JP2006518365A - 脱色剤 - Google Patents
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Abstract
Description
1) 実験的粉末X線回折
ロット番号2、3及び4に関して図3に示した粉末X線回折(XRPD)解析を、Shimazu XRD-6000 粉末X線回折装置を利用し、Cu Kα線を用いて行った。この器具には高精度焦点X線管球が装備されていた。管電圧及び管電流をそれぞれ40kV及び40mAにセットした。発散及び散乱スリットを1°にセットし、そして受光スリットを0.15mmにセットした。回折された放射線をNaIシンチレーション検出器で検出した。3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)で2.5〜40°2θのθ/2θ連動走査方式を用いた。シリコン標準を分析して、器具アラインメントをチェックした。Shimazu XRD-6000 v. 4.1 ソフトウェアを用いてデータを収集し、分析した。サンプルをシリコン製サンプルホルダーに収容し、すりガラススライドで平らにすることにより、サンプルを解析のために準備した。
I型多形体の単結晶をランダム配向で取り付けた。予備実験及びデータ収集を、Bruker AXS, Inc., Madison, WI から入手可能な Bruker SAMRT IK CDD 回折装置により、Mo Kα線を用いて行った。データ収集のための格子定数及びオリエンテーションマトリックスを、最小二乗法による精密化から、3°<θ<28°の範囲の6145反射のセッティング角を用いて得た。構造を直説法により解いた。構造をF2におけるフルマトリックスの最小二乗法により精密化した。結晶構造を160Kで測定し、空間群P21/cで解き、そして0.04の最終R(F2>2σ)に精密化した。
上記のように、4−シクロペンチルレゾルシノールの新規形態を発見した。この新規形態は、4−シクロペンチルレゾルシノールの一水和物である。この物質は、下記式で表すことができる:
4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物は、結晶多形体として存在することができる。一つの結晶多形体を今までに同定している。簡単にするために、それは以下に「I型多形体」と呼ばれるだろう。
及び26.54(度2θ、±0.2°2θで表して)を包含する。
上記のように、米国特許第6,132,740号は4−シクロペンチルレゾルシノールの薬理学を記載している。それはチロシナーゼ阻害剤である。それはメラニン細胞によるメラニンの生成の阻害(すなわちメラニン形成の阻害)に使用することができる。4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物、及びそのI型多形体も、チロシナーゼ阻害剤である(以下、「本化合物」)。それらは、‘740特許に記載されたのと同じ方法でメラニン形成の阻害に使用することができる。従って、本化合物は、不適切に色素沈着した皮膚の部分の美白に使用することができる。
所望により、本化合物は、担体を用いずに直接投与することができる。しかしながら、投与を容易にするために、それらは典型的には製薬用担体中に製剤化されるだろう。同様に、それらは最も典型的には、皮膚科用又は化粧品用担体中に製剤化されるだろう。本願において、「皮膚科用担体」及び「化粧品用担体」という用語は、互換的に用いられる。それらは、皮膚又は毛髪に直接投与するために計画された製剤(すなわち局所用製剤)を指す。
下記の実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。それらが本発明を限定するものとは決して解釈してはならない。
下記実施例は、4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物をI型多形体として製造するための一つの方法を記載する。
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、レゾルシノール(150g、1.36mol)、シクロペンタノール(125ml、1.38mol)及びリン酸(水中85%)500mlを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、窒素でパージし、この混合物を120℃(油浴温度)で26時間加熱した。この時間の後、TLCは出発レゾルシノールがなお存在することを示した。さらなるシクロペンタノール(25ml、0.28mol)を反応混合物に加え、加熱を2.5時間続けた。冷却したとき、この混合物を水(500ml)及び酢酸エチル(600ml)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×500ml)で注した。一緒にした有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加えて中和し、ブライン(300ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残留物をトルエン(500ml)に溶解し、水(20ml、1.11mol、0.8当量)を加えた。この溶液を約30秒間攪拌し、氷/水バッチ中で周期的に攪拌しながら冷却した。4時間後、固体を濾過し、結晶皿中で放置して16時間空気乾燥させ、I型多形体を無色結晶として得た(118.22g)。トルエン中での再結晶はI型多形体を白色板状結晶として与えた(93g、35%)。
Found C, 67.44, H 8.22 %;C11H16O3 requires C 67.32, H 8.22 %. IR Data(υmax/cm-1) : 3199.2 br, 2963.8 s, 2863.5 s, 1624.2 m, 1604.7 s, 1528.3 s, 1457.3 s, 1395.3 s, 1349.7 w, 1287.4 m, 1265.2 s, 1228.0 s, 1179.4 m, 1166.9 m, 1108.1 s, 977.8 s, 826.5 s, 749.1 m, 723.9 m, 703.8 m and 627.9 m.
上記のように製造した4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物のサンプルを用いて粉末X線回折パターンを作成した。この試験の結果は、図I、II及び図III(ロット#1)に示されている。
イソプロパノール及び水からの再結晶により、I型多形体の単結晶を得た。I型多形体のこの単結晶の構造は、上記表Iに報告されている。
下記のプロトコールは、4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物を製造するための別法を記載する。抽出溶剤としてトルエン及び水を使用する。
N2でパージした加圧式反応器に、レゾルシノール(44.0g、0.40mol)、シクロペンタノール(44mL、0.49mol)及び85%水性H3PO4(55mL、0.80mol)を入れる。このスラリーを95〜120℃に6〜18時間加熱する。桃色反応混合物を約70℃に冷却し、水(50mL)及びトルエン(200mL)で希釈する。層を60±5℃で分離させる。底部橙色水層を捨てる。残った橙色有機層を2×50mLの水で60±5℃で抽出し、次いで炭素(5g)と共に60±5℃で1〜2時間攪拌する。このスラリーを Supercel に通して熱濾過し、ケーキを熱トルエン(50mL)ですすぐ。橙色濾液を5mLの水で希釈し、約30℃に冷却させると、このとき生成物が結晶化する。このスラリーを0〜5℃に冷却し、生成物を集め、冷トルエン(40mL)で洗浄し、ロート上で吸引乾燥し、41gの4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物を白色ないし淡桃色固体として得た(HPLCにより≧98%面積)。この材料を、所望により、熱トルエン(5mL/g)及び炭素(10重量%)から再結晶することができ、Supercel 及び/又はシリカゲルに通した濾過は、4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物のI型多形体を白色固体として与える(HPLCにより≧99.7%)。
上記のプロトコールにより製造したI型多形体の三つ(3)の異なるロットについて、粉末X線回折パターンを測定した。図IIIはこのデータを示している(ロット#2〜4)。
実施例1のように製造した4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物の水含有量を、カール・フィッシャー分析により決定した。これらの分析は下記の方法で行った:
i) 電量カール・フィッシャー(KF)分析
この分析を、Mettler Telodo DL39 カール・フィッシャー滴定装置を用いて行った。約15〜20mgのサンプルを、Hydranal-Coulomat AD を含むKF滴定容器に入れ、溶解を確保するために10秒間混合した。次いでサンプルを、電気化学的酸化:2I− → I2+2e によりヨウ素を生成する発生電極を用いて滴定した。再現性を確保するために三つの複製を得た。
ii) 水を決定するための容量カール・フィッシャー(KF)分析
この分析を、Mettler Telodo DL38 カール・フィッシャー滴定装置を用いて行った。約10〜20mgのサンプルを、Hydranal 乾燥メタノールを含むKF滴定容器に入れ、溶解を確保するために10秒間混合した。次いでサンプルを、Hydranal Composite 5 を用いてほぼ終点まで滴定した。再現性を確保するために二つの複製を得た。滴定剤を、Hydranal Water Standard 10.0 を用いて標準化した。
Claims (12)
- 4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物。
- 4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物のI型多形体。
- 角度2θで表される特性ピークを約8.1に有する粉末X線回折パターンを示す、4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物の結晶多形体。
- 角度2θで表される特性ピークを約23.8に有する粉末X線回折パターンを示す、4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物の結晶多形体。
- 角度2θで表される特性ピークを約8.1及び23.8に有する粉末X線回折パターンを示す、4−シクロペンチルレゾルシノール一水和物の結晶多形体。
- 角度2θで表される特性ピークを約16.2に示す、請求項5に記載の結晶多形体。
- 少なくとも一つの角度2θで表されるピークを約20.0及び25.8に示す、請求項5に記載の結晶多形体。
- 少なくとも一つの角度2θで表されるピークを約13.9、14.3、18.4、19.3、20.0、21.3、25.8又は26.5に示す、請求項5に記載の結晶多形体。
- 図1に描かれたものと実質的に同様の粉末X線回折パターンを示す、請求項2に記載の結晶多形体。
- 色素沈着を軽減するための医薬の製造における、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物の有効量を、少なくとも1種の製薬上許容される担体と混合して含む医薬製剤。
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