JP2006519190A - サイトカインを選択的にブロックすることによる、アポトーシスに対する感作細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
れる抗がん薬物に対する抵抗性を発達させるので、しばしば難しい。記述した表現型には抗がん剤の細胞増殖抑制効果を逃れるために、腫瘍細胞が使用する種々の戦略が含まれる。薬物耐性機序には、解毒およびDNA回復経路の改変、薬物腐骨化の細胞部位の変化、薬物−標的親和性減少、細胞内での特定の薬物阻害剤の合成、および薬物の除去または分泌の加速が含まれる。さらに、がん細胞は共通して、アポトーシスを受けない。したがって、アポトーシス欠損が、現在の処置プロトコールに対して耐性を多くの腫瘍に与え、腫瘍進行を導くので、これががん治療における主要な問題であるようにみられる。
o Yan et al.,Boold,1995,Vol.86、ページ3123−3131、Mainou−Fowler et al.,Leukemia and Lymphoma,1996,Vol.21、369−377頁)。一方、腫瘍、たとえば甲状腺がんの周辺の、TまたはBリンパ球によって産出されたサイトカイン類は、前記腫瘍の生存および/または増殖を促進する(Stassi et al.,Nature Reviews Immunology,2002,Vol.2,195−204頁)。
は、そのような化合物として、死受容体に対する、天然に存在するアゴニスト、すなわちレセプターリガンドまたは前記死受容体に対するアゴニスト抗体、ならびに化学治療薬物が含まれることが知られている。
、他の因子、たとえば転写因子に結合することによってのいずれかで、サイトカインの遺伝子のプロモーター領域に対するRNAポリメラーゼの結合を干渉しうる。さらに、サイトカインアンタゴニストが、オペレーター領域に結合し、いわゆるサイトカイン遺伝子発現のレプレッサーとして働いてもよい。
NA分解を促進するか、または少なくとも関与することによって、サイトカイン発現を阻害できる。
び/またはIL−13に対する抗体、ならびにその組み合わせである。もっとも好ましいサイトカインアンタゴニストは、IL−4および/またはIL−10に対する抗体、およびその組み合わせである。サイトカインアンタゴニストとして利用される抗体は、以上に記述したように、複数の特異性を持ち、すなわち、言及したILの複数に対し、たとえば、IL−4およびIL−10に対する2重特異性抗体である。
セプターの機能、すなわちサイトカインの結合が、減少または削除されないという条件で、その長さおよび/またはそのアミノ酸組成が、本来の開示されたアミノ酸配列とは異なりうるペプチドを言う。したがって、語句「誘導体または断片」には、アミノまたはカルボキシル末端が伸びたあるいは短くなった、または内部に欠損または挿入を含むペプチドが含まれる。さらに、語句「誘導体または断片」は、本来の開示された配列とは異なる、1つまたはそれ以上のアミノ酸を持つペプチドを含む。本発明においてとりわけ有利な点は、特にレセプターを治療で使用する場合、膜貫通領域を欠く可溶性レセプターである。この場合、レセプターには、任意に直接、またはスペーサーを介して、提案された細胞内ドメインへ、または抗体のFc部分へ連結している提案された細胞外結合ドメイン、その断片または誘導が含まれる。
(a)対象から組織または細胞の試料を得ること、
(b)細胞または試料を、サイトカインアンタゴニストと接触させること、
を含む。本発明の特に好ましい実施形態において、開示された方法が適用されるべき細胞は、がん細胞である。
めに、サイトカインアンタゴニストを、活性部位、すなわち、細胞の近くへ、および/または細胞内へ伝達することが望ましい。当業者は、開示されたサイトカインアンタゴニストを、標的細胞内、または標的細胞の近くへ伝達するための種々の方法を知っている。一般的に、適切な方法は、サイトカインアンタゴニストが核酸またはペプチドであるかどうかに依る。さらに、サイトカインアンタゴニストがペプチドの場合、それをコードしている核酸を、標的細胞それ自身、またはペプチドを産出するのに適した他の細胞へ導入することによって、標的細胞内またはその近くに伝達可能である。ペプチド産出のために、原核および真核宿主細胞が意図される。
意深く定義されなければならない。患者が受ける放射線の量は、種々の考慮に依存するが、2つの最も重要な考慮は、体の他の重要な構造または器官に関する腫瘍の局在および腫瘍が広がっている程度である。放射線治療薬の例は、放射治療においてを提供されており、当該技術分野で公知である(Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,inPrinciples and Prctice of Oncology,24875(Davita et al.,ed.,4th ed.,vl,1993)が、これらに限定されるものではない。放射線治療における最近の進展には、3次元共焦点外部ビーム放射、強度調節放射線治療(IMRT)、定位的放射線治療および近接照射療法(間質放射線治療)、埋め込み「種」として、腫瘍内への直接放射線の供給源の配置が挙げられる。これらのより新しい処置は、腫瘍への、より大きな用量の放射線の伝達を改変し、標準の外部ビーム放射線治療と比較した時に、その効果が増加する。ベータ放射放射性核種が、イオン化粒子(エレクトロン)の穏やかな直線エネルギー伝達(LET)、およびその中間範囲(通常、組織中数ミリメートル)のために、放射線治療適用にもっとも有用であると考えられる。ガンマ線は、より長い距離で、低レベルにて、用量を伝達する。アルファ粒子は、他の極端なものであり、非常に高いLET用量を伝達するが、極端に範囲が制限され、したがって、処置すべき組織の細胞と密に接触しなければならない。さらに、アルファ放射物は、一般的に重金属であり、可能性のある化学反応を制限し、処置すべき領域からの放射性核種の漏出からの必要以上の危険が提示される。処置すべき腫瘍に依り、本発明の範囲内で全ての種類の放射物が想定しうる。
限定されるものではない。
可能である方法で、改変しうる。この改変は、以上で開示されたような、細胞取り込みを仲介する担体ペプチドを、活性化合物に接着させることによって実施可能である。
の活性の効果および期間に、治療が急性であるか、慢性であるか、または予防的であるか、他の活性化合物を、サイトカインアンタゴニストに加えて投与されるかどうかに依存する。
出および定量するための診断ツールとして、サイトカインまたはそれをコードしている核酸にハイブリッド形成するかまたは結合するサイトカインアンタゴニストの利用である。漿液流出物(血液)、精液、膣分泌液、唾液、脳脊髄液、胸膜および心膜液、腹膜炎、滑液および羊水のような、任意の可能性のある患者の体液を解析することによって、サイトカインの発現レベルを検出および定量し、したがってがんに対する罹患性を検出および定量することも可能である。
(a)対象の体液試料、または非リンパ性および/または非骨髄性腫瘍からの組織または細胞の試料を得ることと、
(b)前記試料を、サイトカイン核酸に結合する標識化プローブ、および/またはサイトカインに結合する抗体に接触させることと、
(c)組織または細胞内のサイトカインの発現レベルを測定し、健康な対照細胞での発現レベルと比較することと、および
(d)健康な対照細胞での発現レベルと比較した場合に、サイトカイン発現が低い比である対象に対して、よりよい診断を相関させることと、
を含むサイトカインアンタゴニストの使用についてを言及している。
た。Bcl−xLとBcl−2トランスジェニックマウスからの心臓を陽性対照として使用した。Bcl−xLとBcl−2過剰発現の、化学治療薬の細胞傷害性効果に対するいくつかの細胞型を保護する能力が、薬物誘導細胞傷害性からの、甲状腺がん抵抗性における、これらの抗アポトーシスタンパク質の潜在的な役割を示唆している。
腫瘍微小環境が、甲状腺がん細胞表現系および機能に影響を与えうるかどうかを調査するために、アポトーシスに感受性の甲状腺細胞を調節することで、先に発見されたサイトカインの存在を次に評価した。腫瘍甲状腺中でのTh1およびTh2サイトカインの存在を、甲状腺がんのパラフィン包埋切片上での免疫組織化学によって、および新たに単離した甲状腺がん細胞上での免疫組織化学および免疫ブロット解析によって調査した。免疫組織化学によって解析したすべての組織学的変異体は、正常組織と比較して、IL−4およびIL−10に対する高い応答性を示し、一方で、INF−γはほとんど検出されなかった(図4a)。興味深いことに、Th2サイトカインに対する応答性は、甲状腺小胞に局在しており、これは腫瘍甲状腺細胞がIL−4およびIL−10両方に関する産出の供給源であったことを示している(図4a)。これらのサイトカインが、T細胞を浸透させることによって放出された可能性を除外するために、新たに精製した甲状腺がん細胞を、Th1およびTh2サイトカインの発現に関して、免疫細胞化学および免疫ブロットによって解析した。免疫組織化学実験において観察されたように、精製した甲状腺がん細胞は、IL−4およびIL−10両方に対する強い応答性を示したが、一方で、IFN−γの発現は検出されなかった(図4bおよびc)。組換え体ヒトIL−4、IL−10およびIFN−γ、20ngを、免疫ブロット解析のための陽性対照として使用した。陽性対照とがん試料との間の比較によって、悪性甲状腺細胞が、甲状腺小胞細胞上で抗アポトーシス活性を示した、大量のTh2サイトカインを産出することが示唆された。
深いことに、IL−4およびIL−10両方が、シスプラチン、ドキソルビシンおよびタキソールに曝露した正常な甲状腺細胞の死を、劇的に防止し(図5a)、これは、甲状腺がん細胞内でのこれらのサイトカインのオートクライン産出が、化学治療に対する難治性に関与することを示唆している。さらに、IL−4およびIL−10両方が、培養48時間後に、Bcl−xLおよびBlc−2をアップレギュレートしたが、一方でINF−γは影響を与えなかった。したがって、抗アポトーシスタンパク質の発現と結果としての化学治療からの腫瘍細胞の保護は、IL−4およびIL−10のオートクライン放出によって仲介される可能性がある。
ーションは、Th2サイトカインの阻害を通して、これらの細胞を、TRAIL−誘導細胞死に対して感作する。
よび乳(MDA−MB−231)がんから由来した腫瘍細胞株を、IL−4で2日間前処理し、続いて、各細胞株に対して、もっとも高い細胞傷害性活性を示した、抗腫瘍薬剤に曝露した。培地中で培養したのみ、またはIL−2で前処理した前立腺および乳腫瘍細胞の多くの割合が、化学治療剤に対する応答においてアポトーシスを受けた一方で、IL−4で前培養した細胞は、薬物誘導死から有意に保護された(図8A〜B)。同様に、IL−4は、抗−CD95−誘導アポトーシスを大きく減少させ(図8C)、このことは、腫瘍浸潤物におけるIL−4の存在が、がん細胞を、細胞傷害性治療および免疫応答から保護しうることを示唆している。反対に、IL−2での細胞の前処理は、なんの保護効果も達成せず、このことは、がん細胞におけるCD95によって開始されたアポトーシスの阻害における、IL−4−仲介シグナルの特異性を示唆している。明らかに、IL−4で前処理した細胞は、細胞傷害性薬剤およびCD95刺激に対する生存の増加を示唆しただけでなく、細胞傷害性刺激を除去した時に、完全な増殖活性を取り戻した(データは示さず)。したがって、IL−4が、化学治療処置を生き抜いた細胞のより迅速な拡大を含む腫瘍細胞の生存および増殖において、有意な効果を達成可能であることが明らかである。
vivoでのT細胞免疫からの腫瘍の回避となる。これらの2つの抗アポトーシス効果器の発現の増加が、化学治療薬剤によって誘導されたアポトーシスから、腫瘍細胞を保護可能であったかどうかを決定するために、RT112、MDA−MB−231およびLNCaP細胞に、Bcl−xLまたはcFlip/FLAME−1に対するcDNA、およびレポーター遺伝子としてGFPを含むレトロウイルスベクターを変換した。ウイルス上清を滴定し、感染サイクス数を調整することによって、免疫ブロット解析およびデンシトメトリー変換によって示したように、IL−4−処置細胞のものと同程度の、細胞におけるBcl−xLおよびcFlip/FLAME−1のレベルを得ることが可能であった(図9C〜E)。ついで細胞を、化学治療薬剤に曝露し、外因性Bcl−xLまたはcFlip/FLAME−1によって達成されたアポトーシスからの保護を、IL−4、または対照サイトカインIL−2で前処理した非変換細胞との関連で評価した。対照細胞が、効
果的に細胞傷害性薬剤によって殺された一方で、Bcl−xLの外因性発現は、IL−4によって産出されたものと同様のレベルで、薬物誘導アポトーシスから、腫瘍細胞を保護した。薬物誘導死の部分的な阻害がまた、cFlip/FLAME−1を過剰発現している細胞で観察され(図10)、おそらく、NF−kBを介した抗アポトーシスシグナルを活性化させる、cFlip/FLAME−1の能力を反映しているか、あるいは、化学治療誘導アポトーシスにおける、死受容体仲介事象の関与を示唆している。
vivoで観察されたBcl−xLおよびcFlip/FLAME−1のレベルを、そのBcl−xLおよびcFlip/FLAME−1の外因性発現が化学治療薬物および抗−CD95からの保護を与える細胞株のものと比較した。Bcl−xLおよびcFlip/FLAME−1両方の発現は同様であるか、外因性遺伝子を持つ相当する細胞株と比較して、膀胱および前立腺がんでより高く(図13BおよびC)、一方で、乳癌でのBcl−xLのin vivo発現は、変換MDA−MB−231で見られたものよりもわずか
に低かった(図13D)。したがって、膀胱および前立腺がんにおけるIL−4のin vivo産出は、Bcl−xLおよびcFlip/FLAME−1の抗発現と関連し、化学治療およびCD−95−仲介アポトーシスからがん細胞を保護する。
標本: 8人のPTC(28±5歳)、8人のFTC(44±3歳)および4人のUTC(65±4.5歳)によって影響を受けた甲状腺組織を、チロイデクトミーの時点で得た。正常な甲状腺標本を、腫瘍に関与していない甲状腺の反対の葉から得た。組織学的診断は、乳頭要素の同定、がん細胞の挙動特性(血管および皮膜浸潤)および核異型(形態およびクロマチンパターン)に依存した。G.L.Condorelli、Thomasb Jefferson University,Philadelphia,PAから提供された、ヒトBcl−2およびBcl−xLを発現しているトランスジェニックマウス心臓を、陽性対照として使用した。
8時間前処理した。
ation Sustrate、Piece、Illinois,USA)を用いて視覚化した。rhIL−4、rhIL−10およびrhIFN−γ(Euroclone)を、陽性対照として使用した。
細胞培養および試薬
ヒトLNCaP前立腺がん細胞株、およびヒトMDA−MB−231乳がん細胞株を、American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA)より得た。ヒトRT112膀胱がんは、M.Cippitelli博士(Regina Elena Cancer Institute、Rome,Italy)より供給していただいた。細胞を、L−グルタミン2mMおよび100ユニット/mlペニシリン−シトレプトマイシンを含む、10%熱不活性化光子血清を含む、RPMI1640(Life Technologies Inc.、Grand Island,NY)内で増殖させた。細胞を、5% CO2雰囲気中に維持し、80〜85%コンフルエントの場合に、繰り返し継代した。ヒト組換え体IL−2およびIL−4を、PeproTech Inc.(Rocky Hill,NJ)より購入した。カンプトテシン、シスプラチン、ダウノルビシン、エトポシドおよびビンクリスチンを、Signa−Aldrich Inc.(Sain Louis,MO)より購入し、DMSO(シスプラチン、カンプトテシン、およびエトポシド)中、または水(ダウノルビシンおよびビンクリスチン)中に再懸濁させた。抗CD95アゴニスト抗体(クローンCH11)を、Upstate Biotechnology(Lake bPlacid,NY)より購入した。モノクローナル抗体抗Bcl−xL(H5、マウス)は、Santa Cruz(Santa Cruz,CA)より、抗体抗cFlip/FLAME−1(NF6、マウス)は、P.H.Krammer博士(German Cancer Reseach Center、Heidelberg,Germany)より供給していただいた。抗体抗β−アクチン(ヤギ)は、Oncogene(Boston,MA)より購入した。乳房、前立腺および膀胱からの正常およびがん組織を、DMEM中のコラゲナーゼ(1.8mg/ml)Gibco BRL(Grand Island NY)、およびヒアルロニダーゼ(25μg/ml)(Sigma Chemical Inc.、St.Louis,MO)によって3時間消化した。培養12時間後、正常およびがん細胞を、トリプシン+EDTAで脱離させ、機能およびタンパク質解析のために、サイトカインまたは化学治療剤に曝露した。細胞を、ヒト組換え体サイトカインが存在する場合、またはしない場合で、10%熱不活性化FBS(Hyclone Laboratories、Logan,UK)を含む標準DMEM中で培養した。
細胞生存率を、取扱説明書にしたがって、CellTiter96(登録商標)AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega、Madison,WI)を用いて測定した。アッセイは、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、不活性塩(MTS)の、分光光度計で
測定される、着色ホルマザン産物の還元に基づいている。細胞を、96−ウェル組織培養プレート中に蒔き、5%CO2インキュベーター中で37℃にて一晩培養した。翌日、IL−2またはIL−4を、20ng/mlの濃度で加えた。2日後、細胞を化学治療薬物、または抗−CD95で、10時間処理し、次いで20μlのMTSを核ウェルに加えた。37℃で3時間のMTS試薬で培養した後、プレートを、マルチラベル カウンター(Victor 2、Walac,Perkin−Elmer Inc、Norwalk,CT)上で読み、色素吸収を490nmにて測定した。
cFlipおよびBcl−xL cDNAsを、レポーター遺伝子(25)として緑色蛍光タンパク質(GFP)を含むPINCOレトロウイルスベクター中にクローン化した。両種性パッケージング細胞株フェニックスに、標準カルシウム−リン酸/クロロキニン
法を用いて、PINCO−1/Bcl−xL、PINCO−1/cFlipプラスミドを、または空ベクターでトランスフェクトした。ウイルス粒子を含む培養上清を48時間後に回収し、濾過し(0.45μm)、6−ウェルプレート上にプレートした3×105細胞に加えた。1回の感染サイクルとして、細胞を1800rpmにて45分間32℃で遠心し、75分間インキュベーター内に置いた。
アポトーシス細胞の割合を、MTSアッセイの値から直接計算した生細胞の割合から導いた。アポトーシスからの保護の割合を、
%保護=100%−X
として決定した。Xは式
(C1−C2):100=(S1−S2):X
(式中C1は、未処理対照細胞の生存率であり、C2は、アポトーシス刺激で処理した対象細胞の生存率であり、S1およびS2は、サイトカインで前処理した、または抗アポトーシス遺伝子、未処理(S1)またはアポトーシス刺激で処理された(S2)で変換した細胞の生存率である)で計算した。
*は、P<0.05vs対照を示し、**P<0.01vsIL−2、***P<0.001vs対照またはIL−2。
Claims (41)
- 細胞内の細胞死阻止タンパク質のダウン−レギュレーションのための、細胞内のサイトカインの発現および/または機能を調節する、サイトカインアンタゴニストの使用。
- 前記細胞が、細胞死に関して感作されている、請求項1に記載の使用。
- 前記細胞ががん細胞である、請求項1または2に記載の使用。
- 前記サイトカインが、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−13およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくは、IL−4、IL−10、IL−13、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 前記細胞死が、アポトーシスによるものであり、前記細胞死阻止タンパク質が、Bcl−2、Bcl−xL、cFLIP、Mcl−1、A1、BOO、NR−13、セントリン、TOSO、CPAN、PED、DFF45、NAIP、XIAP、cIAP−1、cIAP−2、ML−IAP、KIAP、BIRC5、TIAP、Apollonおよびホルチリンからなる群より選択され、好ましくはBcl−2、Bcl−xL、PED、cFLIPおよびこれらの組み合わせからなる群より選択され、もっとも好ましくはBcl−2および/またはBcl−xLである、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- サイトカインアンタゴニストが、サイトカイン/サイトカインレセプター遺伝子の転写レギュレーター、サイトカイン/サイトカインレセプター遺伝子の領域に相補的なアンチセンス核酸分子、サイトカイン/サイトカインレセプターmRNAに相補的なdsRNA分子、サイトカイン/サイトカインレセプターmRNAを開裂するリボザイム、サイトカイン/サイトカインレセプターmRNAの転写レギュレーター、サイトカインおよび/またはサイトカインレセプターに結合し、サイトカインとそのレセプター間の相互作用を防止するか、または混乱させる、アプタマー、サイトカイン/サイトカインレセプターに結合する抗体、サイトカインのレセプター、その断片または誘導体、好ましくはCD124、CD132、IL−13Rα−2およびIL−10Rα、サイトカイントラップおよびサイトカイン突然変異タンパク質からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- 前記サイトカインアンタゴニストが、サイトカイン/サイトカインレセプターに結合する抗体である、請求項6に記載の使用。
- 前記抗体が、IL−4、IL−10またはIL−13に結合する抗体か、またはそれらの組み合わせである、請求項7に記載の使用。
- 前記サイトカインアンタゴニストが、標的細胞の近くに、または該細胞内に伝達される、請求項1〜8のいずれかに記載の使用。
- 前記サイトカインアンタゴニストが、レトロウイルスベクターを介して伝達される、請求項9に記載の使用。
- 細胞内での細胞死阻止タンパク質のダウン−レギュレーションする方法であって、
(a)対象より組織または細胞の試料を得ること、
(b)前記細胞または試料を、請求項6〜8のいずれかに記載のサイトカインアンタゴニストと接触させることを含む方法。 - 前記細胞が癌細胞である、請求項11に記載の方法。
- がんの処置用の医薬品の製造のための、放射線治療と組み合わせてもよい、サイトカインアンタゴニストの使用。
- がんの処置のための医薬品の製造のための少なくとも1つの活性化合物と組み合わせてもよい、サイトカインアンタゴニストの使用。
- 前記活性化合物が、代謝拮抗物質、好ましくは、シタラビン、フルダラビン、5−フルオロ−2’−デオキシウイリジン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアまたはメトトレキサート;DNA−断片化試薬、好ましくはブレオマイシン、DNA架橋剤、好ましくはクロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、またはナイトロジェン マスタード;挿入剤、好ましくはアドリアマイシン(ドキソルビシン)またはミトクサトロン;タンパク質合成阻害剤、好ましくはL−アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、プロマイシンまたはジフテリア毒素;トポイソメラーゼI毒、好ましくはカンプトセシンまたはトポテカン;トポイソメラーゼII毒、好ましくはエトポシド(VP−16)またはテニポシド;微小管指向薬剤、好ましくはコルセミド、コルチシン、パクリタキセル、ビンブラスチンまたはビンクリスチン;キナーゼ阻害剤、好ましくはフラボピリドール、スタウロスポリン、STI571(CPG 57148B)またはUCN−01(7−ヒドロキシスタウロスポリン);種々の治療薬、好ましくはPS−341、フェニルブチレート、ET−18−OCH3、またはファルネシル トランスフェラーゼ阻害剤(L−739749、L−744832);ポリフェノール類、好ましくはクエルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテシン、セアフラビン類、フラバノール類、プロシアニジン類、ベツリン酸;ホルモン類、好ましくは、グルココルチコイド類またはフェンレチニド、ホルモンアンタゴニスト、好ましくは、タモキシフェン、フィナステリドまたはLHRHアンタゴニスト;(Viscumおよび誘導体からの)植物由来細胞増殖抑制剤;アルカロイド類、好ましくはビンデシン;ポドフィロトキシン類、好ましくはビノレルビン;アルキラント類、好ましくはニムステリン、カルムステリン、ロムスチン、エストラムステリン、メルファラム、イホスファミド、トロホスファミド、ベンダムスチン、デカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、トレオスルファン、トレモゾラミド、チオテパ;細胞傷害性抗生物質、好ましくはアクラルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン;葉酸類似体のような代謝拮抗薬、好ましくはメトトレキサート、プリン類似体、好ましくはクラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびピリジン類似体、好ましくはシタラビン、フルオロウラシル、ドセタキセル;他の抗腫瘍薬、白金化合物、好ましくはチオプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン;アマサクリン、イリノテカン、インターフェロン−α、トレチノイン、ヒドロキシカルバミド、ミルテホシン、ペントスタチン、アルデスロキン;器官から由来する抗腫瘍薬化合物、たとえばモノクローナル抗体、好ましくは、トランスズマブ、リツキシマブまたは酵素由来の抗腫瘍薬、好ましくはペガスパラガーゼ;ホルモンに属するエンドクリン効果抗腫瘍薬、たとえばエストロゲン類、好ましくはポリエストラジオール、ホスフェストリオール、エチニルエストラジオール、ゲスターゲン類、好ましくはメドロキシプロゲステロン、ガストノロンカプロアート、メゲストロール、ノレチステロン、リネストレノール、視床下部ホルモン類、好ましくはトリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ゴセレリン、他のホルモン類、好ましくはテストラクトン、テストステロン;ホルモンアンタゴニストに属するエンドクリン影響抗腫瘍化合物、たとえば抗エストロゲン類、好ましくはトレミフィン;抗アンドロゲン類、好ましくはフルタミド、ビカルタミドおよびシプロテラン;酵素阻害剤に属するエンドクリン影響抗腫瘍薬化合物、好ましくはアナステロール、エキセメスタン、レトロゾール、ホルメスタン、アミノグルテチミドからなる群れから選択され、これらの全てが、いわゆる保護剤、好ましくはカルシウン
ホリナット、アミホスチン、レノグラスチン、モルグロモスチン、フィルグラスチン、メスナ、またはいわゆる添加物、好ましくは、レチノールパルミテート、視床下部D9、アミロマーと共に投与してもよい、請求項14に記載の使用。 - 前記活性化合物が、パクリタキセル、シスプラチンおよびドコルビシンからなる群より選択される、請求項15に記載の使用。
- 前記活性化合物が、死受容体アゴニストである、請求項14に記載の使用。
- 前記死受容体アゴニストが、TNF−α、TNF−β、LT−β、TRAIL、CD95リガンド、TRAMPリガンド、DR6リガンドおよびその断片および誘導体からなる群より選択される、死受容体リガンドである請求項17に記載の使用。
- 前記死受容体アゴニストが、抗−CD95抗体、抗−TRAIL−R1抗体、抗−TRAIL−R2抗体、抗−DR6抗体、抗−TNF−R1抗体および抗−TRAMP抗体からなる群より選択される、死受容体に対する抗体、その誘導体または断片である、請求項17に記載の使用。
- 前記活性化合物が、抗−アポトーシスタンパク質の陰性レギュレーター、好ましくはIAPである、請求項14に記載の使用。
- 処置されるべきがんが、神経芽細胞腫、腸がん、好ましくは結腸がん、大腸がん、家族性腺腫様ポリープカルシノーマ、遺伝性非ポリープ大腸がん、食道がん、陰唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃癌、アデノカルシノーマ、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、濾胞性甲状腺がん、未分化甲状腺がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、頸部がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛膜がん、膵臓がん、前立腺がん、睾丸がん、乳がん、尿路がん、メラノーマ、脳腫瘍、好ましくは膠芽細胞腫、星状細胞種、髄膜腫髄芽細胞種、および末梢神経外胚葉腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T−細胞白血病リンパ腫、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、
基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜ミエローマ、セミノーマ、胎児型性横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫からなる群より選択される、請求項13〜20のいずれかに記載の使用。 - 処置されるべきがんが、甲状腺がん、乳がん、肺がん、前立腺がんおよび大腸がんからなる群より選択される、請求項21に記載の使用。
- 処置されるべきがんが甲状腺がんである、請求項21に記載の方法。
- がんの処置のための医薬品であって、サイトカインアンタゴニストを含み少なくとも1つの活性化合物および医薬的に許容可能な担体とを組み合わせてもよい、医薬品。
- 対象のがん疾患を診断するため、およびモニタするための、サイトカインアンタゴニストの使用であって、
(a)体液試料、または対象の腫瘍からの、組織または細胞の試料を得ること、
(b)サイトカイン核酸に結合する標識プローブおよび/またはサイトカインに結合する抗体に試料を接触させること、
(c)組織または細胞内のサイトカインの発現レベルを測定し、健康な対照細胞での発現レベルと比較すること、および、
(d)健康な対照細胞での発現レベルと比較した場合に、サイトカイン発現が低い比である対象によりよい診断を相関させることを含む、使用。 - 少なくとも1つのサイトカインアンタゴニストを含み、適した緩衝液、酵素および他の化合物とを組み合わせてもよい、診断キット。
- 前記細胞が、非リンパ球、および非リンパがん細胞である、請求項1〜10のいずれかに記載の使用。
- 前記サイトカインが、IL−4および/またはIL−10および/またはIL−13である、請求項27に記載の使用。
- 前記サイトカインが、リンパまたは骨髄細胞によって産出されない、請求項27または28に記載の使用。
- 前記サイトカインが、非リンパおよび非骨髄がん細胞によってオートクライン的に産出される、請求項29に記載の使用。
- 前記細胞死阻止タンパク質が、cFLIPおよび/またはBcl−2および/またはBcl−xLである、請求項27〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記サイトカインアンタゴニストが、IL−4および/またはIL−10および/またはIL−13に結合する抗体である、請求項27〜31のいずれかに記載の使用。
- 前記がんが、非リンパおよび非骨髄がんである、請求項13〜23のいずれかに記載の使用。
- 前記サイトカインが、IL−4および/またはIL−10および/またはIL−13である、請求項33に記載の使用。
- 前記サイトカインが、非リンパおよび非骨髄がんによって、オートクライン的に産出される、請求項33または34に記載の使用。
- 前記がんが、甲状腺がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膀胱がんおよび大腸がんからなる群より選択される、請求項33〜35に記載の使用。
- 前記がんが甲状腺がんである、請求項36に記載の使用。
- サイトカインをオートクライン的に産出する非リンパおよび/または非脊髄がんの処置のための医薬品であって、少なくとも1つの活性化合物および医薬的に許容可能な担体との組み合わせてもよい請求項6〜8のいずれかに定義されたサイトカインアンタゴニストを含む、医薬品。
- サイトカイン、好ましくはインターロイキンをオートクライン的に産出する非リンパおよび/または非脊髄がんにおける、抗アポトーシスタンパク質のダウンレギュレーションのための方法であって、請求項6〜8のいずれかに記載のサイトカインアンタゴニストと、標的細胞または試料とを接触させることを含む、方法。
- 前記サイトカインアンタゴニストが、標的細胞の近くに、または細胞内に伝達される、請求項39に記載の方法。
- 前記サイトカインアンタゴニストが、レトロウイルスベクターを介して伝達される、請求項40に記載の方法。
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