺癌、乳癌、頸部癌、結腸直腸癌または黒色腫である、請求項12に記載の方法。
- 前記造血細胞癌が、白血病またはリンパ腫である、請求項14に記載の方法。
- 前記癌が、肺癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、神経膠腫または星状細胞腫である、請求項12に記載の方法。
- 前記患者が、ヒトである、請求項16に記載の方法。
- 前記粘液腫症ウイルスが、野生型ウイルスである、請求項17に記載の方法。
- 前記粘液腫症ウイルスが、遺伝子的に改変されている、請求項17に記載の方法。
- 前記粘液腫症ウイルスが、遺伝子的に改変されて治療遺伝子を発現する、請求項19に記載の方法。
- 前記ウイルスが、注入によって前記癌の部位に投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記ウイルスが、全身に投与される、請求項18に記載の方法。
- 109pfuより少ない前記ウイルスが投与される、請求項18に記載の方法。
- 約102pfuと109pfuとの間の前記ウイルスが投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記疾患状態が、慢性ウイルス感染である、請求項11に記載の方法。
- 欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞を阻害するための、有効量の粘液腫症ウイルスの使用。
- 欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞を阻害するための医薬の製造における、有効量の粘液腫症ウイルスの使用。
- 前記細胞が、インターフェロンに非応答性である、請求項26または27に記載の使用。
- 前記細胞が、異常インターフェロンシグナル伝達を示す、請求項28に記載の使用。
- 前記細胞が、哺乳動物癌細胞である、請求項26から29のいずれか1項に記載の使用。
- 前記細胞が、ヒト癌細胞である、請求項31に記載の使用。
- 前記細胞が、肺癌細胞、黒色腫細胞、腎臓癌細胞、神経膠腫細胞または星状細胞腫細胞である、請求項31に記載の使用。
- 前記粘液腫症ウイルスが、野生型ウイルスである、請求項26から32のいずれか1項に記載の使用。
- 前記粘液腫症ウイルスが、遺伝子的に改変されている、請求項26から32のいずれか1項に記載の使用。
- 前記粘液腫症ウイルスが、遺伝子的に改変されて治療遺伝子を発現する、請求項34に記載の使用。
- 前記細胞が、ウイルスで慢性的に感染されている、請求項26または27に記載の使用。
- 患者における疾患状態を処置するための有効量の粘液腫症ウイルスの使用であって、ここで、該疾患状態が、欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞の存在によって特徴付けられる、使用。
- 患者における疾患状態を処置するための医薬の製造における有効量の粘液腫症ウイルスの使用であって、ここで、該疾患状態が、欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞の存在によって特徴付けられる、使用。
- 前記疾患状態が、癌である、請求項37または38に記載の使用。
- 前記癌が、固形腫瘍である、請求項39に記載の使用。
- 前記癌が、造血細胞癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、口腔癌、卵巣癌、咽頭癌、肝細胞癌、胆管癌、扁平上皮細胞癌腫、前立腺癌、乳癌、頸部癌、結腸直腸癌または黒色腫である、請求項39に記載の使用。
- 前記造血細胞癌が、白血病またはリンパ腫である、請求項41に記載の使用。
- 前記癌が、肺癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、神経膠腫または星状細胞腫である、請求項39に記載の使用。
- 前記疾患状態が、慢性ウイルス感染である、請求項37または38に記載の使用。
- 前記患者が、ヒトである、請求項37から44のいずれか1項に記載の使用。
- 前記粘液腫症ウイルスが、野生型ウイルスである、請求項37から45のいずれか1項に記載の使用。
- 前記粘液腫症ウイルスが、遺伝子的に改変されている、請求項37から45のいずれか1項に記載の使用。
- 前記粘液腫症ウイルスが、遺伝子的に改変されて治療遺伝子を発現する、請求項47に記載の使用。
- 欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞の存在によって特徴付けられる疾患状態を処置する際に使用するための、粘液腫症ウイルスおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 前記疾患状態が、癌である、請求項49に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、固形腫瘍である、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、造血細胞癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、口腔癌、卵巣癌、咽頭癌、肝細胞癌、胆管癌、扁平上皮細胞癌腫、前立腺癌、乳癌、頸部癌、結腸直腸癌または黒色腫である、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記造血細胞癌が、白血病またはリンパ腫である、請求項52に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、肺癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、神経膠腫または星状細胞腫である、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 治療剤をさらに含む、請求項54に記載の薬学的組成物。
- 前記治療剤が、化学療法剤である、請求項55に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記腫瘍の部位での注入に適する、請求項54に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患状態が、慢性ウイルス感染である、請求項49に記載の薬学的組成物。
- 欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞を阻害するための、粘液腫症ウイルスおよび指示書を含む、キット。
- 前記細胞が、インターフェロンに非応答性である、請求項59に記載のキット。
- 癌の処置の必要がある患者における癌を処置するための、粘液腫症ウイルスおよび指示書を含む、キット。
- 慢性ウイルス感染の処置の必要がある患者における慢性ウイルス感染を処置するための、粘液腫症ウイルスおよび指示書を含む、キット。
- 患者中の欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞を検出するための方法であって、該患者に検出可能なマーカーを発現するように改変された粘液腫症ウイルスを投与する工程;該ウイルスを該患者中の欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞に感染させる工程;および該患者において該検出可能なマーカーを発現する細胞を検出する工程、を包含する、方法。
- サンプル中の欠損した先天的抗ウイルス応答を有する細胞を検出するための方法であって、該細胞を培養する工程、培養された細胞を粘液腫症ウイルスに曝す工程;および粘液腫症ウイルスによる細胞の感染度を決定する工程、を包含する、方法。
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