JP2006508193A - 広域抗ウイルス治療および予防薬 - Google Patents
広域抗ウイルス治療および予防薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006508193A JP2006508193A JP2005510377A JP2005510377A JP2006508193A JP 2006508193 A JP2006508193 A JP 2006508193A JP 2005510377 A JP2005510377 A JP 2005510377A JP 2005510377 A JP2005510377 A JP 2005510377A JP 2006508193 A JP2006508193 A JP 2006508193A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sialidase
- composition
- binding
- region
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 28
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 196
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 157
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 89
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 84
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 83
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims abstract description 67
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 40
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 26
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 claims description 137
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 claims description 133
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 93
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 82
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 78
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims description 75
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims description 70
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims description 69
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 54
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 25
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 18
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 claims description 17
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 16
- 101000601384 Homo sapiens Sialidase-4 Proteins 0.000 claims description 11
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims description 11
- 102100037729 Sialidase-4 Human genes 0.000 claims description 11
- 101001123851 Homo sapiens Sialidase-2 Proteins 0.000 claims description 10
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 9
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 8
- 241000186044 Actinomyces viscosus Species 0.000 claims description 8
- 102100028755 Sialidase-2 Human genes 0.000 claims description 8
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 6
- 101000757319 Homo sapiens Antithrombin-III Proteins 0.000 claims description 5
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 5
- 241000187750 Micromonospora viridifaciens Species 0.000 claims description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000052624 human CXCL8 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000052834 human SERPINC1 Human genes 0.000 claims description 5
- 229960004336 human antithrombin iii Drugs 0.000 claims description 5
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 claims description 4
- 101000809450 Homo sapiens Amphiregulin Proteins 0.000 claims description 4
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 102000043494 human AREG Human genes 0.000 claims description 4
- 102000052196 human PF4 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 3
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 claims description 3
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101001123847 Homo sapiens Sialidase-3 Proteins 0.000 claims description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100028760 Sialidase-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 claims description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 claims description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 claims description 2
- 101000583741 Clostridium perfringens Sialidase Proteins 0.000 claims 4
- 101000583743 Micromonospora viridifaciens Sialidase Proteins 0.000 claims 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 3
- 101001123859 Homo sapiens Sialidase-1 Proteins 0.000 claims 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 claims 1
- 102100028756 Sialidase-3 Human genes 0.000 claims 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 15
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 abstract 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 73
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 42
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 39
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 38
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 38
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 38
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 36
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 36
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 34
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 32
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 30
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 23
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 23
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 16
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 16
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 16
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 15
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 15
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 15
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 15
- 241000894007 species Species 0.000 description 14
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 11
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 11
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 11
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 10
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 10
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 8
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 7
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 6
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 6
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 6
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 6
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 6
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 6
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 5
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 5
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 5
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 5
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DIOSHTLNZVXJOF-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(3-oxobutanoylamino)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)NC1=CC=C(NC(=O)CC(C)=O)C(S(O)(=O)=O)=C1 DIOSHTLNZVXJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 His Chemical compound 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 4
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 4
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 108010066342 Virus Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000018265 Virus Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 108010061514 sialic acid receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 2
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 2
- 241001524178 Paenarthrobacter ureafaciens Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000005058 airway cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylumbelliferone Chemical compound C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000107 Acrosin Proteins 0.000 description 1
- 102100026041 Acrosin Human genes 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000007299 Amphiregulin Human genes 0.000 description 1
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 101000771674 Homo sapiens Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 1
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical class [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101710155913 Major envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000187708 Micromonospora Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102100034869 Plasma kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032491 Serine protease 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710151387 Serine protease 1 Proteins 0.000 description 1
- 108050000175 Sialidase-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 102100032506 Thioredoxin reductase 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710110719 Thioredoxin reductase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 101710119665 Trypsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108010006886 Vitrogen Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000000254 ciliated cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000003000 extruded plastic Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000053020 human ApoE Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108700010900 influenza virus proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041669 mercury Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DEOKFPFLXFNAON-NTISSMGPSA-N n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DEOKFPFLXFNAON-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- YFCUZWYIPBUQBD-ZOWNYOTGSA-N n-[(3s)-7-amino-1-chloro-2-oxoheptan-3-yl]-4-methylbenzenesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)CCl)C=C1 YFCUZWYIPBUQBD-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008239 natural water Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940100629 oral lozenge Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007110 pathogen host interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000003156 radioimmunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 108010015530 tryptase Clara Proteins 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000007501 viral attachment Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Description
本出願は米国出願公開 60/428,535(2002年11月22日)「広域抗ウイルス治療および予防薬」、ならびに米国出願公開 60/464,217(2003年4月19日)「広域抗ウイルス蛋白質類」に対し優先権を主張する。
発明の分野
本発明はヒトまたは動物への病原体の感染を予防および治療するための治療用組成物、より具体的には、ウイルス感染の予防と治療、たとえばインフルエンザ感染の予防と治療に用いられる蛋白質系治療用組成物に関する。
古くから人類にとっての脅威であったインフルエンザは極めて感染性の強い呼吸器疾患であり、毎年繰り返される流行と周期的な世界的流行を特徴とする。インフルエンザによる罹患率および死亡率は高く、したがって直接間接の社会的経済的影響が大きい。米国のみをとっても毎年の流行による入院患者数は30万人、死者は2万5000人に達している。前世紀には4回の世界的流行があり、合計で数千万人が死亡した。それ以前の流行に基づく数学モデルを用いた推定によれば、死亡者数 89,000〜207,000、外来患者数 1800〜4200万、次の世界的流行における推定患者数2000〜4700万である (Meltzer MI, Cox NJ, Fukuda K, (1999) Emerg Infect Dis 5:659-671)。
本発明は、病原体感染の予防および治療のための薬物が現状では適時の供給に困難があり、好ましくない副作用を持つ可能性があり、かつ薬物耐性の病原体株を生ずる可能性があることの認識に基づいてなされたものである。
定義
ここで使用する科学技術用語は、特に別様に定義されない限り、本発明の分野の当業者に一般的に理解されている意味を有する。一般に本明細書で使用する命名法および以下に記載する製造方法・実験方法は当業者に周知であり広く使用されているものである。これらの方法には、各種の一般的参考資料に記載されているような従来法が用いられる。用語が単数形で記されている場合、複数形の用法も含意されている。引用する参考資料の間で用語や定義に不一致がある場合には、本出願における用語は改めて定義する。本明細書において以下の用語は他の指定がない限り次の意味で使用する。
I. 小さい脂肪族、非極性または弱極性残基:Ala, Ser, Thr, Pro, Gly
II. 負電荷を有する極性残基およびそのアミド:Asp, Asn, Glu, Gln
III. 正電荷を有する極性残基:His, Arg, Lys
IV. 大きい脂肪族、非極性残基:Met, Leu, Ile, Val, Cys
V. 大きい芳香族残基:Phe, Try, Trp
上記各群の範囲内において、Asp/Glu, His/Arg/Lys, Phe/Tyr/Trp, Met/Leu/Ile/Val の各置換は「高度に保存的」と見なされる。また上記 (I)〜(IV) のうち2つの間の交換で、(I)(II)(III) を含む上位群 A または (IV)(V) を含む上位群 B に限られたものは「準保存的な置換」とされる。更に、疎水性アミノ酸とは Ala, Gly, Pro, Met, Leu, Ile, Val, Cys, Phe, Trp の各アミノ酸を指し、親水性アミノ酸とは Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, His, Arg, Lys, Tyr の各アミノ酸を指す。
本発明は、少なくとも1つの薬効領域を真核細胞の細胞膜に結合させ得る少なくとも1つの領域と、細胞の病原体への感染を防止し得る細胞外活性を持つ少なくとも1つの薬効領域とを有する、ペプチド系または蛋白質系化合物を含む。「ペプチド系または蛋白質系化合物」とは、前記2つの領域がアミノ酸がペプチド結合した形のアミノ酸骨格を有する化合物を意味する。このペプチド系または蛋白質系化合物は、アミノ酸骨格ないし主鎖に結合した他の化合物または原子団、たとえば結合領域の結合性に寄与する構成成分、または薬効領域の感染防止作用に寄与する構成成分などを持つものでもよい。本発明による蛋白質系治療薬が含み得る化合物や分子の例としては、炭水化物、脂肪酸、脂質、ステロイド、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、核酸分子、核酸アナログ、ペプチド核酸および分子、有機低分子、あるいはポリマなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の蛋白質系治療薬は修飾アミノ酸または非天然アミノ酸を含んでいてもよい。化合物の非アミノ酸部分には任意の目的に使用することができる。そのような目的の例としては、化合物の精製の容易化、化合物の溶解度または分散性の向上(医薬品組成物等において)、化合物の各領域の結合または化合物と化学的構成成分との結合、化合物の二次元的または三次元的構造への寄与、化合物全体の寸法の拡大、化合物の安定性の増大、化合物の結合作用または薬効への寄与などが挙げられ、かつこれらに限定されない。
本明細書の「細胞外結合領域」または「結合領域」とは、標的細胞の外表面上またはその直近に存在する何らかの対象物に安定に結合する構成成分である。結合領域は本発明による化合物を標的細胞の外表面上またはその近傍に保持する働きをする。
本発明による化合物は、細胞の病原体感染を防止または阻害し得る細胞外活性を持つ少なくとも1つの薬効領域を有する。薬効の例としては、結合能力、触媒活性、阻害性などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のある種の実施態様においては、薬効は細胞の病原体感染性に寄与する病原体の機能を変化させ或いは阻害するように働き、また他の実施態様においては標的細胞または標的生物体の機能を変化させ或いは阻害するように働く。
本発明による化合物は、その各領域を結合する1つ以上の結合要素を含んでいてもよい。結合要素は各領域の適切な隔たりまたは重なりを実現するために用いられる。結合要素によって結合される領域は、薬効領域、結合領域、あるいは安定化、精製促進など付加的な機能を提供するその他の領域ないし構成成分のいずれであってもよい。本発明の化合物の各領域を結合する結合要素は、化学的結合要素、アミノ酸、あるいはペプチド結合要素のいずれでもよい。1つの化合物に2つ以上の結合要素が含まれる場合、それらは同一でも異なっていてもよい。また1つの化合物に2つ以上の結合要素が含まれる場合、それらの長さは同一でも異なっていてもよい。
本発明のある側面においては、細胞外にあって細胞の病原体感染を防止する薬効領域はプロテアーゼ阻害剤である。このプロテアーゼ阻害剤は炭水化物、ポリマなどいかなる化学的形態のものでもよいが、好ましくは酵素活性を阻害する蛋白質またはペプチドである。プロテアーゼ阻害剤は、病原体が感染性を持つために病原体または宿主細胞の蛋白質の処理が必要な場合に、病原体または宿主細胞の蛋白質の少なくとも1つを少なくとも部分的に処理する酵素の活性を阻害するものが好ましい。病原体が感染性を持つために必要なウイルス蛋白質の処理を行う酵素は、病原体の持つ酵素であるか、または宿主生物に起因する酵素である。標的細胞表面またはその近傍に結合した本発明の化合物が酵素活性を効果的に阻害するためには、処理酵素は標的細胞表面またはその近傍で作用するものであることが好ましい。
(結合領域)n-結合要素-(プロテアーゼ阻害剤)n (n = 1, 2, 3 またはそれ以上)
または:
(プロテアーゼ阻害剤)n-結合要素-(結合領域)n (n = 1, 2, 3 またはそれ以上)
本発明のある側面においては、細胞外にあって細胞の病原体感染を防止する薬効領域は触媒活性部位である。酵素活性は触媒活性の一種として、病原体の感染性に寄与する宿主の分子または複合体、または病原体の分子または複合体を除去、分解または修飾することができる。本発明の化合物の酵素活性によって除去、分解または修飾される宿主の分子または複合体、または病原体の分子または複合体は、標的細胞表面に結合した本発明の化合物が宿主または病原体の分子または複合体を有効に阻害できるように、標的細胞の表面上またはその近傍に存在することが好ましい。
(結合領域)n-[結合要素]-(酵素活性部位)n (n = 1, 2, 3 またはそれ以上)
または:
(酵素活性部位)n (n = 1, 2, 3 またはそれ以上)-[結合要素]-(結合領域)n
ただし結合要素は任意
本発明は、薬剤組成物として調剤した本発明による化合物を含む。この薬剤組成物は、保存および好ましくは続く投与のために薬剤学的に許容し得る担体を含み、組成物は薬効を示し得る量の前記化合物を薬剤学的に許容し得る担体ないし希釈剤中に含むものである。許容し得る担体ないし希釈剤は薬剤学において周知であり、たとえば Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) に記載されている。薬効組成物には保存剤、安定剤、着色料、あるいは香料を加えることができる。たとえば安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、p-ヒドロキシ安息香酸エステルを保存剤として添加することができる。更に抗酸化剤や懸濁剤を使用することもできる。
本発明は病原体による感染の予防または治療の方法をも包含する。この方法は、病原体に感染した、あるいは感染のおそれのある治療対象を、標的細胞表面上またはその近傍に結合し得る少なくとも1つの結合領域と、標的細胞の病原体への感染を防止し得る少なくとも1つの細胞外活性部位を有するペプチドまたは蛋白質を含む少なくとも1つの薬効領域とを含む本発明の化合物を用いて治療することにある。治療対象はヒトでも動物でもよい。
当業者には周知のように、有効な インビボ 投与量および投与方法は、患者の年齢・体重・類別、使用する組成物、および組成物の使用目的によって異なるが、当業者は前述の常用の諸方法によって、有効な投与量すなわち所望の結果を得るために必要な量を決定することができる。ヒト以外の動物を用いた研究では、投与量の大きいレベルから始め、次第に用量を減らして所望の効果が消失、あるいは有害副作用が低減ないし消失するまで試験を行う。本発明の化合物の投与量は所望の効果、用法、投与経路、化合物の純度および活性によって大きく異なる。典型的な場合、ヒトに対する臨床的使用は投与量の小さいレベルから始め、所望の効果が出現するまで次第に次第に用量を増加させる。あるいは試験用化合物の有効な使用量および投与経路を適当な in vitro 試験によって決定することができる。典型的な投与量は約 1 ng/kg〜約 10 mg/kg の範囲であり、好ましくは約 10 ng/kg〜約 1 mg/kg、更に好ましくは約 100 ng/kg〜約 100 mg/kg である。
実施例 1:アプロチニンの遺伝子的合成とアプロチニン融合蛋白質の精製および試験
序論
インフルエンザウイルスの蛋白質であるヘマグルチニン (HA) は主要なエンベロープ蛋白質であり、ウイルス感染において本質的な役割を有する。HA の重要性は、宿主の免疫応答によって産生される中和抗体の主要な標的であることからも明らかである (Hayden, FG (1996) In Antiviral drug resistance (ed. D.D. Richman), pp.59-77, Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd.)。現在では HA がウイルス感染において2つの異なった機能を持つことが知られており、第一はウイルスを細胞のシアル酸受容体に結合させること、第二はウイルスのエンベロープと細胞膜との融合反応を開始することによって、ウイルスの細胞への侵入を媒介することである。
アプロチニンはアミノ酸残基58個、鎖内のジスルフィド結合3個を持つ単鎖ポリペプチドである (SEQ ID NO: 1)。アプロチニンのアミノ酸配列を図1に示す。アプロチニンおよびアプロチニン融合蛋白質をコードする遺伝子は、重複オリゴヌクレオチドとテンプレートとしての 大腸菌(E.Coli)における発現に関して最適化したコドンを用いた PCR により合成される。PCR 産物を pCR2.1-TOPO ベクター (Invitrogen) にクローニングし、配列決定の後、発現ベクター pQE (Qiagen) にサブクローニングする。このベクターは精製タグ Hisx6 を持ち、組み換え蛋白質を容易に精製できる。この構成物を用いて 大腸菌(E.Coli)の形質転換を行う。転換細胞を LB-アンピシリン培地で mid-log phase まで成長させ、標準プロトコルにより IPTG を用いて誘導する。細胞はペレット化し、燐酸緩衝食塩水 (PBS) に超音波溶解する。His6 精製タグを有する酵素はニッケルカラム (Qiagen) を用いて精製する。
1. 二量体および三量体アプロチニン:2個または3個のアプロチニン遺伝子を下記のようなフレキシブルな結合要素で結合する。
アプロチニン−(GGGGS (SEQ ID NO: 10))n (n = 3, 4 または5)−アプロチニン;
および
アプロチニン−(GGGGS (SEQ ID NO: 10))n (n = 3, 4,または5)−アプロチニン−(GGGGS (SEQ ID NO: 10))n (n = 3, 4,または5)−アプロチニン
結合配列の長さはアプロチニン多量体の三次元的可撓性、ひいては分子の機能的親和性に影響する。このため各種の長さの結合要素を有する構成体を作成する。
(GAG 領域−GGGGS (SEQ ID NO: 10)−アプロチニン); および
(アプロチニン−GGGGS (SEQ ID NO: 10)−GAG 領域)
アプロチニンおよびアプロチニン融合蛋白質のトリプシン阻害活性を既に詳細に報告されている光度測定法 (Fritz H, Wunderer G (1983) Arzneim.-Forsch. 33: 479-494) により測定した。簡単に述べれば、この試験においてアプロチニンはトリプシンにより触媒される Na-ベンゾイル-L-アルギニン-p-ニトロアニリド (BzArgpNA またはL-BAPA) (Sigma) の加水分解を阻害することが405nmの光度測定により確認された。トリプシン単位 (UBAPA) 1個は基質 1 mmol/minの加水分解に対応する。阻害剤1単位 (IUBAPA) は2個のトリプシン単位(算術的にはトリプシン 1 UBAPA の阻害剤に相当)の活性を 50% 減少させる。アプロチニンの比活性は IUBAPA/ポリペプチド mg で表現される。
アプロチニン二量体および三量体と単量体との各種結合要素への親和性を比較するため、ヒトプラスミンを標的とする表面プラズモン共鳴試験または BIAcore アッセイ (BIAcore, Piscataway, NJ) を行った。同様にヘパリンを標的とする BIAcore アッセイにより GAG 結合性アプロチニン融合蛋白質とヘパリンとの親和性を検討した。
インフルエンザウイルス株
インフルエンザウイルス株は ATCC および聖ジュード小児研究科病院(St. Jude Children's Research Hospital )から入手した。インフルエンザウイルスを用いる実験はすべて生物安全性レベル II で実施した。
ウイルス株の感染性および力価は標準法と改良法の2種のプラーク測定法 (Tobita K, Sugiura A, Enomoto C, Furuyama M (1975) Med. Microbiol. Immunol. 162: 9-14; Ovcharenko AV, Bukrinskaya AG (1982) Arch. Virol. 71: 177-183) によって決定した。標準プラーク測定法はウイルスの力価測定に広く利用されているが、MDCK 単層への感染直後にトリプシンを含む寒天のオーバーレイが必要であり (Tobita K, Sugiura A, Enomoto C, Furuyama M (1975) Mted. Microbiol. Immunol. 162: 9-14)、これによって未開裂 HA を持つウイルス粒子がすべて活性化されるため感染性が人為的に増大する。
1. 初代ヒト上皮細胞の短期間培養:インフルエンザウイルスを in vitro で感染させる従来の方法は一般に培地に外生的にトリプシンを加えて MDCK 細胞中で行われるが、トリプシンは インビボ においてインフルエンザウイルスを活性化するプロテアーゼではないから、この方法は生理的条件とは程遠く、本発明の提案する作業に適していない。外生的プロテアーゼを用いずにインフルエンザウイルスの成長を支持し得るような in vitro 組織培養モデルとして提案されているものはごく少数に限られており、霊長類の腎由来細胞の初代培養、胚を有する卵の尿膜腔および羊膜腔を被覆する細胞、胎児の気管軟骨の器官培養、およびヒトアデノイド上皮細胞の初代培養があるにすぎない (Endo Y, Caroll KN, Ikizler MR, Wright PF (1996) J. Virol. 70: 2055-2058)。これらのうち最も新しいヒトアデノイド上皮細胞の初代培養がヒト体内の条件に最も近い。この場合 Endo ら (Endo Y, Caroll KN, Ikizler MR, Wright PF (1996) J. Virol. 70: 2055-2058) はヒトアデノイドの外科標本から上皮細胞を分離し、Transwell インサート (Costar, Cambridge, Mass.) 中でコラーゲンマトリックス (Vitrogen 100, Celtrix Laboratories, Palo Alto, California) 上で培養し、成長因子および微量元素を加えたハム F12 50%、Eagles 最小必須培地 50% の混合培地に維持した。細胞は10〜14日で集密状態に達し、大部分は単層をなすが、繊毛細胞から成る明瞭な区画も存在し、繊毛活動は集密状態到達後1〜3週間にわたって正常に保たれる。この系ではインフルエンザ A ウイルスは力価 106 PFU/ml まで成長し、多重感染度は 0.001 であった (Endo Y, Caroll KN, Ikizler MR, Wright PF (1996) J. Virol. 70: 2055-2058)。感染中には漸進的な細胞病理学的効果も見られた。この系の最大の欠点は新鮮なヒトアデノイド組織を必要とすることである。
アプロチニン融合蛋白質の抗ウイルス効果
1. 感染前の処理:アプロチニン融合蛋白質を種々の濃度で初代ヒト培養細胞に加え、1時間インキュベートした後、新鮮な培地で洗浄し、直ちにインフルエンザウイルスを MOI 0.01〜1 で接種する。1時間後に再び洗浄した後、3〜5日間培養し、上澄液中のウイルスの力価および感染力を2種のプラーク試験法により適時測定する。ウイルス感染により引き起こされた細胞変性効果を評価するため、実験終了時に細胞をクリスタルバイオレットで染色し、570 nm での吸光度を測定する。アプロチニン融合細胞による細胞保護率は 100×[(アプロチニン処理試料 - 未処理感染試料)/(未感染対照 - 未処理感染細胞)] により計算する。薬物としての細胞保護効果は細胞の 50% が保護される有効濃度 (EC50) で示される。HA の活性化は新たに遊離されたウイルス粒子にのみ起こるから、ウイルス感染の第一ラウンドは正常に進行し、最初の24時間はウイルスの力価が増大するが、第二ラウンド以降はアプロチニン処理の結果としてウイルスの感染力が低下し、ウイルスの力価は次第に減少する。この実験の結果によれば、各種のアプロチニン融合蛋白質を1回の予防的処理の有効性によって区別することができる。
アプロチニン融合蛋白質が HA 蛋白質の開裂を阻害することによりインフルエンザウイルス感染を防止することを実証するため、初代ヒト上皮細胞培養を MOI 1 でインフルエンザウイルスに感染させる。アプロチニン融合蛋白質はウイルス感染の直前または直後に培養に添加する。感染の 6.5 時間後に、コールドメチオニンを含まず 35S 標識メチオニン (Amersham) 100 mCi/ml(パルス)を含む MEM 中で培地を1時間インキュベートし、ついで細胞を 10 倍濃度のコールドメチオニンを含む MEM で2回洗浄し、更に MEM 中で3時間インキュベートする(チェース)。標識後の細胞は放射性免疫沈降試験 (RIPA) 用緩衝液に溶解し、感染に用いたウイルス株に対する抗血清で HA を沈降させ(抗インフルエンザ血清は ATCC または Center of Disease Control and Prevention から入手できる)、免疫複合体をプロテイン G セファロース (Amersham) で精製する。試料を SDS-PAGE で分画した後、オートラジオグラフィーを行う。アプロチニン融合蛋白質による処理を受けていない試料では HA の主な種類は HA1 と HA2 であると予想されるのに対して、アプロチニン処理試料では HA は主に HA0 であることが予想される。
序論
インフルエンザウイルスはオルトミクソウイルス科に属する RNA ウイルスであり、A 型・B 型のいずれも、宿主細胞に由来する脂質エンベロープに包まれた8つのセグメントから成るマイナス鎖 RNA ゲノムを持つ。エンベロープを被っているスパイクは3種の蛋白質、すなわちウイルスを宿主細胞の受容体に付着させ、ウイルス膜と細胞膜の融合を媒介するヘマグルチニン (HA)、宿主細胞からのウイルスの新たな遊離を促進するノイラミニダーゼ (NA)、およびイオンチャンネルとして働く少数の M2 蛋白質から成る。インフルエンザ A ウイルスでは HA と NA のいずれも抗原シフトと抗原ドリフトを受け、HA および NA の血清学的差異によってサブタイプが区別される。HA には15種 (H1〜H15)、NA には9種 (N1〜N9) があるが、ヒトインフルエンザA ウイルスに存在することが知られているのは3種の HA (H1〜H3) と2種の NA (N1, N2) だけである (Granoff A, Webster RG, ed. Encyclopedia of Virology, 2nd Ed., Vol.2)。これに対してインフルエンザ B ウイルスには抗原サブタイプは知られていない。
NEU2, NEU4, M. viridifaciens 酵素は PBS および 50% グリコール中 -20℃ で保存する。C. perfringens および A. viscosus 酵素は 10 mM 酢酸緩衝液 (pH 5) 中 4℃ で保存する。蛋白質調剤のキャラクタリゼーションは HPLC および SDS-PAGE 電気泳動で行う。酵素の比活性および安定性はシアリダーゼ試験により追跡する。
1. インフルエンザウイルス株
インフルエンザウイルス株は ATCC および 聖ジュード小児研究科病院(St. Jude Children's Research Hospital)のレポジトリから入手し、ウシ血清アルブミン 0.3%、トリプシン 0.5 mg/mL を加えた最小必須培地 (MEM) 中で Madin-Darby イヌ腎臓細胞(MDCK 細胞)上で培養する。48〜72時間のインキュベーションの後、低速遠心で培地を清澄させ、蔗糖 25% クッションを用いた超遠心によりウイルス粒子をペレット化する。精製したウイルスは 50% グリセロール−0.1 M トリス緩衝液 (pH 7.3) に懸濁させ、-20°C で保存する。ウイルスの力価はプラーク試験 (Tobita K, Sugiura A, Enomoto C, Furuyama M (1975) Med. Microbiol. Immunol. 162: 9-14)、または TCID50(MDCK 細胞の50%を感染させるに必要なウイルスの量)で評価する。
1. Neu5Ac a(2,6)-Gal 受容体を認識する株としては、ヒトから分離された A/aichi/2/68, A/Udorn/307/72, A/Prot Chaimers/1/73, A/Victoria/3/75 などがある (Connnor RJ, Kawaoka Y, Webster RG, Paulson JC (1994) Virology 205: 17-23)。
2. Neu5Ac a(2,3)-Gal に特異性を有する株としては、動物から分離された A/duckUkraine/1/63, A/duckMemphis/928/74, A/Eq/Prague/71 などがある(Connnor RJ, Kawaoka Y, Webster RG, Paulson JC (1994) Virology 205: 17-23)。
この試験は各酵素による Neu5Ac a(2,6)-Gal および Neu5Ac a(2,3)-Gal 受容体の破壊の効率を迅速に判定するために行う。
MDCK 細胞の集密単層を種々の濃度のシアリダーゼで1時間処理し、緩衝液で2回洗浄した後各種インフルエンザウイルスに感染させる。1時間のインキュベーションの後、細胞を再度洗浄して未結合のウイルスを除去する。細胞表面上のウイルス結合部位の減少を評価するため細胞に寒天層を被覆し、37°C でインキュベートし、シアリダーゼ処理細胞と対照細胞のプラーク数を比較する。あるいは別法として、細胞を通常の培地で 37°C で培養し、培養中数回にわたり培地のウイルス力価を TCID50 として測定する。
初代のヒト気管支上皮細胞(Cloneticsより購入)を製造者の指定に従い添加剤を加えて最小培地で培養する。シアリダーゼを種々の濃度で培地に添加し、7〜10日間にわたり細胞の成長を測定する。顕微鏡的細胞変性効果についても定期的に観察する。
1. 結合領域としての GAG 結合性配列の選択
抗ウイルス活性、毒性、安定性、製造の容易さなどの性質を総合的に見て最も優れたシアリダーゼを選択し、遺伝子工学的に GAG 結合性配列を結合させ、融合遺伝子を pQE ベクターにサブクローニングし、大腸菌(E.Coli)で融合蛋白質を発現させ精製する。
(GAG 結合性領域 − GGGGS (SEQ ID NO: 10) − シアリダーゼ);または
(シアリダーゼ − GGGGS (SEQ ID NO: 10) − GAG 結合性領域)
以上の実験により最良の融合蛋白質を選択した後、結合要素の長さを種々に変えて試験し、構成体を更に最適化する。この目的のために下記の構成体を作成する。
(シアリダーゼ − (GGGGS (SEQ ID NO: 10))n (n = 0, 1, 2, 3または4) − GAG 結合性領域)
蛋白質は発現・精製の後、前記のように変形ウイルス阻害試験法により比較する。
(シアリダーゼ − (GGGGS (SEQ ID NO: 10))n− HS 結合性領域 − GAG 結合性領域);
または:
(GAG 結合性領域 − (GGGGS (SEQ ID NO: 10))n − シアリダーゼ − (GGGGS (SEQ ID NO: 10))n − GAG 結合性領域)
精製した融合蛋白質は、前記のように変形ウイルス阻害試験法により比較する。
正常細胞の成長と形態に対する融合蛋白質の影響を追跡するため、初代ヒト気管支上皮細胞を種々の濃度の融合蛋白質と共に培養し、成長曲線を追跡するとともに顕微鏡的な細胞変性効果を観察する。
機能領域と結合領域から成る融合蛋白質は、その他多くの目的のために設計することができる。インフルエンザウイルス以外にも細胞受容体としてシアル酸を利用することが知られている感染性微生物は多く知られており(たとえばパラミクソウイルス類 (Wassilevba L (1977) Arch. Virol. 54: 299-305)、コロナウイルス類 (Vlasak R, Luytjes W, Spann W, Palese P (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 4526-4529)、ロタウイルス類 (Fukudome K, Yoshie O, Konno T (1989) Virology 172: 196-205)、Pseudomonas aerginosa (Ramphal R, Pyle M (1983) Infect. Immun. 41: 339-44) など)、本発明において提案するシアリダーゼ融合蛋白質をそれらによる感染の治療ないし予防に利用することができる。たとえばヘパリン結合性領域を融合したアプロチニンから、インフルエンザウイルス以外にも活性化のために宿主のセリンプロテアーゼを必要とする他のウイルス、たとえばパラインフルエンザウイルスによる感染の予防ないし治療に使用できる融合蛋白質を得ることができる。
Bibliography Achyuthan, KE and Achyuthan AM. 2001. Comparative enzymology, biochemistry and pathophysiology of human exo-a-sialidases (neuraminidases). Comparative Biochem & Physiol part B 129: 29-64. Air, GM and Laver, WG. 1995. Red cells bound to influenza virus N9 neuraminidase are not released by the N9 neuraminidase activity. Virology 211: 278-284. Auerswald EA, Horlein D, Reinhardt G, Schroder W and Schnabel E. 1988. Expression, isolation and characterization of recombinant [Arg'5, Glu52] Aprotinin. Biol Chem Hoppe-Seyler Vol 369, Suppl. , pp27-35. Barbey-Morel CL, Oeltmann TN, Edwards KM and Wright PF. 1987. Role of respiratory tract proteases in infectivity of influenza A virus. J Infect Dis 155: 667- 672. Bessette PH, Aslund F, Beckwith J and Georgiou G. 1999. Efficient folding of proteins with multiple disulfide bonds in the Escherichia coli cytoplasm. Pro Natl Acad Sci USA 96: 13703-13708. Callan RJ, Hartmann FA, West SE and Hinshaw VS. 1997. Cleavage of influenza A virus H1 hemagglutinin by swine respiratory bacterial proteases. J Virol 71: 7579- 7585. Connor, RJ, Kawaoka, Y, Webster, RG and Paulson JC. 1994. Receptor specificity in human, avian, and equine H2 and H3 influenza virus isolates. Virology 205: 17-23. Copley, RR, Russell, RB and Ponting, CP. 2001. Sialidase-like Asp-boxes: sequence- similar structures within different protein folds. Prot Sci 10 : 285-292. Corfield, AP, Veh, RW, Wember, M, Michalski, JC and Schauer, R. 1981. The release of N-acetyl-and N-glycolloyl-neuraminic acid from soluble complex carbohydrates and erythrocytes by bacterial, viral and mammalian sialidases. Bichem J 197: 293-299. Crennell, SJ, Garman, E, Laver, G, Vimr, E and Taylor, G. 1994. Crystal structure of Vibrio Cholerae neuraminidase reveals dual lectin-like domains in addition to the catalytic domain. Structure 2: 535-544. Drzeniek, R. Substrate specificity of neuraminidases. 1973. Histochem J 5 : 271-290. Endo Y, Carroll KN, Ikizler MR and Wright PF. 1996. Growth of influenza virus in primary, differentiated epithelial cells derived from adenoids. J Virol 70: 2055-2058. Fritz H and Wunderer G. 1983. Biochemistry and applications of aprotinin, the kallikrein inhibitor from bovine organs. Arzneim-Forsch 33: 479-494. Fukudome, K. , Yoshie, O. and Konno, T. 1989. Comparison of human, simian, and bovine rotaviruses for requirement of sialic acid in hemagglutination and cell adsorption. Virology 172: 196-205. Garten W, Bosch FX, Linder D, Rott R and Klenk HD. 1981. Proteolytic activation of the influenza virus hemagglutinin: the structure of the cleavage site and the enzymes involved in cleavage. Virology 115 : 361-374. Goger, B, Halden, Y, Rek, A, Mosl, R, Pye, D, Gallagher, J and Kungl, AJ. 2002. Different affinities of glycosaminoglycan oligosaccharides for monomeric and dimeric interleukin-8: a model for chemokine regulation at inflammatory sites. Bichem 41 : 1640-1646. Gotoh B, Ogasawara T, Toyoda T, Inocencio N, Hamaguchi M and Nagai Y. 1990. An endoprotease homologous to the blood clotting factor X as a determinant of viral tropism in chick embryo. EMBO J 9: 4189-4195. Granoff, A. & Webster, R. G. , ed. Encyclopedia of Virology, 2"d Edition, Vol 2. Gust, ID, Hampson, AW. and Lavanchy, D. 2001. Planning for the next pandemic. Rev Med Virol 11 : 59-70. Hayden, FG. 1996. Amantadine and rimantadine-mechanisms. In Antiviral drug resistance (ed. D. D. Richman), pp. 59-77. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd. Hosoya M, Matsuyama S, Baba M, Susuki H and Shigeta S. 1992. Effects of protease inhibitors on replication of various myxoviruses. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36: 1432-1436. Ito, T. 2000. Interspecies transmission and receptor recognition of influenza a virus. Microbiol Immunol 44 (6): 423-430. Janakiraman, MN, White, CL, Laver, WG, Air, GM and Luo, M. 1994. Structure of influenza virus neuraminidase B/lee/40 complexed with sialic acid and a dehydro analog at 1.8-A resolution: implications for the catalytic mechanism. Biochemistry 33: 8172-8179. Kido, H, Niwa, Y, Beppu, Y and Towatari, T. 1996. Cellular proteases involved in the pathogenicity of enveloped animal viruses, human immunodeficiency virus, influenza virus A and sendai virus. Advan Enzyme Regul 36: 325-347. Kido H, Chen Y and Murakami M. 1999. Cellular proteinases and viral infection: influenza virus, sendai virus and HIV-1, p. 205-217. In B. Dunn (ed. ), Proteases of infectious agents. Academic Press, New York, N. Y. Klenk, HD and Rott, R. 1988. The molecular biology of influenza virus pathogenicity. Adv Vir Res 34: 247-281. Klenk, HD and Garten W. 1994. Host cell proteases controlling virus pathogenicity. Trend Micro 2: 39-43. Kreisel, W, Volk, BA, Buchsel, R. and Reutter, W. 1980. Different half-lives of the carbohydrate and protein moieties of a 110, 000-dalton glycoproteins isolated from plasma membranes of rat liver. Proc Natl Acad Sci USA 77: 1828-1831. Krunkosky TM, Fischer BM, Martin LD, Jones N, Akley NJ and Adler KB. 2000. Effects of TNF-s on expression of ICAM-1 in human airway epithelial cells in vitro. Am J Respir Cell Mol Biol 22: 685-692. Lazarowitz SG, Goldberg AR and Choppin PW. 1973. Proteolytic cleavage by plasmin of the HA polypeptide of influenza virus: host cell activation of serum plasminogen. Virology 56: 172-180. Lee, MK and Lander, AD. 1991. Analysis of affinity and structural selectivity in the binding of proteins to glycosaminoglycans: development of a sensitive electrophoretic approach. Pro Natl Acad Sci USA 88: 2768-2772. Meltzer, MI, Cox, NJ and Fukuda, K. 1999. The economic impact of pandemic influenza in the United States: priorities for intervention. Emerg Infect Dis 5: 659- 671. Meyer, FA, King, M and Gelman, RA., 1975. On the role of sialic acid in the rheological properties of mucus. Biochimica et Biophysica Acta 392: 223-232. Milner, CM, Smith, SV, Carrillo MB, Taylor, GL, Hollinshead, M and Campbell, RD. 1997. Identification of a sialidase encoded in the human major histocompatibility complex. JBio Chem 272: 4549-4558. Monti, E, Preti, A, Venerando, B and Borsani, G. 2002. Recent development in mammalian sialidase molecular biology. Neurochem Res 27: 646-663. Monti, E, Preti, A, Nesti, C, Ballabio, A and Borsani G. 1999. Expression of a novel human sialidase encoded by the NEU2 gene. Glycobiol 9 : 1313-1321. Monti, E, Bassi, MT, Papini, N, Riboni, M, Manzoni, M, Veneranodo, B, Croci, G, Preti, A, Ballabio, A, Tettamanti, G and Borsani, G. 2000. Identification and expression of NEU3, a novel human sialidase associated to the plasma membrane. Bichem J349 : 343-351. Murakami M, Towatari T, Ohuchi M, Shiota M, Akao M, Okumura Y, Parry MA and Kido H. 2001. Mini-plasmin found in the epithelial cells of bronchioles triggers infection by broad-spectrum influenza A viruses and Sendai virus. Eur J Biochem 268: 2847-2855. Nakayama, K. 1997. Furin: a mammalian subtilisin/kex2p-like endoprotease involved in process of a wide variety of precursor proteins. Biochem 327: 625-635. Ovcharenko AV and Zhirnov OP. 1994. Aprotinin aerosol treatment of influenza and paramyxovirus bronchopneumonia of mice. Antiviral Res 23: 107-118. Pshezhetsky, A, Richard, C, Michaud, L, Igdoura, S, Wang, S, Elsliger, M, Qu, J, Leclerc, D, Gravel, R, Dallaire, L and Potier, M. 1997. Cloning, expression and chromosomal mapping of human lysosomal sialidase and characterization of mutations in sialidosis. Nature Genet 15: 316-320. Ramphal, R. and Pyle, M. 1983. Evidence for mucins and sialic acid as receptors for Pseudomonas aeruginosa in the lower respiratory tract. Infect Immun 41: 339-44. Roggentin, P, Kleineidam, RG and Schauer, R. 1995. Diversity in the properties of two sialidase isoenzymes produced by Clostridium perfringens spp.. Biol Chem Hoppe-Seyler 376: 569-575. Roggentin, P, Schauer, R, Hoyer, LL and Vimr, ER. 1993. The sialidase superfamily and its spread by horizontal gene transfer. Mol Microb 9: 915-921. Rosenberg A. ed. Biology of the Sialic Acids. 1995. pp270-273. Sakurada, K, Ohta, T and Hasegawa, M. 1992. Cloning, expression and characterization of the Micromonospora viridifaciens neuraminidase gene in Streptomyces lividans. J Bacteriol 174: 6896-6903. Schauer, S. ed. , pp233. Sialic Acids Chemistry, Metabolism and Function. Springer- Verlag, 1982. Schauer, R. 1982. Chemistry, metabolism, and biological functions of sialic acids. Adv. Carbohydrate Chem & Biochem 40: 131-235. Scheiblauer H, Reinacher M, Tashiro M and Rott R. 1992. Interactions between bacteria and influenza A virus in the development of influenza pneumonia. J Infec Dis 166: 783-791. Sinn PL, Williams G, Vongpunsawad S, Cattaneo R and McCray PB. 2002. Measles virus preferentially transduces the basolateral surface of well-differentiated human airway epithelia. J Virol 76: 2403-2409. Skehel, JJ and Wiley, DC. 2000. Receptor binding and membrane fusion in virus entry: the influenza hemagglutinin. Annu Rev Biochem 69: 531-569. Tashiro M, Klenk HD and Rott R. 1987. Inhibitory effect of a protease inhibitor, leupeptin, on the development of influenza pneumonia, mediated by concomitant bacteria. J Gen Virol 68: 2039-2043. Tashiro M, Ciborowski P, Reinacher M, Pulverer G, Klenk HD and Rott R. 1987. Synergistic role of staphylococcal proteases in the induction of influenza virus pathogenecity. Virology 157: 421-430. Teufel, M, Roggentin, P. and Schauer, R. 1989. Properties of sialidase isolated from Actinomyces viscosus DSM43798. Biol Chem Hoppe Seyler 370: 435-443. Tobita, K, Sugiura, A, Enomoto, C and Furuyama, M. 1975. Plaque assay and primary isolation of influenza A viruses in an established line of canine kidney cells (MDCK) in the presence of trypsin. Med Microbiol Immnuol 162: 9-14. Venturi M, Seifert C and Hunte C. 2001. High level production of functional antibody Fab fragments in an oxidizing bacterial cytoplasm. J Mol Biol 315: 1-8. Vimr, DR. 1994. Microbial sialidases: does bigger always mean better? Trends Microbiol 2 : 271-277. Vlasak, R. , Luytjes, W. , Spaan, W. and Palese, P. 1988. Human and bovine coronaviruses recognize sialic acid-containing receptors similar to those of influenza C viruses. Proc Natl Acad Sci USA 85: 4526-4529. Wada, T, Yoshikawa, Y, Tokuyama, S, Kuwabara, M, Akita, H and Miyagi, T. 1999. Cloning, expression, and chromosomal mapping of a human ganglioside sialidase. Biochem Biophy Res Communi 261: 21-27. Wang, FZ, Akula, SM, Pramod, NP, Zeng, L and Chandran, B. 2001. Human herpesvirus 8 envelope glycoproteins K8. 1A interaction with the target cells involves heparan sulfate. J Virol 75: 7517-27 Wassilewa, L. 1977. Cell receptor for paramyxoviruses. Arch Virol 54: 299-305. Weisgraber, KH, Rall, SC, Mahley, RW, Milne, RW and Marcel, Y. 1986. Human apoliproprotein E, determination Witt, DP and Lander AD. 1994. Differential binding of chemokines to glycosaminoglycan subpopulations. Curr Bio 4: 394-400. Wood, J. 2001. Developing vaccines against pandemic influenza. Phil Trans R Soc Lond B 356: 1953-1960. Xiang Y and Moss B. 2003. Molluscum contagiosum virus interleukin-18 (IL-18) binding protein is secreted as a full-length form that bind cell surface glycosaminoglycans through the C-terminal tail and a furin-cleaved form with only the IL-18 binding domain. J Virol 77: 2623-2630. Zambon, M. 2001. The pathogenesis of influenza in humans. Rev Med Virol 11: 227-241. Zhang L, Peeples ME, Boucher RC, Collins PL and Pickles RJ. 2002. Respiratory syncytial virus infection of human airway epithelial cells is polarized, specific to ciliated cells, and without obvious cytopathology. J Virol 76: 5654-5666. Zhirnov OP, Ovchartenko AV and Bukrinskaya AG. 1982. Protective effect of protease inhibitors in influenza virus infected animals. Arch Virol 73: 263-272 Zhirnov OP, Ovcharenko AV and Bukrinskaya AG. 1982. A modified plaque assay method for accurate analysis of infectivity of influenza viruses with uncleaved hemagglutinin. Arch Virol 71: 177-183. Zhirnov OP. 1983. Proteolytic activation of myxoviruses and a new strategy in the treatment of viral diseases. Problems Virol. 4: 9-12. (In Russian). Zhirnov OP, Ovcharenko AV and Bukrinskaya AG. 1984. Suppression of influenza virus replication in infected mice by protease inhibitors. J Gen Virol 65: 191-196. Zhirnov OP, Ovcharenko AV and Bukrinskaya AG. 1985. Myxovirus replication in chicken embryos can be suppressed by aprotinin due to the blockage of viral glycoprotein cleavage. J Gen Virol 66: 1633-1638. Zhirnov OP. 1987. High protection of animals lethally infected with influenza virus by aprotinin-rimantadine combination. J Med Virol 21: 161-167. Zhirnov OP, Ikizler MR and Wright PF. 2002. Cleavage of influenza A virus hemagglutinin in human respiratory epithelium is cell associated and sensitive to exogenous antiproteases. J Virol 76: 8682-8689
Claims (60)
- ペプチドまたは蛋白質を含み、標的細胞の病原体への感染を防止し得る少なくとも1つの細胞外活性部位を有する、少なくとも1つの薬効領域と、
ペプチドまたは蛋白質を含み、真核細胞の表面またはその近傍に結合し得る、少なくとも1つの結合領域
とを含む化合物を含む、病原体による感染を防止または治療するための蛋白質系組成物。 - 前記結合領域が上皮細胞または内皮細胞の表面またはその近傍に結合し得ることを特徴とする請求項 1 の組成物。
- 前記結合領域が上皮細胞の表面またはその近傍に結合し得ることを特徴とする請求項 2 の組成物。
- 前記結合領域が上皮細胞の表面分子に結合し得ることを特徴とする請求項 3 の組成物。
- 前記上皮細胞の表面分子がグリコサミノグリカンであることを特徴とする請求項 4 の組成物。
- 前記結合領域がヘパリンまたはヘパラン硫酸塩に結合し得ることを特徴とする請求項 5 の組成物。
- 前記結合領域がペプチドであることを特徴とする請求項 6 の組成物。
- 前記ペプチドが天然に存在する GAG 結合性アミノ酸配列、または天然に存在する GAG 結合性配列と実質的に相同なアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項 7 の組成物。
- 前記ペプチドが哺乳類蛋白質の GAG 結合性アミノ酸配列を有することを特徴とする請求項 8 の組成物。
- 前記ペプチドがヒト蛋白質の GAG 結合性アミノ酸配列を有することを特徴とする請求項 9 の組成物。
- 前記ペプチドが SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO 7 のいずれかに実質的に相同なアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項 10 の組成物。
- 前記ペプチドがヒト血小板因子 4 (SEQ ID NO: 2)、ヒトインターロイキン 8 (SEQ ID NO: 3)、ヒトアンチトロンビン III (SEQ ID NO: 4)、ヒトアポ蛋白質 E (SEQ ID NO: 5)、ヒト血管関連移動細胞蛋白質 (SEQ ID NO: 6)、ヒトアンフィレグリン (SEQ ID NO: 7) のいずれかのアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項 11 の組成物。
- 前記病原体がウイルスであることを特徴とする請求項 1 の組成物。
- 前記ウイルスがインフルエンザウイルスであることを特徴とする請求項 13 の組成物。
- 前記インフルエンザウイルスがインフルエンザ A またはインフルエンザ B ウイルスであることを特徴とする請求項 14 の組成物。
- 前記少なくとも1つの薬効領域がプロテアーゼ阻害剤を含むことを特徴とする請求項 13 の組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤が、ウイルス蛋白質の反応に関与する酵素を阻害することを特徴とする請求項 16 の組成物。
- 前記ウイルス蛋白質の反応に関与する酵素が宿主の酵素であることを特徴とする請求項 17 の組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤がセリンプロテアーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項 18 の組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤がアプロチニン、ロイペプチン、大豆プロテアーゼ阻害剤、e-アミノカプロン酸、n-p-トシル-L-リシンのいずれかであることを特徴とする請求項 19 の組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤がアプロチニンであることを特徴とする請求項 20 の組成物。
- 前記薬効領域が酵素またはその活性部位であることを特徴とする請求項 1 の組成物。
- 前記薬効領域がシアリダーゼであることを特徴とする請求項 22 の組成物。
- 前記シアリダーゼが、少なくとも1種のウイルスシアリダーゼ、少なくとも1種の細菌シアリダーゼ、または少なくとも1種の真核シアリダーゼの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 20の組成物。
- 前記シアリダーゼが、少なくとも1種の細菌シアリダーゼの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 24 の組成物。
- 前記シアリダーゼが、シアル酸の α 2-6 結合および α 2-3 結合を開裂させ得る細菌シアリダーゼの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 25の組成物。
- 前記シアリダーゼが、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)シアリダーゼ、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)シアリダーゼ、アクチノマイセス・ビスコーサス(Actinomyces viscosus)シアリダーゼ、または、ミクロモノスポラ・ビリディファシエンス(Micromonospora viridifaciens) シアリダーゼの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 26 の組成物。
- 前記シアリダーゼが、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)シアリダーゼ、アクチノマイセス・ビスコーサス(Actinomyces viscosus)シアリダーゼ、または、ミクロモノスポラ・ビリディファシエンス(Micromonospora viridifaciens)シアリダーゼの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 27 の組成物。
- 前記シアリダーゼが、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)シアリダーゼ、アクチノマイセス・ビスコーサス(Actinomyces viscosus)シアリダーゼ、または、ミクロモノスポラ・ビリディファシエンス(Micromonospora viridifaciens)シアリダーゼの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 28 の組成物。
- 前記シアリダーゼが、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)シアリダーゼ、アクチノマイセス・ビスコーサス(Actinomyces viscosus)シアリダーゼ、または、ミクロモノスポラ・ビリディファシエンス(Micromonospora viridifaciens)シアリダーゼの配列の少なくとも一部を含むことを特徴とする請求項 29 の組成物。
- 前記シアリダーゼが少なくとも1種の真核シアリダーゼの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 24 の組成物。
- 前記シアリダーゼが少なくとも1種のヒトシアリダーゼの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 31 の組成物。
- 前記シアリダーゼが NEU1, NEU3, NEU2, NEU4 のいずれかの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 32 の組成物。
- 前記シアリダーゼが NEU2 (SEQ ID NO: 8) または NEU4 (SEQ ID NO: 9) のいずれかの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 33 の組成物。
- 前記少なくとも1つの結合領域と前記少なくとも1つの薬効領域を結合する少なくとも1つのペプチド結合要素を更に含むことを特徴とする請求項 1 の組成物。
- 前記少なくとも1つのペプチド結合要素が1〜100個のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項 35 の組成物。
- 前記少なくとも1つのペプチド結合要素が少なくとも1つのグリセリン残基を含むことを特徴とする請求項 36 の組成物。
- 前記少なくとも1つのペプチド結合要素が配列 (GGGGS)n(n は 1〜20 の整数)を含むことを特徴とする請求項 37 の組成物。
- 前記少なくとも1つのペプチド結合要素が配列 (GGGGS)n(n は 1〜12 の整数)を含むことを特徴とする請求項 38 の組成物。
- 少なくとも1つの結合領域が1つの結合領域であることを特徴とする請求項 1 の組成物。
- 前記結合領域が前記少なくとも1つの薬効領域に対して N 末端で隣接することを特徴とする請求項 40 の組成物。
- 前記結合領域が前記少なくとも1つの薬効領域に対して C 末端で隣接することを特徴とする請求項 40 の組成物。
- 少なくとも1つの結合領域が少なくとも2つの結合領域であることを特徴とする請求項 1 の組成物。
- 前記少なくとも2つの結合領域のうち少なくとも1つが前記少なくとも1つの薬効領域に対して N 末端で隣接し、前記少なくとも2つの結合領域のうち少なくとも1つが前記少なくとも1つの薬効領域に対して C 末端で隣接することを特徴とする請求項 43 の組成物。
- 前記少なくとも2つの結合領域と前記少なくとも1つの薬効領域がペプチド結合要素によって接続されていることを特徴とする請求項 45 の組成物。
- 少なくとも1つの薬効領域が少なくとも2つの薬効領域であることを特徴とする請求項 1 の組成物。
- 請求項 1 の組成物を含むことを特徴とする医薬品製剤。
- 噴霧剤として調製したことを特徴とする請求項 47 の医薬品製剤。
- 吸入剤として調製したことを特徴とする請求項 47 の医薬品製剤。
- 治療上有効な量の請求項 1 の組成物を治療対象の上皮細胞に適用することを含むことを特徴とするインフルエンザ感染の治療または予防方法。
- 前記適用を点鼻用噴霧剤により行うことを特徴とする請求項 50 の方法。
- 前記適用を吸入器により行うことを特徴とする請求項 50 の方法。
- 前記適用を1日に1〜4回行うことを特徴とする請求項 52 の方法。
- 少なくとも1種のシアリダーゼを含む組成物を用い、治療上有効な量の同組成物を治療対象の上皮細胞に適用することを含むことを特徴とする病原体感染の予防または阻止にシアリダーゼを使用する方法。
- 前記シアリダーゼが、少なくとも1種のウイルスシアリダーゼ、少なくとも1種の細菌シアリダーゼ、または少なくとも1種の真核シアリダーゼの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 54 の方法。
- 前記シアリダーゼが少なくとも1種の真核シアリダーゼの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 55 の組成物。
- 前記治療対象がヒトであり、前記シアリダーゼが少なくとも1種のヒトシアリダーゼの少なくとも一部と実質的に相同であることを特徴とする請求項 56 の組成物。
- 前記シアリダーゼが NEU2 (SEQ ID NO: 8) または NEU4 (SEQ ID NO: 9) のいずれかの少なくとも一部に実質的に相同であることを特徴とする請求項 57 の組成物。
- 前記適用を点鼻用噴霧剤により行うことを特徴とする請求項 54 の方法。
- 前記適用を吸入器により行うことを特徴とする請求項 54 の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42853502P | 2002-11-22 | 2002-11-22 | |
US60/428,535 | 2002-11-22 | ||
US46421703P | 2003-04-19 | 2003-04-19 | |
US60/464,217 | 2003-04-19 | ||
PCT/US2003/037158 WO2004047735A2 (en) | 2002-11-22 | 2003-11-21 | Broad spectrum anti-viral therapeutics and prophylaxis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006508193A true JP2006508193A (ja) | 2006-03-09 |
JP2006508193A5 JP2006508193A5 (ja) | 2008-09-11 |
JP5348651B2 JP5348651B2 (ja) | 2013-11-20 |
Family
ID=32397132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005510377A Expired - Fee Related JP5348651B2 (ja) | 2002-11-22 | 2003-11-21 | 広域抗ウイルス治療および予防薬 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8084036B2 (ja) |
EP (1) | EP1567185B1 (ja) |
JP (1) | JP5348651B2 (ja) |
KR (2) | KR20050085130A (ja) |
CN (2) | CN1729013B (ja) |
AU (1) | AU2003294401C1 (ja) |
CA (1) | CA2506526C (ja) |
HK (1) | HK1080763A1 (ja) |
WO (1) | WO2004047735A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010229122A (ja) * | 2009-03-06 | 2010-10-14 | Kumamoto Univ | 抗癌剤、医薬、及び癌疾患の検査薬 |
JP2011037765A (ja) * | 2009-08-11 | 2011-02-24 | Kitasato Institute | 新規ペプチド、並びにトリプシン阻害剤、抗インフルエンザウイルス剤、及び抗体 |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8512710B2 (en) | 2002-11-22 | 2013-08-20 | Ansun Biopharma, Inc. | Class of therapeutic protein based molecules |
US7807174B2 (en) * | 2002-11-22 | 2010-10-05 | Nexbio, Inc. | Class of therapeutic protein based molecules |
KR20050085130A (ko) | 2002-11-22 | 2005-08-29 | 유 망 | 광범위 스펙트럼의 항-바이러스 치료제 및 예방제 |
WO2007070875A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Aerosol Science Laboratories, Inc. | Treatment of active infections and related compositions |
KR101787939B1 (ko) | 2006-01-24 | 2017-10-18 | 안선 바이오파르마, 아이엔씨. | 고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술 |
US8080645B2 (en) * | 2007-10-01 | 2011-12-20 | Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc | Biological specimen collection/transport compositions and methods |
US8652782B2 (en) | 2006-09-12 | 2014-02-18 | Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc | Compositions and methods for detecting, identifying and quantitating mycobacterial-specific nucleic acids |
US8097419B2 (en) | 2006-09-12 | 2012-01-17 | Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc | Compositions and method for rapid, real-time detection of influenza A virus (H1N1) swine 2009 |
US9481912B2 (en) | 2006-09-12 | 2016-11-01 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | Compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences in biological samples |
MX2009007139A (es) | 2006-12-28 | 2009-10-08 | Centocor Ortho Biotech Inc | Metodos y vectores para generar inmunoglobulinas no sialiladas. |
CN101675067B (zh) * | 2007-01-19 | 2013-09-11 | 凯制药公司 | 肽组合物的修饰以提高稳定性和递送效率 |
US9683256B2 (en) | 2007-10-01 | 2017-06-20 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | Biological specimen collection and transport system |
US11041215B2 (en) | 2007-08-24 | 2021-06-22 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | PCR ready compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences |
US10004799B2 (en) | 2007-08-27 | 2018-06-26 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | Composite antigenic sequences and vaccines |
CA2697373C (en) | 2007-08-27 | 2019-05-21 | Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc | Immunogenic compositions and methods |
ES2552858T3 (es) | 2007-10-01 | 2015-12-02 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | Recogida de muestras biológicas y sistema de transporte y métodos de uso |
US11041216B2 (en) | 2007-10-01 | 2021-06-22 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | Compositions and methods for detecting and quantifying nucleic acid sequences in blood samples |
US8187591B2 (en) * | 2007-10-11 | 2012-05-29 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating coagulopathy |
MX2011004840A (es) * | 2008-11-07 | 2011-08-08 | Anhydro Biolog Ltd | Composiciones de vacuna. |
US20120070417A1 (en) * | 2009-03-26 | 2012-03-22 | Pulmatrix, Inc. | Anti-influenza formulations and methods |
GB0916578D0 (en) * | 2009-09-22 | 2009-10-28 | Malmsten Nils M | Polypeptides and uses thereof |
US20130164338A1 (en) | 2010-08-30 | 2013-06-27 | Pulmatrix, Inc. | Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder |
CN105640925B (zh) | 2010-08-30 | 2019-08-16 | 普马特里克斯营业公司 | 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法 |
RU2640921C2 (ru) | 2010-09-29 | 2018-01-12 | Пулмэтрикс, Инк. | Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций |
CA2812417C (en) | 2010-09-29 | 2019-10-22 | Pulmatrix, Inc. | Cationic dry powders |
CN104203272A (zh) | 2012-01-26 | 2014-12-10 | 长角牛疫苗和诊断有限责任公司 | 复合抗原序列及疫苗 |
US20130280332A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-10-24 | Nexbio, Inc. | Methods, Compounds and Compositions for Treatment of Influenza and Parainfluenza Patients |
CN104487075A (zh) | 2012-02-29 | 2015-04-01 | 普马特里克斯公司 | 可吸入干粉剂 |
WO2014005103A2 (en) | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Ansun Biopharma, Inc. | Microparticle formulations for delivery to the lower and central respiratory tract and methods of manufacture |
KR20150135328A (ko) | 2013-04-01 | 2015-12-02 | 풀매트릭스 인코퍼레이티드 | 티오트로피움 건조 분말 |
US10300116B2 (en) | 2013-06-10 | 2019-05-28 | Ansun Biopharma, Inc. | Treatment for BK polyomavirus infection |
WO2015184356A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Ansun Biopharma, Inc. | Treatment of middle east respiratory syndrome coronavirus |
WO2016044656A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ansun Biopharma, Inc. | Treatment of infection by human enterovirus d68 |
KR101629821B1 (ko) | 2015-01-19 | 2016-06-21 | 주식회사 엔터플 | Url 쿠폰을 이용한 디지털 상품 제공 방법 및 장치 |
WO2016115616A1 (en) * | 2015-01-21 | 2016-07-28 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Health | Inhibition of cellular proteases as treatment for influenza |
US9976136B2 (en) | 2015-05-14 | 2018-05-22 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | Rapid methods for the extraction of nucleic acids from biological samples |
US20180271997A1 (en) * | 2016-05-31 | 2018-09-27 | Tianxin Wang | Methods and Reagents to Treat Tumor and Cancer |
KR102581747B1 (ko) | 2016-07-01 | 2023-09-22 | 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 | 표적 세포 표면 편집을 위한 접합체 |
US20200085849A1 (en) * | 2017-05-18 | 2020-03-19 | Elysium Health, Inc. | Methods and compositions for improving sleep |
MX2020007024A (es) | 2018-01-03 | 2020-10-28 | Palleon Pharmaceuticals Inc | Sialidasas humanas recombinantes, proteinas de fusion de sialidasa y metodos para usar las mismas. |
GB201814905D0 (en) * | 2018-09-13 | 2018-10-31 | Herwald Heiko | Treatment |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998031817A2 (en) * | 1997-01-14 | 1998-07-23 | Hopital Sainte-Justine | Human lysosomal sialidase and therapeutic uses thereof |
US20020025320A1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-02-28 | Prosper Boyaka | Sialidases as mucosal adjuvants |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3439089A (en) * | 1968-03-27 | 1969-04-15 | Merck & Co Inc | Medicated hard candy |
US5643758A (en) * | 1987-03-10 | 1997-07-01 | New England Biolabs, Inc. | Production and purification of a protein fused to a binding protein |
RU2054180C1 (ru) * | 1991-08-21 | 1996-02-10 | Жирнов Олег Петрович (н/п) | Способ лечения вирусных респираторных инфекций |
US5376633A (en) * | 1992-09-30 | 1994-12-27 | Lezdey; John | Method for deactivating viruses in blood component containers |
US5985859A (en) * | 1994-04-14 | 1999-11-16 | The University Of Alabama | Methods of inhibiting bacterial sialidase |
US6251392B1 (en) * | 1997-10-20 | 2001-06-26 | Epicyte Pharmaceuticals, Inc. | Epithelial cell targeting agent |
CA2345903C (en) * | 1998-10-16 | 2006-09-26 | Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E.V. | Molecular pathogenicide mediated plant disease resistance |
US6855801B1 (en) * | 1999-02-02 | 2005-02-15 | Thomas Jefferson University | Peptides modulating activities of heparin other glycosaminoglycans or proteoglycans |
US6737511B1 (en) * | 1999-08-16 | 2004-05-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Receptor-mediated uptake of an extracellular BCL-xL fusion protein inhibits apoptosis |
KR20050085130A (ko) * | 2002-11-22 | 2005-08-29 | 유 망 | 광범위 스펙트럼의 항-바이러스 치료제 및 예방제 |
US7807174B2 (en) * | 2002-11-22 | 2010-10-05 | Nexbio, Inc. | Class of therapeutic protein based molecules |
KR101787939B1 (ko) * | 2006-01-24 | 2017-10-18 | 안선 바이오파르마, 아이엔씨. | 고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술 |
-
2003
- 2003-11-21 KR KR1020057009272A patent/KR20050085130A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-21 JP JP2005510377A patent/JP5348651B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-21 US US10/718,986 patent/US8084036B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-21 KR KR1020097016110A patent/KR20090087971A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-21 CA CA2506526A patent/CA2506526C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-21 CN CN2003801072416A patent/CN1729013B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-21 EP EP03789884.8A patent/EP1567185B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-21 CN CN200910180019A patent/CN101804200A/zh active Pending
- 2003-11-21 WO PCT/US2003/037158 patent/WO2004047735A2/en active Application Filing
- 2003-11-21 AU AU2003294401A patent/AU2003294401C1/en not_active Expired
-
2006
- 2006-03-21 HK HK06103564.4A patent/HK1080763A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-15 US US11/893,621 patent/US20080075708A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998031817A2 (en) * | 1997-01-14 | 1998-07-23 | Hopital Sainte-Justine | Human lysosomal sialidase and therapeutic uses thereof |
US20020025320A1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-02-28 | Prosper Boyaka | Sialidases as mucosal adjuvants |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010229122A (ja) * | 2009-03-06 | 2010-10-14 | Kumamoto Univ | 抗癌剤、医薬、及び癌疾患の検査薬 |
JP2011037765A (ja) * | 2009-08-11 | 2011-02-24 | Kitasato Institute | 新規ペプチド、並びにトリプシン阻害剤、抗インフルエンザウイルス剤、及び抗体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080075708A1 (en) | 2008-03-27 |
CN1729013A (zh) | 2006-02-01 |
EP1567185A2 (en) | 2005-08-31 |
CN1729013B (zh) | 2012-10-03 |
AU2003294401B2 (en) | 2007-11-29 |
US8084036B2 (en) | 2011-12-27 |
AU2003294401A1 (en) | 2004-06-18 |
WO2004047735A3 (en) | 2004-09-23 |
US20050004020A1 (en) | 2005-01-06 |
AU2003294401C1 (en) | 2008-09-18 |
CN101804200A (zh) | 2010-08-18 |
CA2506526A1 (en) | 2004-06-10 |
EP1567185A4 (en) | 2009-04-22 |
KR20050085130A (ko) | 2005-08-29 |
EP1567185B1 (en) | 2020-02-19 |
HK1080763A1 (en) | 2006-05-04 |
JP5348651B2 (ja) | 2013-11-20 |
WO2004047735A2 (en) | 2004-06-10 |
CA2506526C (en) | 2017-04-18 |
KR20090087971A (ko) | 2009-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5348651B2 (ja) | 広域抗ウイルス治療および予防薬 | |
US10525109B2 (en) | Class of therapeutic protein based molecules | |
CA2823429C (en) | Sialidase catalytic domain proteins | |
AU2008200954B2 (en) | Broad spectrum anti-viral therapeutics and prophylaxis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080711 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080711 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100316 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100615 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100622 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100709 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100716 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100916 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100922 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110407 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110420 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110624 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110714 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20110826 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130107 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130110 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130206 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130214 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130315 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130327 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130521 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20130521 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130521 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130814 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5348651 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |