JP2006506413A - 喘息治療のためのタクロリムス(FK506)誘導体とβ2アゴニストとの併用使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、急性もしくは慢性喘息の治療または予防に、同時に、別々に、または連続して使用される薬剤を製造するためのFK506誘導体およびβ2アゴニストの新規用途に関する。
Description
本発明は、医療分野において有用なFK506誘導体およびβ2アゴニストの新規併用使用に関する。
喘息への認識における最近の進展および強力かつ効果的な抗喘息薬の導入にもかかわらず、喘息は依然として十分には理解されておらず、疾患の治療が不十分なままであることが多い。喘息は慢性の炎症性疾患であるという認識に由来する疾患の治療において、最近進展があった。現在、治療は症状のコントロールおよび炎症の減少の両方を目的としている。その症状は、テルブタリン、サルブタモール、フォルモテロールおよびサルメテロール等のβ2アゴニストによりコントロールできるであろう。予防治療は、通常、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾンおよびブデソニド等のステロイドの投与である。
最新の管理治療にもかかわらず、非常に多くの喘息患者は、クオリティ・オブ・ライフにおける負の影響を伴う多くの理由のため、きちんとした治療を受けていない。種々の薬剤と装置を用いた複雑すぎる治療は、患者と医者との間の誤解やコミュニケーション上の問題を引き起こす可能性がある。不十分なコンプライアンスは共通の現象である。より一層の患者の教育は、これをある程度改善するかもしれないが、その問題を完全に解決するわけではない。その結果、喘息の治療のための新規かつ、より単純なアプローチは、呼吸器系疾患、特に喘息に罹患している多くの患者にとって大きな救済になりうるであろう。WO93/11773およびWO98/15280(共にAstra AB、スウェーデン)において示唆されている同じ装置でブデソニドとフォルモテロールとの併用は、優れたセイフティープロファイルで、今日の喘息管理を改善するための好ましい経路を提供する。
タクロリムスおよびその関連化合物等のFK506誘導体は、喘息等の可逆的な閉塞性気道疾患を予防もしくは治療することが知られている(USP5,519,049)。そして、FK506誘導体を含有するエアゾール製剤もUSP6,361,760によって知られている。
タクロリムスおよびその関連化合物等のFK506誘導体は、喘息等の可逆的な閉塞性気道疾患を予防もしくは治療することが知られている(USP5,519,049)。そして、FK506誘導体を含有するエアゾール製剤もUSP6,361,760によって知られている。
本発明は、急性もしくは慢性喘息を治療または予防するために同時に、別々に、または連続して使用する薬剤を製造するためのFK506誘導体およびβ2アゴニストの新規用途に関する。
さらに、本発明は、ヒトもしくは動物に対して、同時に、別々に、または連続して有効量のFK506誘導体およびβ2アゴニストを投与することによる急性もしくは慢性喘息の治療または予防方法にも関する。
本発明のさらなる目的は、急性もしくは慢性喘息を治療または予防するための併用剤としてのFK506誘導体およびβ2アゴニストを含有する組成物を提供することである。
加えて、本発明は以下にも関する。
β2アゴニストと同時に、別々にまたは連続して急性もしくは慢性喘息を治療または予防する薬剤を製造するためのFK506誘導体の使用。
急性もしくは慢性喘息を治療または予防するための、β2アゴニストと同時に、別々にまたは連続して用いるためのFK506誘導体を含む組成物。
FK506誘導体と同時に、別々にまたは連続して急性もしくは慢性喘息を治療または予防する薬剤を製造するためのβ2アゴニストの使用。
急性もしくは慢性喘息を治療または予防するための、FK506誘導体と同時に、別々にまたは連続して用いるためのβ2アゴニストを含む組成物。
さらに、本発明は、ヒトもしくは動物に対して、同時に、別々に、または連続して有効量のFK506誘導体およびβ2アゴニストを投与することによる急性もしくは慢性喘息の治療または予防方法にも関する。
本発明のさらなる目的は、急性もしくは慢性喘息を治療または予防するための併用剤としてのFK506誘導体およびβ2アゴニストを含有する組成物を提供することである。
加えて、本発明は以下にも関する。
β2アゴニストと同時に、別々にまたは連続して急性もしくは慢性喘息を治療または予防する薬剤を製造するためのFK506誘導体の使用。
急性もしくは慢性喘息を治療または予防するための、β2アゴニストと同時に、別々にまたは連続して用いるためのFK506誘導体を含む組成物。
FK506誘導体と同時に、別々にまたは連続して急性もしくは慢性喘息を治療または予防する薬剤を製造するためのβ2アゴニストの使用。
急性もしくは慢性喘息を治療または予防するための、FK506誘導体と同時に、別々にまたは連続して用いるためのβ2アゴニストを含む組成物。
本発明において、「β2アゴニスト」とは限定されるものではなく、β2受容体を刺激することができるいずれの化合物をも意味するものである。好ましくは、長時間作用型β2アゴニスト(例えば、サルメテロール、フォルモテロール等)および短時間作用型β2アゴニスト(例えば、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、テルブタリン、サルブタモール等)が挙げられる。より好ましくは、サルメテロールまたはフォルモテロール等の長時間作用型β2アゴニストである。
「FK506誘導体」とはEP−0184162、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514等で示された三環式化合物を意味し、その開示内容は参照により本願明細書に組み込まれる。これらの三環式化合物が強力な免疫抑制作用を有することはよく知られている。
三環式化合物の具体例として、次式(I)の三環式化合物が挙げられる。
(式中、R1およびR2、R3およびR4、ならびにR5およびR6の隣接するそれぞれの対は各々独立して、
(a)2つの隣接する水素原子であるが、R2はアルキル基であってもよく、もしくは
(b)それらが結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成していてもよく;
R7は、水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基もしくはアルコキシ基であるか、またはR1と一緒になってオキソ基であり;
R8およびR9は、各々独立して水素原子もしくはヒドロキシ基であり;
R10は、水素原子、アルキル基、1以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基、アルケニル基、1以上のヒドロキシ基で置換されたアルケニル基もしくはオキソ基で置換されたアルキル基であり;
Xは、オキソ基、(水素原子とヒドロキシ基)、(水素原子と水素原子)もしくは式-CH2O-で表される基であり;
Yは、オキソ基、(水素原子とヒドロキシ基)、(水素原子と水素原子)または式N-NR11R12もしくはN−OR13で表される基であり;
R11およびR12は、各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基であり;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23は、各々独立して水素原子またはアルキル基であり;
R24は、1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい環系であり;
nは、1もしくは2の整数である;ならびに、
上記の定義に加えて、Y、R10およびR23は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジル、式−CH2Se(C6H5)で表される基および1以上のヒドロキシ基で置換されたアルキルからなる群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員環の窒素、硫黄および/もしくは酸素を含む複素環を表してもよい。
(a)2つの隣接する水素原子であるが、R2はアルキル基であってもよく、もしくは
(b)それらが結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成していてもよく;
R7は、水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基もしくはアルコキシ基であるか、またはR1と一緒になってオキソ基であり;
R8およびR9は、各々独立して水素原子もしくはヒドロキシ基であり;
R10は、水素原子、アルキル基、1以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基、アルケニル基、1以上のヒドロキシ基で置換されたアルケニル基もしくはオキソ基で置換されたアルキル基であり;
Xは、オキソ基、(水素原子とヒドロキシ基)、(水素原子と水素原子)もしくは式-CH2O-で表される基であり;
Yは、オキソ基、(水素原子とヒドロキシ基)、(水素原子と水素原子)または式N-NR11R12もしくはN−OR13で表される基であり;
R11およびR12は、各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基であり;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23は、各々独立して水素原子またはアルキル基であり;
R24は、1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい環系であり;
nは、1もしくは2の整数である;ならびに、
上記の定義に加えて、Y、R10およびR23は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジル、式−CH2Se(C6H5)で表される基および1以上のヒドロキシ基で置換されたアルキルからなる群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員環の窒素、硫黄および/もしくは酸素を含む複素環を表してもよい。
上記一般式(I)で使用された定義およびその詳細かつ好ましい具体例を詳細に説明する。
「低級」なる語は、とくに断らない限り、1から6個の炭素原子を有する基を意味する。
「アルキル基」および「アルコキシ基」のアルキル部分の好ましい例としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルなどの低級アルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」の好ましい例としては、1個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基、例えば、ビニル、プロペニル(例、アリル基)、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどの低級アルケニル基が挙げられる。
「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチルおよびナフチルが挙げられる。
「保護されたヒドロキシ基」および「保護されたアミノ」における好ましい保護基は、低級アルキルチオメチル基(例、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等)などの1-(低級アルキルチオ)-(低級)アルキル基、より好ましくはC1-C4アルキルチオメチル基、とくに好ましくはメチルチオメチル基;
トリ(低級)アルキルシリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、トリ-tert-ブチルシリル等)もしくは低級アルキル-ジアリールシリル(例、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、tert-ブチルジフェニル-シリル等)などの三置換シリル基、より好ましくはトリ(C1-C4)アルキルシリル基およびC1-C4アルキルジフェニルシリル基、とくに好ましくはtert-ブチルジメチルシリル基およびtert-ブチルジフェニルシリル基;
ならびに、カルボン酸、スルホン酸もしくはカルバミン酸から導かれた、脂肪族、芳香族アシル基または芳香族基で置換された脂肪族アシル基などのアシル基である。
脂肪族アシル基の例としては、カルボキシなどの適当な置換基を1個以上有していてもよい低級アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイルなど;
低級アルキルなどの適当な置換基を1個以上有していてもよいシクロ(低級)アルコキシ(低級)アルカノイル基、例えば、シクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等;
カンファースルホニル基;または、
カルボキシもしくは保護されたカルボキシなどの適当な置換基を1個以上有する低級アルキルカルバモイル基、例えば、カルボキシ(低級)アルキルカルバモイル基(例、カルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等)、トリ-(低級)アルキルシリル(低級)アルコキシカルボニル(低級)アルキルカルバモイル基(例、トリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、tert-ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ-メチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル等)などが挙げられる。
芳香族アシル基の例としては、ニトロなどの適当な置換基を1個以上有していてもよいアロイル基、例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等;および、ハロゲンなどの適当な置換基を1個以上有していてもよいアレーンスルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基の例としては、低級アルコキシもしくはトリハロ(低級)アルキルなどの適当な置換基を1個以上有していてもよいアル(低級)アルカノイル基、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、2-トリフルオロメチル-2-メトキシ-2-フェニルアセチル、2-エチル-2-トリフルオロメチル-2-フェニルアセチル、2-トリフルオロメチル-2-プロポキシ-2-フェニルアセチル等が挙げられる。
上記のアシル基のうち、より好ましいアシル基は、カルボキシを有していてもよいC1-C4アルカノイル基、シクロアルキル部分に2個の(C1-C4)アルキルを有するシクロ(C5-C6)アルコキシ(C1-C4)アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ-(C1-C4)アルキルカルバモイル基、トリ(C1-C4)アルキルシリル(C1-C4)アルコキシカルボニル(C1-C4)-アルキルカルバモイル基、1もしくは2個のニトロ基を有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基またはC1-C4アルコキシおよびトリハロ(C1-C4)アルキル基を有するフェニル(C1-C4)アルカノイル基である。これらのうちでも、とくに好ましいものはアセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび2-トリフルオロメチル-2-メトキシ-2-フェニルアセチルである。
「5員もしくは6員環の窒素、硫黄および/もしくは酸素を含む複素環」の好ましい例としては、ピロリル基およびテトラヒドロフリル基が挙げられる。
R24は、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい環系であり、好ましいR24は、適当な置換基を有していてもよいシクロ(C5-7)アルキル基でもよく、以下のものが挙げられる。
(a)3,4-ジ-オキソ-シクロヘキシル基;
(b)3-R20-4-R21-シクロヘキシル基、[式中、
R20は、ヒドロキシ、アルコキシ基、オキソ基もしくは-OCH2OCH2CH2OCH3基、および
R21は、ヒドロキシ、-OCN、アルコキシ基、適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、1-もしくは2-テトラゾリル、-OCH2OCH2CH2OCH3基、保護されたヒドロキシ基、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキサリルオキシ、アジド基、p-トリルオキシチオカルボニルオキシもしくはR25R26CHCOO-(式中、
R25は、保護されていてもよいヒドロキシもしくは保護されていてもよいアミノであり、および、
R26は、水素もしくはメチルである)であるか、または、
R20およびR21は、ともにエポキシド環中の酸素原子を形成する];または
(c)メトキシメチル、保護されていてもよいヒドロキシメチル、アシルオキシメチル(前記アシル部分は四級化されていてもよいジメチルアミノ基もしくはエステル化されていてもよいカルボキシ基のどちらかを含んでいてもよい)、保護されていてもよい1個以上のアミノ基および/もしくは保護されていてもよいヒドロキシ基またはアミノオキサリルオキシメチルで置換されているシクロペンチル基。好ましい例は2-ホルミル-シクロペンチル基である。
「低級」なる語は、とくに断らない限り、1から6個の炭素原子を有する基を意味する。
「アルキル基」および「アルコキシ基」のアルキル部分の好ましい例としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルなどの低級アルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」の好ましい例としては、1個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素残基、例えば、ビニル、プロペニル(例、アリル基)、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどの低級アルケニル基が挙げられる。
「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチルおよびナフチルが挙げられる。
「保護されたヒドロキシ基」および「保護されたアミノ」における好ましい保護基は、低級アルキルチオメチル基(例、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等)などの1-(低級アルキルチオ)-(低級)アルキル基、より好ましくはC1-C4アルキルチオメチル基、とくに好ましくはメチルチオメチル基;
トリ(低級)アルキルシリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、トリ-tert-ブチルシリル等)もしくは低級アルキル-ジアリールシリル(例、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、tert-ブチルジフェニル-シリル等)などの三置換シリル基、より好ましくはトリ(C1-C4)アルキルシリル基およびC1-C4アルキルジフェニルシリル基、とくに好ましくはtert-ブチルジメチルシリル基およびtert-ブチルジフェニルシリル基;
ならびに、カルボン酸、スルホン酸もしくはカルバミン酸から導かれた、脂肪族、芳香族アシル基または芳香族基で置換された脂肪族アシル基などのアシル基である。
脂肪族アシル基の例としては、カルボキシなどの適当な置換基を1個以上有していてもよい低級アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイルなど;
低級アルキルなどの適当な置換基を1個以上有していてもよいシクロ(低級)アルコキシ(低級)アルカノイル基、例えば、シクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等;
カンファースルホニル基;または、
カルボキシもしくは保護されたカルボキシなどの適当な置換基を1個以上有する低級アルキルカルバモイル基、例えば、カルボキシ(低級)アルキルカルバモイル基(例、カルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等)、トリ-(低級)アルキルシリル(低級)アルコキシカルボニル(低級)アルキルカルバモイル基(例、トリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、tert-ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ-メチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル等)などが挙げられる。
芳香族アシル基の例としては、ニトロなどの適当な置換基を1個以上有していてもよいアロイル基、例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等;および、ハロゲンなどの適当な置換基を1個以上有していてもよいアレーンスルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基の例としては、低級アルコキシもしくはトリハロ(低級)アルキルなどの適当な置換基を1個以上有していてもよいアル(低級)アルカノイル基、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、2-トリフルオロメチル-2-メトキシ-2-フェニルアセチル、2-エチル-2-トリフルオロメチル-2-フェニルアセチル、2-トリフルオロメチル-2-プロポキシ-2-フェニルアセチル等が挙げられる。
上記のアシル基のうち、より好ましいアシル基は、カルボキシを有していてもよいC1-C4アルカノイル基、シクロアルキル部分に2個の(C1-C4)アルキルを有するシクロ(C5-C6)アルコキシ(C1-C4)アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ-(C1-C4)アルキルカルバモイル基、トリ(C1-C4)アルキルシリル(C1-C4)アルコキシカルボニル(C1-C4)-アルキルカルバモイル基、1もしくは2個のニトロ基を有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基またはC1-C4アルコキシおよびトリハロ(C1-C4)アルキル基を有するフェニル(C1-C4)アルカノイル基である。これらのうちでも、とくに好ましいものはアセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび2-トリフルオロメチル-2-メトキシ-2-フェニルアセチルである。
「5員もしくは6員環の窒素、硫黄および/もしくは酸素を含む複素環」の好ましい例としては、ピロリル基およびテトラヒドロフリル基が挙げられる。
R24は、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい環系であり、好ましいR24は、適当な置換基を有していてもよいシクロ(C5-7)アルキル基でもよく、以下のものが挙げられる。
(a)3,4-ジ-オキソ-シクロヘキシル基;
(b)3-R20-4-R21-シクロヘキシル基、[式中、
R20は、ヒドロキシ、アルコキシ基、オキソ基もしくは-OCH2OCH2CH2OCH3基、および
R21は、ヒドロキシ、-OCN、アルコキシ基、適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、1-もしくは2-テトラゾリル、-OCH2OCH2CH2OCH3基、保護されたヒドロキシ基、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキサリルオキシ、アジド基、p-トリルオキシチオカルボニルオキシもしくはR25R26CHCOO-(式中、
R25は、保護されていてもよいヒドロキシもしくは保護されていてもよいアミノであり、および、
R26は、水素もしくはメチルである)であるか、または、
R20およびR21は、ともにエポキシド環中の酸素原子を形成する];または
(c)メトキシメチル、保護されていてもよいヒドロキシメチル、アシルオキシメチル(前記アシル部分は四級化されていてもよいジメチルアミノ基もしくはエステル化されていてもよいカルボキシ基のどちらかを含んでいてもよい)、保護されていてもよい1個以上のアミノ基および/もしくは保護されていてもよいヒドロキシ基またはアミノオキサリルオキシメチルで置換されているシクロペンチル基。好ましい例は2-ホルミル-シクロペンチル基である。
「適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」における「適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリール」部分は、EP-A-532,088の化合物の式のR1で例示されたものでもよく、好ましくは、1-ヒドロキシエチルインドール-5-イルであり、前記公報の開示内容は、参照により本願明細書に組み込まれる。
本発明に従って使用される三環式化合物(I)およびその薬学的に許容される塩は、優れた免疫抑制作用、抗菌作用およびその他の薬理作用を有すること、ならびに例えば、臓器もしくは組織の移植による拒絶反応、移植片-対-宿主疾患、自己免疫疾患および感染症の治療または予防に有用であることがよく知られており[EP-A-0184162、EP-A-0323042、EP-A-423714、EP-A-427680、EP-A-465426、EP-A-480623、EP-A-532088、EP-A-532089、EP-A-569337、EP-A-626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19495、WO93/04680、WO93/5059等]、前記公報の開示内容は、参照により本願明細書に組み込まれる。
特に、FR900506(=FK506)、FR900520(アスコマイシン)、FR900523およびFR900525として知られる化合物は、ストレプトマイセス・ツクバエンシス No.9993[寄託機関 通商産業省工業技術院 生命工学工業技術研究所(以前は、通商産業省工業技術院 微生物工業技術研究所)、茨城県つくば市東1丁目1−3、日本、寄託日 1984年10月5日、寄託番号 FERM BP−927]もしくはストレプトマイセス・ヒグロスコピクス・サブスプ・ヤクシマエンシス No.7238[寄託機関 通商産業省工業技術院 生命工学工業技術研究所(以前は、通商産業省工業技術院 微生物工業技術研究所)、茨城県つくば市東1丁目1−3、日本、寄託日 1985年1月12日、 寄託番号 FERM BP−928][EP−A−0184162]等のストレプトマイセス属の微生物によって産生される生成物である。特に次の化学式のFK506(一般名:タクロリムス)は、代表化合物である。
特に、FR900506(=FK506)、FR900520(アスコマイシン)、FR900523およびFR900525として知られる化合物は、ストレプトマイセス・ツクバエンシス No.9993[寄託機関 通商産業省工業技術院 生命工学工業技術研究所(以前は、通商産業省工業技術院 微生物工業技術研究所)、茨城県つくば市東1丁目1−3、日本、寄託日 1984年10月5日、寄託番号 FERM BP−927]もしくはストレプトマイセス・ヒグロスコピクス・サブスプ・ヤクシマエンシス No.7238[寄託機関 通商産業省工業技術院 生命工学工業技術研究所(以前は、通商産業省工業技術院 微生物工業技術研究所)、茨城県つくば市東1丁目1−3、日本、寄託日 1985年1月12日、 寄託番号 FERM BP−928][EP−A−0184162]等のストレプトマイセス属の微生物によって産生される生成物である。特に次の化学式のFK506(一般名:タクロリムス)は、代表化合物である。
化学名:17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル]−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ[22.3.1.04,9]オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
三環式化合物(I)の好適な例としては、前記式中、
R3およびR4、もしくはR5およびR6の隣接するそれぞれの対が、各々独立してそれらが結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成し;
R8およびR23が各々独立して水素原子であり;
R9がヒドロキシ基であり;
R10がメチル基、エチル基、プロピル基もしくはアリル基であり;
Xが(水素原子と水素原子)もしくはオキソ基であり;
Yがオキソ基であり;
R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR22がそれぞれメチル基であり;
R24が3-R20-4-R21-シクロヘキシル基、[式中、
R20がヒドロキシ、アルコキシ基、オキソ基もしくは-OCH2OCH2CH2OCH3基、および、
R21がヒドロキシ、-OCN、アルコキシ基、適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、1-もしくは2-テトラゾリル、-OCH2OCH2CH2OCH3基、保護されたヒドロキシ基、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキサリルオキシ、アジド基、p-トリルオキシチオカルボニルオキシまたはR25R26CHCOO-(式中、
R25が保護されていてもよいヒドロキシもしくは保護されていてもよいアミノであり、および、
R26が水素もしくはメチルである)であるか、または、
R20およびR21が一緒になってエポキシド環中の酸素原子を形成する]であり;ならびに
nが1もしくは2の整数である。
R3およびR4、もしくはR5およびR6の隣接するそれぞれの対が、各々独立してそれらが結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成し;
R8およびR23が各々独立して水素原子であり;
R9がヒドロキシ基であり;
R10がメチル基、エチル基、プロピル基もしくはアリル基であり;
Xが(水素原子と水素原子)もしくはオキソ基であり;
Yがオキソ基であり;
R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR22がそれぞれメチル基であり;
R24が3-R20-4-R21-シクロヘキシル基、[式中、
R20がヒドロキシ、アルコキシ基、オキソ基もしくは-OCH2OCH2CH2OCH3基、および、
R21がヒドロキシ、-OCN、アルコキシ基、適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、1-もしくは2-テトラゾリル、-OCH2OCH2CH2OCH3基、保護されたヒドロキシ基、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキサリルオキシ、アジド基、p-トリルオキシチオカルボニルオキシまたはR25R26CHCOO-(式中、
R25が保護されていてもよいヒドロキシもしくは保護されていてもよいアミノであり、および、
R26が水素もしくはメチルである)であるか、または、
R20およびR21が一緒になってエポキシド環中の酸素原子を形成する]であり;ならびに
nが1もしくは2の整数である。
特に好ましい三環式化合物(I)は、FK506に加えて、ハロゲン化されたアスコマイシン等のアスコマイシン誘導体(例、33-エピ-クロロ-33-デスオキシアスコマイシン)であり、EP427680の実施例66aに開示されている。
三環式化合物(I)は慣用の無毒性かつ医薬上許容される塩を含む塩の形であってもよく、無毒性かつ医薬上許容される塩としては、無機または有機塩基が挙げられ、特に、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩ならびにトリエチルシリルアミン塩およびN-ベンジル-N-メチルアミン塩などのアミン塩等が挙げられる。
本発明の三環式化合物には、配座異性体ならびに不斉炭素原子もしくは二重結合による光学および幾何異性体のような1個以上の立体異性体が存在していると理解され、このような配座異性体および異性体も本発明の範囲に包含される。さらにまた、三環式化合物は溶媒和物の形をとってもよく、このような化合物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物としては、好ましくは水和物およびエタノレートが挙げられる。
FK506誘導体の有効投薬量は、FK506誘導体の種類、患者の年齢、疾患の種類、疾患の重症度およびその他の因子に依存するが、治療目的では、一日投与量は約0.001から10000μg、好ましくは0.01から1000μg、より好ましくは0.1から500μgである。平均的な単位用量は、通常、約0.1μg、0.5μg、1μg、5μg、10μg、50μg、100μg、250μgもしくは500μgである。
β2アゴニストの適切な単位用量は、0.1μgから500μgの範囲であり、好ましくは0.5μgから250μg、より好ましくは1μgから100μgの間である。管理治療を含む、フォルモテロール(フマル酸塩二水和物として)等のβ2アゴニストの1日投与量は、0.1μgから1000μgの範囲、好ましくは0.5μgから500μgの範囲、より好ましくは1μgから200μgの範囲である。
具体的な投薬計画は、患者(年齢、性別、体重等)および疾患の重症度(軽度、中度、重度の喘息等)に依存する。
具体的な投薬計画は、患者(年齢、性別、体重等)および疾患の重症度(軽度、中度、重度の喘息等)に依存する。
好ましくは、合剤は、1以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤もしくは担体を含み、より好ましくは各用量中にそれぞれ50μgから4000μg、さらに好ましくは100μgから2000μg、最も好ましくは100μgから1000μgの量で含まれる。適当な添加剤、希釈剤もしくは担体の例としては、乳糖、デキストラン、マンニトールもしくはグルコースが挙げられる。好ましくは、乳糖が使用され、より好ましくはその1水和物である。
合剤の1以上の成分は、乾燥粉末の形状であってもよく、より好ましくは微粒子乾燥粉末、さらに好ましくは凝集した微粒子乾燥粉末である。あるいは、1以上の活性成分と、希釈剤、添加剤もしくは担体との整った混合物の形状とすることである。本発明で使用される成分は、当業者に知られている方法を使用して好ましい形状で得ることができる。活性成分の粒子径は、10μm未満が好ましい。
投与は吸入によって、経口もしくは鼻腔内に行うことができる。本システムの成分は、乾燥粉末吸入器、加圧型定量吸入器もしくは噴霧器からの投与に特に適する。本システムの成分を加圧型吸入器からの投与に適合させる場合、それらは微粒子形状が好ましい。前記成分は液化高圧ガス混合物に溶解し、または好ましくは懸濁される。使用可能な高圧ガスには、クロロフルオロカーボン類、炭化水素類もしくは液化ヒドロフルオロアルカンが挙げられる。特に好ましい高圧ガスは、HFA-134a(テトラフルオロエタン)およびHFA-227であり、それぞれ単独もしくは組み合わせて使用してもよい。前記高圧ガスは、1以上の他の高圧ガスおよび/もしくは1以上の界面活性剤および/もしくは1以上の他の賦形剤、例えば、エタノール、滑剤、抗酸化剤および/もしくは安定剤を組み合わせて使用してもよい。
本発明のシステムの成分が噴霧器を経て投与されるように適合させる場合、それらは霧状にされた水性懸濁液もしくは水溶液の形状であってもよく、適切なpHもしくは張度の調整をしてもしなくてもよく、1回単位投与もしくは複数回投与の剤形のどちらかとしてもよい。
本発明のシステムの成分が噴霧器を経て投与されるように適合させる場合、それらは霧状にされた水性懸濁液もしくは水溶液の形状であってもよく、適切なpHもしくは張度の調整をしてもしなくてもよく、1回単位投与もしくは複数回投与の剤形のどちらかとしてもよい。
勧められるとすれば、β2アゴニストは使用前にFK506誘導体と混合することができる。そのため、本発明で定義されているβ2アゴニストを含む組成物はさらにFK506誘導体を含んでいてもよい。そして、当該組成物はさらに追加の活性成分を含んでいてもよい。
以下の実施例は、本発明を詳細に説明する目的でなされる。
呼吸抵抗、抗原誘発気道炎症および気道の過剰応答性に対する阻害作用のアッセイ
方法
(1)抗原感作モルモットの準備
オボアルブミン(OA)で感作したモルモットを、Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160(2): 663-671(1999)と同様の方法により準備した。
方法
(1)抗原感作モルモットの準備
オボアルブミン(OA)で感作したモルモットを、Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160(2): 663-671(1999)と同様の方法により準備した。
(2)呼吸抵抗、抗原誘発気道炎症および気道の過剰応答性のアッセイ
薬剤は、プラスチックチャンバーに入れられた動物に薬剤のエアゾールを吸入させることにより投与することができる。次いで、エアゾール化されたOA溶液をチャンバーに導入する。気道抵抗の抗原誘発による即時的増加は、Eur J Pharmacol (1996) Apr 11;300(3):215-9と同様の方法でモニターすることができる。
翌日、アセチルコリンに対する気道応答性をJ.Exp. Med.(1998) 188: 157-167と同様の方法で、マウスを用いて決定することができる。
犠牲にした後、気管支肺胞洗浄(BAL)を行い、BAL液中の細胞を集め、区別して計数することができる。
薬剤は、プラスチックチャンバーに入れられた動物に薬剤のエアゾールを吸入させることにより投与することができる。次いで、エアゾール化されたOA溶液をチャンバーに導入する。気道抵抗の抗原誘発による即時的増加は、Eur J Pharmacol (1996) Apr 11;300(3):215-9と同様の方法でモニターすることができる。
翌日、アセチルコリンに対する気道応答性をJ.Exp. Med.(1998) 188: 157-167と同様の方法で、マウスを用いて決定することができる。
犠牲にした後、気管支肺胞洗浄(BAL)を行い、BAL液中の細胞を集め、区別して計数することができる。
方法
(1)免疫
約300gの体重のHartleyモルモットに、腹腔内および皮下に卵アルブミンの生理食塩水溶液(EA、5 mg/mL)を注射した。最初の免疫から7日後、同じ手技を繰り返した。
(1)免疫
約300gの体重のHartleyモルモットに、腹腔内および皮下に卵アルブミンの生理食塩水溶液(EA、5 mg/mL)を注射した。最初の免疫から7日後、同じ手技を繰り返した。
(2)抗原チャレンジ
2回目の免疫から7もしくは8日後、動物にEAをチャレンジした。意識のある動物を、鼻チャンバーと胴体チャンバーからなる二重チャンバーボックスに入れた。EA溶液(生理食塩水中1%)を超音波噴霧器を使用して3分間鼻チャンバーに噴霧した。EA溶液の代わりに生理食塩水をネガティブコントロール群に使用した。すべての動物は、抗原チャレンジの35分前に10 mg/kgのマレイン酸ピリラミンを腹腔内に投与された。
2回目の免疫から7もしくは8日後、動物にEAをチャレンジした。意識のある動物を、鼻チャンバーと胴体チャンバーからなる二重チャンバーボックスに入れた。EA溶液(生理食塩水中1%)を超音波噴霧器を使用して3分間鼻チャンバーに噴霧した。EA溶液の代わりに生理食塩水をネガティブコントロール群に使用した。すべての動物は、抗原チャレンジの35分前に10 mg/kgのマレイン酸ピリラミンを腹腔内に投与された。
(3)薬剤吸入
抗原チャレンジの30分前に、下記のFK506エアゾール(2回噴霧量)、そのプラセボ(4回噴霧量)、下記のセレベント(登録商標)(キシナホ酸サルメテロール)吸入エアゾール(2回噴霧量)もしくはFK506+セレベント(登録商標)(それぞれ2回噴霧量)を1度に投与した。動物を二重チャンバーボックスに入れ、エアゾールを噴霧し2分間放置した。
FK506エアゾール(0.1%):HFA-134aとミグリオール812の混合物中のFK506 (5 mg)、US6,361,760の実施例1と同様の方法で準備した。
セレベント(登録商標):2種類のクロロフルオロカーボン高圧ガス(トリクロロフルオロメタンおよびジクロロジフルオロメタン)と大豆レシチンとの混合物中にキシナホ酸サルメテロール(36.25μg/1回噴霧量)
抗原チャレンジの30分前に、下記のFK506エアゾール(2回噴霧量)、そのプラセボ(4回噴霧量)、下記のセレベント(登録商標)(キシナホ酸サルメテロール)吸入エアゾール(2回噴霧量)もしくはFK506+セレベント(登録商標)(それぞれ2回噴霧量)を1度に投与した。動物を二重チャンバーボックスに入れ、エアゾールを噴霧し2分間放置した。
FK506エアゾール(0.1%):HFA-134aとミグリオール812の混合物中のFK506 (5 mg)、US6,361,760の実施例1と同様の方法で準備した。
セレベント(登録商標):2種類のクロロフルオロカーボン高圧ガス(トリクロロフルオロメタンおよびジクロロジフルオロメタン)と大豆レシチンとの混合物中にキシナホ酸サルメテロール(36.25μg/1回噴霧量)
(4)抗原誘発即時応答
参考文献1)で述べられている亢進した呼吸停止 (Penh)の測定によって、即時型気管支収縮をアッセイした。5分間Penhの基礎値を測定した後、動物にEAもしくは生理食塩水を投与し、その後10分間Penhを測定した。
参考文献1)で述べられている亢進した呼吸停止 (Penh)の測定によって、即時型気管支収縮をアッセイした。5分間Penhの基礎値を測定した後、動物にEAもしくは生理食塩水を投与し、その後10分間Penhを測定した。
(5)抗原誘発後期応答
抗原チャレンジから24時間後、気道における好酸球の蓄積をアッセイした。動物を犠牲にした後、気管支肺胞洗浄(BAL)を気管カニューレを通じて3回繰り返し、BAL液(BALF)を集めた。遠心分離により得られたBALF細胞を生理食塩水に懸濁させ、全細胞数を計数し、そして細胞懸濁液をスライドグラスに塗付した。細胞を染色し、顕微鏡下、好中球、好酸球、マクロファージ、リンパ球およびその他を区別して計数した。BALF中の各細胞型の絶対数を得るために、各細胞型の割合を、BALFから回収された全細胞数に乗じた。
抗原チャレンジから24時間後、気道における好酸球の蓄積をアッセイした。動物を犠牲にした後、気管支肺胞洗浄(BAL)を気管カニューレを通じて3回繰り返し、BAL液(BALF)を集めた。遠心分離により得られたBALF細胞を生理食塩水に懸濁させ、全細胞数を計数し、そして細胞懸濁液をスライドグラスに塗付した。細胞を染色し、顕微鏡下、好中球、好酸球、マクロファージ、リンパ球およびその他を区別して計数した。BALF中の各細胞型の絶対数を得るために、各細胞型の割合を、BALFから回収された全細胞数に乗じた。
結果と考察
結果を表1および表2に要約した。
抗原吸入は、即時型気管支収縮および後期応答(気道炎症)を引き起こした。FK506エアゾールとセレベント(登録商標)吸入エアゾールの併用使用は、即時応答と後期応答を両方とも抑制した。
結果を表1および表2に要約した。
抗原吸入は、即時型気管支収縮および後期応答(気道炎症)を引き起こした。FK506エアゾールとセレベント(登録商標)吸入エアゾールの併用使用は、即時応答と後期応答を両方とも抑制した。
このように、喘息に対するFK506およびセレベント(登録商標)の併用治療は、FK506単独もしくはセレベント(登録商標)単独の治療よりも極めて有利である。
参考文献
1) E.HAMELMANN,J.SCHWARZE,K.TAKEDA,A.OSHIBA,G.L.LARSEN,C.G.IRVIN,and E.W.GELFAND
Am.J.Respir.Crit.Care Med.,Volume 156,Number 3, September 1997, 766-775
気圧プレチスモグラフを使用したアレルギー性マウスにおける気道応答の非侵襲性測定
1) E.HAMELMANN,J.SCHWARZE,K.TAKEDA,A.OSHIBA,G.L.LARSEN,C.G.IRVIN,and E.W.GELFAND
Am.J.Respir.Crit.Care Med.,Volume 156,Number 3, September 1997, 766-775
気圧プレチスモグラフを使用したアレルギー性マウスにおける気道応答の非侵襲性測定
上記の発明から、FK506誘導体およびβ2アゴニストの併用使用が、抗原の暴露による喘息性の発作の予防、進行中の気管支痙攣の軽減、気道の過剰応答性の低下および気道炎症の減少に対して著しい、および/または相乗効果が確認され、これにより喘息患者の状態のよりよいコントロールにつながる。併用使用は、よりよいコントロールの提供、したがってそれぞれの薬剤の全体量の減少によってFK506誘導体および/またはβ2アゴニストの副作用の低減にも有用である。
別の側面から、本発明は、次の発明も提供する。
i)包装材料と当該包装材料内に含まれるFK506誘導体およびβ2アゴニストとを含む製品、当該FK506誘導体およびβ2アゴニストは急性もしくは慢性喘息の治療および予防に対して治療上有効であり、ならびに、
前記包装材料には、FK506誘導体およびβ2アゴニストが急性もしくは慢性喘息の治療および予防に使用できることを示すラベルまたは記載物が含まれる。
ii)包装材料と当該包装材料内に含まれるFK506誘導体およびβ2アゴニストとを含む製品、当該FK506誘導体およびβ2アゴニストは急性もしくは慢性喘息の治療および予防に対して治療上有効であり、ならびに、
前記包装材料には、当該FK506誘導体およびβ2アゴニストが急性および慢性喘息の治療および予防に使用できることを示すラベルまたは記載物が含まれる。
別の側面から、本発明は、次の発明も提供する。
i)包装材料と当該包装材料内に含まれるFK506誘導体およびβ2アゴニストとを含む製品、当該FK506誘導体およびβ2アゴニストは急性もしくは慢性喘息の治療および予防に対して治療上有効であり、ならびに、
前記包装材料には、FK506誘導体およびβ2アゴニストが急性もしくは慢性喘息の治療および予防に使用できることを示すラベルまたは記載物が含まれる。
ii)包装材料と当該包装材料内に含まれるFK506誘導体およびβ2アゴニストとを含む製品、当該FK506誘導体およびβ2アゴニストは急性もしくは慢性喘息の治療および予防に対して治療上有効であり、ならびに、
前記包装材料には、当該FK506誘導体およびβ2アゴニストが急性および慢性喘息の治療および予防に使用できることを示すラベルまたは記載物が含まれる。
本願明細書に引用された特許、特許出願および刊行物は、参照により組み込まれる。
Claims (9)
- 急性もしくは慢性喘息を治療または予防するための、同時に、別々にもしくは連続して使用する薬剤を製造するためのFK506誘導体およびβ2アゴニストの使用。
- ヒトもしくは動物に対して、同時に、別々にもしくは連続して有効量のFK506誘導体およびβ2アゴニストを投与することによる急性もしくは慢性喘息の治療または予防方法。
- 急性もしくは慢性の喘息を治療または予防するための併用剤としてFK506誘導体およびβ2アゴニストを含む組成物。
- FK506誘導体がタクロリムスまたはその水和物である請求項1の使用。
- β2アゴニストがサルメテロールまたはフォルモテロールである請求項1の使用。
- β2アゴニストと同時に、別々にまたは連続して急性もしくは慢性喘息を治療または予防する薬剤を製造するためのFK506誘導体の使用。
- 急性もしくは慢性喘息を治療または予防するための、β2アゴニストと同時に、別々にまたは連続して用いるためのFK506誘導体を含む組成物。
- FK506誘導体と同時に、別々にまたは連続して急性もしくは慢性喘息を治療または予防する薬剤を製造するためのβ2アゴニストの使用。
- 急性もしくは慢性喘息を治療または予防するための、FK506誘導体と同時に、別々にまたは連続して用いるためのβ2アゴニストを含む組成物。
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