NL1025466C2

NL1025466C2 - Depigmentatiemiddelen.

Info

Publication number: NL1025466C2
Application number: NL1025466A
Authority: NL
Inventors: Martin James Procter; William Thomas Gattrell
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2003-02-11
Filing date: 2004-02-11
Publication date: 2005-04-27
Also published as: AU2004212189A1; TW200422052A; MXPA05008107A; ZA200505213B; CL2004000184A1; BRPI0407414A; TWI280235B; NL1025466A1; RU2303588C2; GT200400015A; CN1747921A; AR043134A1; WO2004072010A1; CN100577623C; RU2005122324A; PA8595701A1; US7338979B2; US20040186186A1; NZ540969A; CA2512952A1

Description

• I

DEPIGMBNTATIBMIDDELEN

»

GEBIED VAN DE UITVINDING

5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 4-cy- clopentylresorcinol-monohydraat en zijn polymorf met Vorm • .·' I.

ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

10 Bij de mens ontstaat huidskleur uit een complexe reeks cellulaire processen die worden uitgevóerd binnen een groep cellen die bekend Zijn als melanocyten. Melano-cyten komen voor in het onderste deel van de epidérmis en hun functie is het synthetiseren van een pigment, melani-15 ne, dat het lichaam beschermt tegen de beschadigende effecten van ultraviolette straling.

Het mechanisme waarmee huidpigmentatie wordt gevormd, melanogenese, behelst de volgende hoofdstappen: Tyrosine L-Dopa -» Dopaquinon Dopachroom Melanine. De eerste 20 twee reacties ih deze reeks worden gekatalyseerd door het enzym, tyrosinase. De activiteit van tyrosinase wordt bevorderd door de werking van een a-melanocytstimulerend hormoon en UV-stralen.

Kenmerkend leidt melanogenese tot een donkerder huid-25 tint (dat wil zeggen bruining). Melanogenese kan echter ook leiden tot ongewenste pigmentatiepatronen. Voorbeelden van dergelijke ongewenste pigmentatie omvatten ouderdomsvlekken, ' levervlekken, melasma, hyperpigmentatie etc. Dit. heeft geleid tot onderzoek om verbindingen te vinden die 30 melanogenese remmen. Eén van de doelwitten van dit onderzoek is tyrosinase, het enzym dat de eerste stappen in de vorming van melanine katalyseert.

1025466 2

Amerikaans octrooi 6.132.740 beschrijft een klasse tyrosinaseremmers. Deze verbindingen zijn 4-cycloalkyl-resorcinolen. Eén in het '740-octrooi beschreven verbinding is 4-cyclopentylresorcinol. Voorbeeld 2 van het 5 '740-octrooi illustreert de bereiding van 4-cyclopentyl resorcinol. De in voorbeeld 2 beschreven synthese kan leiden tot de productie van een olie. Hoewel deze olie een krachtige tyrosinaseremmer is, kan deze olie niet gemakke-lijk worden geproduceerd in de hoeveelheden die nodig zijn 10 voor het ondersteunen van klinische ontwikkeling.

De synthese van voorbeeld 2 genereert aanzienlijke hoeveelheden van diverse positionele isomeren van 4-cyclopentylresorcinol. Voorbeelden van dergelijke isomeren omvatten 2-cyclopentylresorcinol, 4,6-dicyclopentylresorci-15 nol, 2,4-dicyclopentylresorcinol, etc. Het is moeilijk het 4-cyclopentylresorcinol te scheiden van zijn positionele isomeren, in het bijzonder wanneer alle verbindingen aanwezig zijn als oliën. Er bestaat daarom in de techniek behoefte aan vaste vormen van 4-cyclopentylresorcinol die 20 gemakkelijker kunnen worden geproduceerd dan het anhydraat uit de stand der techniek.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

Volgens de onderhavige uitvinding is een nieuwe vaste 25 vorm van 4-cyclopentylresorcinol ontdekt. De vaste vorm is 4-cyclopentylresorcinol-monohydraat. 4-Cyclopentylresorci-nol-monohydraat kan worden weergegeven met de volgende formule: 30 ΓΛ

HO^^OH . HgO

3 5 Formule 1 1 025466 3

Een volgend aspect van de uitvinding is gericht op een specifieke kristallijne polymorf van 4-cyclopentylre-sorcinol-monohydraat. Deze polymorf wordt aangeduid als de polymorf met Vorm I. Hij heeft een karakteristiek röntgen-5 poederdiffractiepatroon dat hierna wordt beschreven (XRPD). De structuur van een eenkristal van de polymorf met Vorm I is ook bepaald en wordt hierna vermeld.

Het monohydraat van 4-cyclopentylresorcinol en zijn polymorf met Vorm I kunnen worden gebruikt voor het lich-10 ter maken van de huid (dat wil zeggen als depigmentatie-middel) . In een meer specifieke uitvoeringsvorm wordt de verbinding verwerkt in een topische doseervorm die de patiënt direct kan aanbrengen op het gebied van de huid dat lichter moet worden gemaakt.

15 In een volgende uitvoeringsvorm is de uitvinding ge richt op een product dat het monohydraat of de polymorf met Vorm I daarvan bevat verpakt voor de detailhandel, gecombineerd met instructies waarin de consument wordt geadviseerd hoe het product moet worden gebruikt voor het 20 lichter maken van de huid.

KORTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN

Figuur 1 geeft het röntgenpoederdiffractiepatroon voor de polymorf met Vorm I weer op een schaal van 2,5 tot 25 40° 2Θ.

Figuur 2 toont het röntgenpoederdiffractiepatroon voor de polymorf met Vorm I weergegeven op een gecondenseerde schaal van 7 tot 28° 2Θ.

Figuur 3 toont de röntgenpoederdiffractie van vier 30 verschillende partijen van de polymorf met Vorm I.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING A. Werkwijzen voor karakterisering 1) Experimentele röntgenpoederdiffractie 35 De röntgenpoederdiffractieanalyses (XPRD) weergegeven in figuur 3 voor de partijen 2, 3 en 4 werden uitgevoerd met een Shimadzu XRD-6000 röntgenpoederdiffractometer on- 1025466- 4 der gebruik van Cu Ka-straling. Het instrument was uitgerust met: een röntgenbuis met £ijne scherpstelling. De spanning en stroomsterkte van de buis werden respectievelijk gesteld op 40 kV en 4 mA. De divergentie- en ver-5 strooiingsspleten werden ingesteld op 1° en de ontvangst-spleet werd ingesteld op 0,15 mm. Afgebogen straling werd gedetecteerd met een Nal-seint illatiedetector. Een Θ-2Θ continue scan bij 3°/minuut (0,4 seconden/0,02° stap) van 2,5 tot 40° 20 werd gebruikt. Een siliciumstandaard werd 10 geanalyseerd om de uitlijning van het instrument te controleren. Gegevens werden verzameld en geanalyseerd met Shimadzu XRD-6000 v. 4.1 software. Monsters werden geprepareerd voor analyse door ze in een siliciummonsterhouder te brengen en op niveau te brengen met een matglazen 15 plaatje.

De in figuur 1, 2 en figuur 3 (partij nummer 1) weergegeven röntgenpoederdiffractieanalyses (XPRD) werden uitgevoerd met een Inel XRG-3000 diffractometer uitgerust met een gebogen positiegevoelige detector, onder gebruik van 20 Cu Ka-straling. Gegevens werden in real time verzameld over een 20-traject van 120° bij een resolutie van 0,03°. De spanning en stroomsterkte van de biiis waren respectievelijk 40 kV en 30 mA. Het monster werd verpakt in een aluminium houder met een siliciuminzetstuk en geanaly-25 seerd. Elke dag werd een siliciumstandaard geanalyseerd om de uitlijning van het instrument te controleren. Gegevens werden verzameld met INEL Winplot versie 3.11 software en geanalyseerd met Shimadzu XRD-6000 versie 4.1 software.

Zoals duidelijk is voor een deskundige kunnen de re-30 sultaten van elke röntgenpoederdiffractie variëren. Deze variatie kan een gevolg zijn van testmonstervoorbereiding, het specifieke model van de gebruikte röntgendiffractome-ter, de techniek van de operator etc. De term "ongeveer" wanneer gebruikt bij het definiëren van een positie van 35 een karakteristieke piek in een röntgenpoederdiffractiepa-troon wordt gedefinieerd als de vermelde waarde voor 20 ± 0,2° 20.

1025466- 5 2) Rontgen-shriictmirbepal-ing van eenkriatal

Een, eenkristal van Vorm I werd in willekeurige oriëntatie opgesteld. Voorlopig onderzoek en gegevensverzameling werden uitgevoerd met Mo ίζ*-straling op een Bruker 5 SAMRT IK CCD-diffractometer, verkrijgbaar bij Bruker AXS, Ine., Madison, WI. Celconstanten en een oriêntatiematrix voor gegevens verzameling werden verkregen uit kleinste kwadratenverfijning onder gebruik van de instelhoeken van 6.145 reflecties in het traject 3°<θ<28°. De structuur 10 werd opgelost met directe methoden. De structuur werd verfijnd met full-matrix kleinste kwadraten op F2. De kristalstructuur werd bepaald bij 160 K, opgelost in ruimte-groep P21/c en verfijnd tot een uiteindelijke R van 0,004 (Fa>2a) .

15 B. 4-Cyclopentylresorcinol-monohydraat

Zoals boven opgemerkt is een nieuwe vorm van 4-cy-clopentylresorcinol ontdekt. Deze nieuwe vorm is het mono-hydraat van 4-cyclopentylresorcinol. Deze stof kan worden 20 weergegeven met de volgende formule HO^^^OH^.H20 25

De term "monohydraat" wordt kenmerkend gebruikt voor het beschrijven van een stof waarbij één molecuul water is geassocieerd met één molecuul van een gegeven verbinding 30 (dat wil zeggen een molaire verhouding van 1:1). Zoals gebruikt in deze aanvrage moet de betekenis van de term "monohydraat " niet zo beperkt worden opgevat. De uitvinders hebben ontdekt dat de molaire verhouding van water tot 4-cyclopentylresorcinol kan variëren. Zoals gebruikt in 35 deze aanvrage heeft de term "4-cyclopentylresorcinol-monohydraat" betrekking op een stof die ongeveer 0,7 tot ongeveer 1,4 mol water bevat op elke mol 4-cyclopentylre- 1 025466- 6 sorcinol. In een meer specifieke uitvoeringsvorm heeft het monohydraat ongeveer 0,8 tot ongeveer 1,2 mol water op elke mol 4-cyclopentylresorcinol. In een meer specifieke uitvoeringsvorm heeft het monohydraat ongeveer 0,9 tot on-5 geveer 1,2 mol water op elke mol 4-cyclopentylresorcinol.

Deze nieuwe vorm bezit een aantal voordelen boven de vorm uit de stand der techniek. Eén van de primaire voordelen is de eenvoud van scheiding van het 4-cyclopentylresorcinol van de boven beschreven positionele isomeren zo-10 als 2-cyclopentylresorcinol, 4,6-dicyclopentylresorcinol en 2,4-dicyclopentylresorcinol. De lezer wordt gewezen op voorbeeld 1-3 waar deze vereenvoudigde winning wordt gedemonstreerd. Het hydraat van 4-cyclopentylresorcinol zal kristalliseren uit het reactiemengsel, Het kan van de po-15 sitionele isomeren worden gescheiden door filtratie in plaats van door destillatie of kolomchromatografie, zoals was vereist bij de vorm uit de stand der techniek.

C. Polymorf met Vorm I van 4-cyclopentylresorcinol 20 4-Cyclopentylresorcinol-monohydraat kan voorkomen als een kristallijne polymorf. Tot op heden is één kristallij-ne polymorf geïdentificeerd. Ter vereenvoudiging zal die hierna worden aangeduid als de "polymorf met Vorm I".

De polymorf met Vorm I kan worden geïdentificeerd aan 25 zijn karakteristieke röntgenpoederdiffractiepatroon. Een overzicht van de figuren I-III laat zien dat de polymorf met Vorm I drie karakteristieke pieken vertoont. Een karakteristieke piek is een piek die een significante relatieve intensiteit in het poeder-XPRD-patroon heeft.

30 Eén piek komt voor bij ongeveer 8,1° 20. Een tweede piek komt voor bij ongeveer 23,8° 20. Een derde piek komt voor bij ongeveer 16,2° 20. Elk van deze pieken alleen of in combinatie kan worden gebruikt voor het identificeren van de polymorf met Vorm I.

35 Behalve deze karakteristieke pieken laat een over zicht van figuur I-III zien dat ook andere ondergeschikte pieken zijn geïdentificeerd. De intensiteit van deze addi- 1025466 7 tionele pieken varieert met de specifieke oriëntatie van het polymorfe monster. Deze additionele pieken kunnen worden gebruikt voor het bevestigen van de aanwezigheid van de polymorf met Vorm I, maar hun afwezigheid moet niet 5 worden gebruikt om vast te stellen dat het specifieke materiaal niet de polymorf met Vorm lis. Deze ondergeschikte pieken omvatten: 13,9, 14,3, 18,4, 19,3, 20,1, 21,2, 25,8 en 26,54 (uitgedrukt als graden 2Θ, ± 0,2° 2Θ) .

De structuur van een éénkristal van de polymorf met 10 vorm I werd ook bepaald. De eenheidscelparameters worden hieronder getoond in tabel I. Tabel II geeft de atöomcoör-dinaten en isotrope verdringingsparameters weer. Tabel III geeft de waterstofatoomcoördinaten en isotrope verdringingsparameters weer.

15 ._ Tabel I__

Ruimtegroep en eenheidscelparameters van polymorf met Vorm i _____

Vorm I

Kristalsysteem monoclien

Ruimtegroep P2jc

Celafmetingen a (A) 11,313 ± 0,001

Jb (A) 7,495 ± 0,001 C (A) 12,881 ± 0,001 β (A) ιιο,οο ± ο,οι

Volume (A3) 987 ± 1 Z (Moleculen/eenheidscel) 4

Dichtheid (g/cm3) 1,27 g/cms

Temperatuur_160 K

1025466 8 ι

Tabel II

Atoomcoördinaten en isotrope verdringingsparameters (Aa) _voor 4-cyclopentylresorclnol -monohydraat_

Atoom x_y_z_U<0_

Cl 0,33884 (11) 0,34881 (15) 0,46048 (9) 0,0200 (3) C2 0,37848 (11) 0,44298 (16) 0,55910 (10) 0,0218 (3) C3 0,34955 (11) 0,62334 (16) 0,55900 (10) 0,0226 (3) C4 0,28624 (12) 0,70935 (16) 0,46046 (11) 0,0267 (3) C5 0,24834 (12) 0,61175 (17) 0,36262 (10) 0,0251 (3) C6 0,27024 (11) 0,42885 (16) 0,35932 (9) 0,0206 (3) C7 0,22214 (11) 0,31688 (16) 0,25502 (9) 0,0222 (3) C8 0,15127 (14) 0,41590 (19) 0,14728 (10) 0,0323 (3) C9 0,07751 (14) 0,2711 (2) 0,06620 (11) 0,0334 (3) CIO 0,07740 (13) 0,10516 (19) 0,13677 (11) 0,0312 (3)

Cll 0,12575 (13) 0,17259 (18) 0,25632 (10) 0,0307 (3) 01 0,36575 (9) 0,16912 (11) 0,46057 (7) 0,0265 (2) 03 0,38290 (10) 0,71979 (12) 0,65606 (8) 0,0301 (2) 012 0,48669 (10) 0,52361 (12) |θ,84256 (7) |θ;0265 (2) 5 Ueq is gedefinieerd als eenderde van het spoor van de ge-orthogonaliseerde Uij-tensor 1025466 9

Tabel III

Watereto£atoomcoördinaten en isotrope verdringingsparame- _ters (Aa) voor 4-cyclopentylresorcinoi-inonohydraat_

Atoom x_y__z _ H2 0,4250 0,3848 0,6262 0,026 H4 0,2689 0,8335 0,4596 0,032 H5 0,2058 0,6721 0,2953 0,030 H7 0,2960 0,2557 0,2450 0,027 H8A 0,2110 0,4772 0,1183 0,039 H8B 0,0932 0,5056 0,1597 0,039 H9A 0,1187 0,2441 0,0114 0,040 H9B -0,0096 0,3113 0,0263 0,040 H10A -0,0086 0,0557 0,1177 0,037 H10B 0,1335 0,0116 0,1255 0,037

Hl IA 0,1662 0,0752 0,3083 0,037 H11B 0,0565 0,2239 0,2774 0,037

Hl 0,4093 (16) 0,140 (2) 0,5238 (14) 0,032 H3 0,4151 (16) 0,654 (2) 0,7117 (14) 0,036 H12A 0,4323 (15) 0,477 (2) 0,8658 (14) 0,032 H12B 10,5335 (16) [θ,440 (2) |0,8378 (13) |0,032 5 Ueq is gedefinieerd als eenderde van het spoor van de ge-orthogonaliseerde Uij-tensor •u254 66 10 C. Bereidingswerkwijze t

Reactie-schena I

^ Λ · h3po4 r \

Jtx * H0O — ·.: ^vO- HO OH · Frledel-Crafts 1 JL; • ηο^^όη.

Resorcinoi Cydop^ntanoi 4<3yclopaitylresorcinol+

Iscmeren 10 ' ΓΛ kristallisatie ho^^oh 'H2° 4Ïyclop«itylresorcüiol-Mmciiydraat 15 4-Cyclopentylresorcinol-monohydraat en zijn polymorf met Vorm I kunnen worden bereid met werkwijzen analoog aan die bekend bij deskundigen, die zijn weergegeven in reac-tieschema I.

20 De eerste stap is de bereiding van 4-cyclopentylre- sorcinol. Dit kan worden bewerkstelligd zoals beschreven in Amerikaans octrooi 6.132.740, hier als referentie opgenomen. Een Friedel-Crafts-reactie wordt uitgevoerd, waarbij resorcinoi in contact wordt gebracht met een over-25 maat cyclopentanol in aanwezigheid van een katalysator zoals polyfosforzuur en het mengeel wordt verhit totdat de reactie volledig is verlopen. Het 4-cyclopentylresorcinoi kan worden gewonnen door middel van extractie. Verdamping van de organische fase van het extract genereert een meng-30 sel van 4-cyclopentylresorcinol en zijn positionele isome-ren.

Om het monohydraat van 4-cyclopentylresorcinol of zijn polymorf met Vorm I te verkrijgen is het nodig de boven beschreven isolatie- en winningsprocedures te modifi-35 ceren. Dit kan worden bereikt door het anhydraat te onderwerpen aan een herkristallisatie in aanwezigheid van voldoende water, onder gebruik van technieken analoog aan die 1025466- 11 ( welke bekend zijn in de techniek. Het anhydraat wordt opgelost in het herkristallisatieoplosmiddel en afgekoeld, waarna men het gewenste monohydraat uit oplossing laat precipiteren als de polymorf met Vorm I. Eén geschikt her-5 kristallisatieoplosmiddel is een mengsel van water en tolueen. De verhouding van tolueen tot water kan sterk variëren. De polymorf met Vorm I kan worden geïsoleerd door middel van filtratie of indamping zoals bekend is in de techniek.

10 Ontdekt is dat het niet nodig is aparte extracties en herkristallisaties uit te voeren. De polymorf met Vorm I kan direct worden gewonnen door gebruik van een mengsel van tolueen en water als het extractieoplosmiddel. Bij afkoeling kristalliseert de polymorf met Vorm I uit oplos-15 sing. Evenzo zijn ook andere herkristallisatieoplosmidde-len gebruikt. De polymorf met Vorm I is geproduceerd uit mengsels van ethanol/water, methanol/water en isopropa-nol/water. De lezer wordt gewezen op de voorbeelden 1 tot 3, waar dergelijke herkristallisaties meer in detail wor-20 den beschreven.

D. Farmacologie en dosis

Zoals boven opgemerkt, beschrijft Amerikaans octrooi 6.132.740 de farmacologie van 4-cyclopentylresorcinol. Het 25 is een tyrosinaseremmer. Het kan worden gebruikt voor het remmen van de productie van melanine door melanocyten (dat wil zeggen remming van melanogenese). 4-Cyclopentyl-resorcinol-monohydraat en zijn polymorf met vorm I zijn ook tyrosinaseremmers (hierna de "verbindingen"). Ze kun-30 nen worden gebruikt op dezelfde wijze als beschreven in het '740-octrooi voor het remmen van melanogenese. De verbindingen kunnen dus worden gebruikt om gebieden van de huid lichter te maken die onjuist zijn gepigmenteerd.

Voorbeelden van dergelijke onjuiste pigmentatie om-35 vatten lentigo Solaris en simplex (inclusief ouder-doms/levervlekken), malasma/chloasma en hyperpigmentatie na ontsteking. De verbindingen kunnen ook worden gebruikt 1025466 - 12 voor het verminderen van het melaninegehalte van de huid in niet-pathologische toestanden om zo een lichtere huid-tint te induceren, naar wens van de gebruiker, of voor het voorkomen van melanineaccumulatie in huid die is blootge-5 steld aan UV-straling. Ze kunnen ook worden gebruikt in combinatie met middelen voor huidpeeling (waaronder gly-colzuur of trichloorazijnzuur voor gezichtspeeling) om de huidtint lichter te maken en repigmentatie te voorkomen*.

De verbindingen kunnen ook worden gebruikt in combi-10 natie met zonnefilters (UVA- of UVB-blokkers) ter voorkoming van repigmentatie, ter bescherming tegen de zon of UV-geïnduceerd donkerder worden van de huid of ter verhoging van hun vermogen tot het verminderen van huidmelanine en hun huidblekende werking. De in de onderhavige uitvin-15 ding gebruikte verbindingen kunnen ook worden gebruikt in combinatie met 4-hydroxyanisool. De in deze uitvinding gebruikte verbindingen kunnen ook worden gebruikt in combinatie met ascorbinezuur, derivaten daarvan en op ascorbi-nezuur gebaseerde producten (zoals magnesdiumascorbaat) of 20 andere producten met een antioxidantmechanisme (zoals res-veratrol) die hun vermogen tot het verminderen van huidmelanine en hun huidblekende werking . versnellen of versterken.

Als algemene richtlijn zullen de verbindingen topisch 25 worden toegediend. Ze zullen direct worden aangebracht op de gebieden van de huid die depigmentatie of lichter maken nodig hebben. Topische preparaten zoals crèmes, lotions, zalven, gels etc. zullen worden bereid die ongeveer 0,1 tot 10 gew.% van de verbindingen bevatten. De verbindingen 30 zullen dan één tot vier maal per dag worden aangebracht óp de aangetaste gebieden. Als de verbindingen systemisch worden toegediend zal ongeveer 0,1 tot ongeveer 100 mg/kg dagelijks worden toegediend, eventueel als gedeelde doses.

35 E. Farmaceutische preparaten

Desgewenst kunnen de verbindingen direct zonder enige drager worden toegediend. Ter vereenvoudiging van de toe- 102546$- 13 diening zullen ze echter kenmerkend worden geformuleerd in farmaceutische dragers. Evenzo zullen ze meestal worden geformuleerd in dermatologische of cosmetische dragers. In deze aanvrage worden de termen "dermatologische drager" en 5 "cosmetische" drager onderling uitwisselbaar gebruikt. Ze hebben betrekking op preparaten bedoeld voor rechtstreekse toediening aan de huid of het haar (dat wil zeggen topi-sche preparaten).

Voor orale toediening kunnen de verbindingen worden 10 geformuleerd in vaste of vloeibare preparaten zoals capsules, pillen, tabletten, zuigtabletten, smelten, poeders, suspensies of emulsies. Vaste eenheidsdoseervormen kunnen capsules van het gewone gelatinetype zijn die bijvoorbeeld oppervlakteactieve stoffen, smeermiddelen en inerte vul-15 stoffen zoals lactose, sucrose en maïszetmeel bevatten of het kunnen preparaten met aanhoudende afgifte zijn.

In een andere uitvoeringsvorm kunnen de verbindingen worden getabletteerd met gebruikelijke tabletbases, zoals lactose, sucrose en maïszetmeel in combinatie met bindmid-20 delen zoals acacia, maïszetmeel of gelatine, desintegreer-middelen zoals aardappelzetmeel of alginezuur, en een smeermiddel zoals stearinezuur of magnesiumstearaat. Vloeibare preparaten worden bereid door het actieve bestanddeel op te lossen in een waterig of niet-waterig far-25 maceutisch aanvaardbaar oplosmiddel, dat ook suspendeer-middelen, zoetstoffen, smaakstoffen en conserveermiddelen kan bevatten die bekend zijn in de techniek.

Voor parenterale toediening kunnen de verbindingen worden opgelost in een fysiologisch aanvaardbare farmaceu-30 tische drager en worden toegediend als een oplossing of een suspensie. Voorbeelden van geschikte farmaceutische dragers zijn water, zoutoplossing, dextroseoplossingen, fructoseoplossingen, ethanol of oliën van dierlijke, plantaardige of synthetische oorsprong. De farmaceutische 35 drager kan ook conserveermiddelen, buffers, etc. bevatten die bekend zijn in de techniek. Wanneer de verbindingen intrathecaal worden toegediend, kunnen ze ook worden op- 1 0254 66 14 gelost in cerebrospinale vloeistof zoals bekend is in de techniek.'

Kenmerkend echter zullen de verbindingen worden opgenomen in preparaten die geschikt zijn voor topische toe-5 diening. Elk van de in de techniek bekende topische preparaten kan worden gebruikt. Voorbeelden van dergelijke topische preparaten omvatten lotions, sprays, crèmes, zalven, smeersels, gels, etc. Feitelijke werkwijzen voor de bereiding van topische preparaten zijn bekend of zijn dui-10 delijk voor deskundigen en zijn in detail beschreven in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 (supra); en Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6® ed., Williams & Wilkins (1995).

In een volgende uitvoeringsvorm kunnen de boven be-15 schreven preparaten worden verpakt voor de detailhandel (dat wil zeggen een kit of product). De verpakking zal instructies bevatten die de patiënt adviseren hoe het product moet worden gebruikt teneinde de huid lichter te maken. Dergelijke instructies kunnen gedrukt zijn op de doos 20 of kunnen een apart blaadje zijn of zijn gedrukt op de zijkant van de houder waarin zich het preparaat bevindt, etc.

F. Voorbeelden 25 Dè volgende voorbeelden worden gegeven ter verdere illustratie van de uitvinding. Ze moeten op generlei wijze worden opgevat als beperking van de uitvinding.

VOORBEELD I

30 Het volgende voorbeeld beschrijft één werkwijze voor de bereiding van 4-cyclopentylresorcinol-monohydraat als de polymorf met Vorm I.

Een rondbodemkolf voorzien van roerstaafje werd gevuld met resorcinol (150 g, 1,36 mol), cyclopentanol 35 (125 ml, 1,38 mol) en 500 ml fosforzuur (85% in water). De

kolf werd voorzien van een refluxkoeler, gespoeld met stikstof en het mengsel werd 26 uur verhit tot 120°C

1025466- 15 (oliebadtemperatuur). Daarna gaf TLC-analyse aan dat er nog steeds uitgangsresorcinol aanwezig was. Aan het reac-tiemengsel werd nog meer cyclopentanol (25 ml, 0,28 mol) toegevoegd en er werd nog 2,5 uur verhit. Na afkoeling 5 werd het mengeel verdund met water (500 ml) eh ethylace-taat (600 ml) . De organische laag werd gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 500 ml) . De samengevoegde organische lagen werden geneutraliseerd door zorgvuldige toevoeging van een overmaat verzadigde 10 waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing, gewassen met pekel (300 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd. Het residu werd opgelost in tolueen (500 ml) en water (20 ml, 1,11 mol, 0,8 equivalenten) werd toegevoegd. De oplossing werd ongeveer 30 seconden geroerd en afge-15 koeld in een ijs/waterbad onder periodiek roeren. Na vier uur werd de vaste stof afgefiltreerd en 16 uur aan de lucht gedroogd in een kristallisatieschaal ter verkrijging van de polymorf met Vorm I als gekleurde kristallen (118,22 g). Herkristallisatie in tolueen leverde de poly-20 morf met Vorm I op als witte plaatjes (93 g, 35%) . Gevonden C, 67,44, H 8,22%; CnH1603 vereist C 67,32, H 8,22%. IR-gegevens (υ,^/cm'1) : 3199,2 br, 2963,8 s, 2863,5 s, 1624,2 m, 1604,7 s, 1528,3 s, 1457,3 s, 1395,3 S, 1349,7 w, 1287,4 m, 1265,2 s, 1228,0 s, 1179,4, m, 1166,9 m, 25 1108,1 s, 977,8 s, 826,5 s, 749,1 m, 723,9 m, 703,8 m en 627,9 m.

Een röntgenpoederdiffractiepatroon werd gegenereerd met een monster van het als boven beschreven geproduceerde 4-cyclopentylresorcinol-monohydraat. De resultaten van de-30 ze test zijn weergegeven in de figuren I, II en figuur III (partij nummer 1, bovenste patroon).

VOORBEELD II

Een eenkristal van de polymorf met Vorm I werd ver-35 kregen door herkristallisatie uit isopropanol en water. De structuur van dit eenkristal van de polymorf met Vorm I is vermeld in bovenstaande tabel I.

1025488- 16

VOORBEELD III

Het onderstaande protocol beschrijft een alternatieve werkwijze voor de bereiding van 4-cyclopentylresorcinol-monohydraat. Tolueen en water worden gebruikt als het ex-5 tractieoplosmiddel.

In een met N2 gespoelde drukreactor wordt resorcinol (44,0 g, 0,40 mol), cyclopentanol (44 ml, 0,49 mol) en 85% waterig H3P04 (55 ml, 0,80 mol) gebracht. De slurrie wordt 6-18 uur verhit tot 95-120°C. Het roze reactiemengsel 10 wordt afgekoeld tot ongeveer 70°C en verdund met water. (50 ml) en tolueen (200 ml) . Men laat de lagen scheiden bij 60±5°C. De onderste oranje waterlaag wordt weggegooid. De overblijvende roze organische laag wordt geëxtraheerd met 2x50 ml water van 60+5°C en vervolgens 1-2 uur geroerd 15 met koolstof (5 g) bij 60±5°C. De slurrie wordt heet gefiltreerd door Supercel, waarna de koek wordt gespoeld met heet tolueen (50 ml) . Het oranje filtraat wordt verdund met 5 ml water en af gekoeld tot ongeveer 30°C waarbij het product kristalliseert. De slurrie wordt afgekoeld tot 20 0-5°C en het product wordt verzameld, gewassen met koμd tolueen (40 ml) en op de trechter droog gezogen waarbij 41 g 4-cyclopentylresorcinol-monohydraat wordt verkregen als een witte tot lichtroze vaste stof (£98 oppervlakte% volgens HPLC). Het materiaal kan desgewenst worden her-25 kristalliseerd uit heet tolueen (5 ml/g) en koolstof (10 gew.%) gevolgd door filtratie door Supercel en/of si-licagel, waarbij de polymorf met Vorm I van 4-cyclopentyl-resorcinol wordt verkregen als een witte vaste stof. (£99,7% volgens HLPC).

30 Het röntgenpoederdiffractiepatroon werd bepaald voor drie verschillende partijen van de polymorf met Vorm I geproduceerd met het boven beschreven protocol. Figuur III is een weergave van deze gegevens (partijen 2-4).

35 VOORBEELD IV

Het watergehalte van 4-cyclopentylresorcinol-monohy-draat geproduceerd zoals in voorbeeld 1 werd bepaald met 1025466 17

Karl Fischer-analyse. Deze analyse werd uitgevoerd op de volgende Wijze: i) Coulometrische Karl Fischer (KF)-analyse 5 De analyse werd uitgevoerd onder gebruik van een

Mettler Toledo DL39 Karl Fischer titrator. Ongeveer 15-20 mg monster werd in het KF-titratievat gebracht dat Hydranal-Coulomat AD bevatte en 10 seconden gemengd om te zorgen voor oplossing. Het monster werd vervolgens geti-10 treerd met behulp van een generatorelektrode die jood produceert door elektrochemische oxidatie: 2 I’ => I2 + 2e. De analyse werd in drievoud uitgevoerd om reproduceerbaarheid te garanderen.

15 ii) Volumetrische Karl Fischer (KF) -analyse voor de bepaling van water

De analyse werd uitgevoerd onder gebruik van een Mettler Toledo DL38 Karl Fischer titrator. Ongeveer 10-20 mg monster werd gebracht in het KF-titratievat dat 20 Hydranal methanol-droog bevatte en 10 seconden gemengd om te zorgen voor oplossing. Het monster werd vervolgens ge-titreerd met Hydranal Composite 5 tot een geschikt eindpunt. Dit werd in tweevoud uitgevoerd om reproduceerbaarheid te garanderen. Het titratiemiddel werd gestandaardi-25 seerd met Hydranal Water Standard 10.0.

De volgende resultaten werden verkregen.

^_Tabel II__

Methode Run 1 Run 2 Run 3 Gemiddeld Gemiddeld aan-

_ % H20 % HaO % H20 % H20_ tal mol HaO

Volumetrisch 8,95 9,04 __9, 00_ 1, 08_

Volumetrisch 9,22 9,80 __9,51 1,15_

Coulometrisch 8,12 8,21 8,58 8,30_ 0,99_ 30 De gegevens in tabel II demonstreren dat de aanvra gers het monohydraat van 4-cyclopentylresorcinol hebben geproduceerd.

1025466“

Claims

5 1. 4 -Cyclopentylresorcinol-monohydraat.
2. Polymorf met Vorm I van 4-cyclopentylresorcinol- monohydraat.
3. Kristallijne polymorf van 4-cyclopentylresorcinol-monohydraat die een röntgenpoederdiffractiepatroon vertoont met een karakteristieke piek uitgedrukt in graden 20 15 bij ongeveer 8,1.
4. Kristallijne polymorf van 4-cyclopentylresorcinol-monohydraat die een röntgenpoederdiffractiepatroon vertoont met een karakteristieke piek uitgedrukt in graden 20 bij ongeveer 23,8.
5. Kristallijne polymorf van 4-cyclopentylresorcinol- monohydraat die een röntgenpoederdiffracitepatroon vertoont met karakteristieke pieken uitgedrukt in graden 20 bij ongeveer 8,1 en 23,8.
6. Kristallijne polymorf volgens conclusie 5, die een 25 karakteristieke piek vertoont uitgedrukt in graden 20 bij ongeveer 16,2.
7. Kristallijne polymorf volgens conclusie 5, die ten minste één piek vertoont uitgedrukt in graden 20 bij ongeveer 20,0 en 25,8.
8. Kristallijne polymorf volgens conclusie 5, die ten minste één piek vertoont uitgedrukt in graden 20 bij ongeveer 13,9, 14,3, 18,4, 19,3, 20,0, 21,3, 25,8 of 26,5.
9. Kristallijne polymorf volgens conclusie 2, die een röntgenpoederdiffractiepatroon vertoont dat nagenoeg ge- 35 lijk is aan dat weergegeven in figuur I.
10. Kristallijne polymorf van 4-cyclopentylresorcinol -monohydraat die een röntgenkristallografische eenkris- 1025466 talanalyse bij 160 K vertoont met kristal-eenheidscelpara-meters clie gelijk zijn aan de volgende: Tabel I Ruimtegroep en eenheidscelparameters van polymorf met Vorm I___ Vorm I Kristalsysteem monoclien Ruimtegroep P21/c Celafmetingen a (A) 11,313 ± 0,001 b (A) 7,495 ± 0,001 C (A) 12,881 ± 0,001 β (A) ιιο,οο ± o,oi Volume (A3) 987 ± l Z (Moleculen/eenheidscel) 4 Dichtheid (g/cm3) 1,27 g/cms Temperatuur__160 K_ 5
11. Gebruik van een verbinding volgens één der conclusies 1-10 bij de bereiding van een geneesmiddel voor het verminderen van pigmentatie.
12. Farmaceutisch preparaat omvattende een effectieve 10 hoeveelheid van een verbinding volgens één der conclusies 1-10 of 11 gemengd met ten minste één farmaceutisch aanvaardbare drager. ***** 1025466-