JP2006504674A - 新規のチオフェン誘導体、該誘導体の製造方法、及び該誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

新規のチオフェン誘導体、該誘導体の製造方法、及び該誘導体を含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

【化１】
Figure 2006504674

{上記式中：
・ Xは酸素又は硫黄を表し、
・ Yは酸素、-NH-又は-N(C1-C6)アルキル-を表し、
・ Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル又は(C1-C3)アルコキシを表し、
・ Rbは、水素、ハロゲン又は(C1-C3)アルキルを表し、
・ Aは、フェニル、ピリジル、(C5-C6)シクロアルキル又は(C5-C6)シクロアルケニルを表し、
・ R1及びR2はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR4-C(O)R5、-T-NR4-SO2R5、-R6及び-T-R6から選択された基を表し、上記式中、n、T、R4、R5及びR6は、明細書に定義された通りであり、
・ R3は、-R7又は-U-R11基であり、R7は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環を表し、Uは線状又は分枝状のアルキレン鎖を表し、そしてR11は明細書中に定義されている}
から選択された式(I)の化合物、これらの光学異性体、又は製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩、並びに、メタロプロテイナーゼ及びより具体的にはメタロプロテイナーゼ-12の阻害剤としてのこれらの使用。

Description

本発明は、新規のチオフェン誘導体、該誘導体の製造方法、及び該誘導体を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、メタロプロテイナーゼとの特異的相互作用及びより具体的にはマクロファージ・メタロエラスターゼ(MMP-12)との特異的相互作用に関する薬理学的な観点から特に有利であり、そして呼吸器病理、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、慢性気管支炎、慢性肺炎症、喘息、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、アレルギー性鼻炎を含む呼吸器アレルギー、及び、重症線維増多肺疾患、肺サルコイドーシス及び珪肺症を含む、TNFαの生成に関連する疾患の予防又は治療に適用される。本発明の化合物はまた、メタロプロテイナーゼ-13(MMP-13)に対する阻害活性を低レベルで示し、このことは、この酵素に関与する病理、例えば癌、骨粗鬆症、変形性関節症、関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化、又は心不全の治療にこれらの化合物を潜在的に有用にする。
メタロプロテイナーゼ(MMP)は、細胞外マトリックスを分解し、そして具体的には間葉細胞、マクロファージ及び多核白血球によって分泌される大型プロテイナーゼ群を構成する。メタロプロテイナーゼは、これらの一次構造及び特異性に応じて、いくつかのサブ群に分類される。これらの群は、具体的にはコラゲナーゼ(MMP-1、MMP-8及びMMP-13)、ストロメリシン(MMP-3及びMMP-10)、ゼラチナーゼ(MMP-2及びMMP-9)、マトリリシン(MMP-7)、マクロファージ・メタロエラスターゼ12(MMP-12)、及び膜タイプMMP(MMP-14, MMP-15, MMP-16及びMMP-17)を含む。
MMPは、細胞外マトリックスの成分、すなわち間質及び基底膜の事実上全てを分解する能力を有する亜鉛-メタロプロテイナーゼである。これらの酵素の合成促進が、多数の破壊的な疾患(炎症性関節炎、アテローム性動脈硬化、腫瘍侵入、血管形成)において見いだされる。MMP(具体的には強力なエラストリシス活性を有するMMP)は、喘息、及び喫煙関連の肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関与する。
ヒト・マクロファージ・エラスターゼ(HME又はMMP-12)は、その他のMMPの特性全てを示す。これは細胞外マトリックスの多数のマクロ分子(ゼラチン、フィブロネクチン及びラミニン)及び具体的にはエラスチンを分解する。MMP-12は循環する単球性細胞によっては合成されず、マクロファージ又はin vitroでマクロファージに分化された単球によってのみ合成される。気腫の病理は、肺胞壁に存在するエラスチンの崩壊を特徴とする。この病理の発現中にMMP-12レベルの増大が示されることは、この疾患の開始及び発生におけるこの酵素の主要な役割を示唆している。同様に、長時間にわたってタバコの煙に晒されたMMP-12欠損マウスにおいては気腫の発生がないことが研究により実証されている(Science, 1997, 277, 2002-2004)。より最近では、喘息モデルにおいてやはりMMP-12欠損マウスを使用したところ、1つの群が、慢性喘息の発生におけるMMP-12の関与を示唆した(FASEB, 2002, 16, A590)。これらの結果は、ヒト・マクロファージ・エラスターゼ(MMP-12)の阻害剤が、慢性呼吸器病理、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、慢性気管支炎又は慢性肺炎症の予防及び治療だけでなく、炎症性現象に基づく呼吸器病理、例えば喘息、ムコビシドーシス、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、又はアレルギー性鼻炎を含む呼吸器アレルギー、及び、重症線維増多肺疾患、肺サルコイドーシス及び珪肺症を含む、TNFαの生成に関連する疾患の予防及び治療においても極めて有用であり得ることを明示している。
メタロプロテイナーゼの全ては、酵素の反応性部位を含む162〜173個のアミノ酸から成る触媒領域を示す。活性部位にはZn2+イオンが存在しており、この活性部位に、Zn2+イオンはヒスチジン残基を介して付着される。この部位は、メタロプロテイナーゼの合成阻害剤のための好ましい付着点の1つを構成する。それというのも、この部位が具体的には、小分子にとって容易にアクセス可能な安定的且つ強力なキレート化中心を形成するのを可能にするからである。従って、文献に記載された強力な阻害剤全ては、メタロプロテイナーゼの触媒部位の亜鉛原子と、前記阻害剤との間のキレート化を可能にする化学官能基(例えばヒドロキサム酸)を有する。このキレート化は、活性部位のブロックを保証し、そしてその結果、前記酵素を阻害する。
このタイプの阻害の主要な問題の1つは、選択性がないこと、又は選択性が低いことである。なぜならば、MMPの全てがこれらの活性部位内部に亜鉛イオンを有しているからである。これらの強力な、しかし一般には選択性があまり高くない阻害剤に関連する第2の問題は、化学官能基、例えばヒドロキサム酸の存在に関連する毒性である。
本発明の目的の1つは、12型メタロプロテイナーゼ(MMP-12)に対して阻害特性を有する新規の化合物を提供することである。新規のチオフェン誘導体を調製することにより、また、MMP-12に関連した病理の予防及び治療に使用することができる製薬組成物中に前記化合物を使用することにより、解決手段が見いだされた。
いくつかの特許出願明細書及び科学論文には、中央チオフェン・ユニットを含む化合物が記載されている。この文献の中で、国際公開第98/23605号パンフレットに開示されたチエン-2-イルカルボキサミド誘導体は、環系によって4位置で、またトリフルオロメチル基によって5位置で置換されている。これらの化合物は殺菌活性に関して主張されている。また国際公開第96/16954号パンフレットに開示された化合物は任意には、4-アリールチエン-2-イルカルボキサミド系を含み、この系内では、アミド官能基はフェニル基によって置換することができ、これらの化合物は、殺菌特性に関して有用である。
国際公開第01/06821号パンフレットは、精神病理の治療に有用な化合物を主張している。ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストを構成するこれらの化合物は、特に中央チエン-2-イルカルボキサミド・ユニットを示すことができる。このユニット内では、アミド官能基は1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル基によって置換される。また特願昭63-175853号明細書、又は論文Chem. Commun., 2001, 8, 759-760に記載された化合物は、置換型チオフェン基を含み、これらの化合物は、蛍光光レギュレーター又は写真現像剤を構成する。
これらの文献のうち、これらの化合物に関して、MMP-12に対する阻害活性、及び呼吸器病理の治療におけるこのようなタイプの生成物の潜在的使用、出願人によって主張される化合物の新規特性を記述又は示唆しているものは全くない。
より具体的には、本発明は、以下の式(I)：
Figure 2006504674
 {上記式中：
・ Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Yは酸素原子、-NH基又は-N(C1-C6)アルキル基を表し、
・ Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル及び(C1-C3)アルコキシから選択された基を表し、
・ Rbは、水素、ハロゲン及び(C1-C3)アルキルから選択された基を表し、
・ Aは、フェニル、ピリジル、(C5-C6)シクロアルキル及び(C5-C6)シクロアルケニルから選択された基を表し、
・ 同一のもの又は異なるものであるR1及びR2はそれぞれ、互いに独立して：
△ 水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、
△ OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR5-C(O)R4、-T-NR5-SO2R4、-R6及び-T-R6
から選択された基を表し、上記式中：
□ nは0〜2の整数を表し、
□ Tは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖が任意には、オキソ、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノから選択された1つの基によって置換されており、且つ/又は、該アルキレン鎖内で、任意には炭素原子のうちの1つが、酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換されており(炭素原子のうちの1つが、上記に定義された基によって置換されている場合には、前記アルキレン鎖は2つの原子から成る1つ以上の配列を含むことが理解される)、
□ R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-CN、-T1-OR40、-T1-OCF3、-T1-NR40R50、-T1-S(O)nR40、-T1-C(O)R40、-T1-CO2R40、-T1-O-C(O)R40、-T1-C(O)NR40R50、-T1-NR50-C(O)R40、-T1-NR50-SO2R40、-G1及び-T1-G1から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
→ R40、R50、T1及びn1はそれぞれ、上記に定義されたR4、R5、T及びnと同じ意味を有しており、
→ G1は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C7)アシル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェニル及び複素環から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、
・ R3は、-R7又は-U-R11基であり、前記式中：
△ R7は、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それそれの環系は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、-OR8、-NR8R9、-S(O)mR8、-C(O)R8、-CO2R8、-O-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-NR9-C(O)R8、-NR9-SO2R8、-V-CN、-V-OR8、-V-NR8R9、-V-S(O)mR8、-V-C(O)R8、-V-CO2R8、-V-O-C(O)R8、-V-C(O)NR8R9、-V-NR9-C(O)R8、-V-NR9-SO2R8、-R10及び-V-R10から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□ mは0〜2の整数を表し、
□ Vは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)-アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□ R8は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R9は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R10は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
△ Uは、任意には1ヒドロキシル基によって置換された線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル-基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖を表し、
△ R11は、ハロゲン、-OR12、-NR12R13、-S(O)pR12、-C(O)R12、-CO2R12、-O-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR13-C(O)R12、-NR13-SO2R12及び-R14から選択された基を表し、該後者の基は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、OR15、-NR15R16、-S(O)qR15、-C(O)R15、-O-C(O)R15、-CO2R15、-C(O)NR15R16、-NR16-C(O)R15、-NR16-SO2R15、-R17、-W-CN、-W-OR15、-W-NR15R16、-W-S(O)qR15、-W-C(O)R15、-W-CO2R15、-W-O-C(O)R15、-W-C(O)NR15R16、-W-NR16-C(O)R15、-W-NR16-SO2R15、-W-R17及び-C(O)-W1-CO2R15から互いに独立して選択された1〜3つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□ R12は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R13は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R14は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R15は、水素原子又は(C1-C6)アルキル又はアリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R16は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R17は、アリール基又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ pは0〜2の整数を表し、
□ qは0〜2の整数を表し、
□ Wは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□ W1は線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表す}
及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩であって、
式(I)の該化合物が
- エチル5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- 4-(4-tert-ブチルフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-(3,5-ジメトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル4-[4-(アセチルアミノ)フェニル]チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- エチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N,N-ジメチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-メチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N,N-ジメチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- メチル2-{[4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル]カルボキサミド}ベンゾエート、
- N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- メチル4-(2-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-(3-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- N-(2-メトキシエチル)-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-イソプロピル-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-メトキシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 及び4-(4-メトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド
から選択されないことが理解され；
また、
- Raが水素原子を表し、Aが任意には置換されたチエニルとして定義されるR1基によって、2位置で置換されたシクロペンテン-1-イル基を表す場合、Rbは水素、ハロゲン及び(C2-C3)アルキルから選択された基を表し、
- R3が複素環として定義されるR7を表す場合には、前記複素環は1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル基を表すことはできず、
- R3が、R10基によってpara位置において置換されたフェニルとして定義されるR7基を表す場合、前記R10基は5-メチル-4,5-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピリダジン-6-イル基を表すことはできない
ことも理解され、
また、式(I)の該化合物の種々の基の一般定義において：
-アリール基は、炭素原子数4〜10の単環式又は二環式芳香族系を意味し、二環式系の場合、該環の一方が芳香族の性質を示し、他方の環が芳香族又は不飽和型であると理解され、一例として下記基：フェニル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロブテニル、及び1,2,3,4-テトラヒドロナフチルなどが挙げられ、
-シクロアルキル基は、炭素原子数3〜12を含む飽和型又は部分不飽和型、縮合型又は架橋型、二環式又は単環式の系を意味し、一例として下記基：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカリニル、ノルボルニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘキセネジイルなどが挙げられ、
-複素環という用語は、飽和型、不飽和型又は芳香族の、3〜12員を有する、縮合型又は架橋型の、二環式又は単環式の系であって、酸素、硫黄及び窒素から互いに独立して選択された1〜4つの同一の又は異なるへテロ原子を含み、そして任意には1又は2つのオキソ又はチオキソ基を含む系を意味し、二環式系の場合には、該環の一方が芳香族の性質を示し、他方の環が芳香族又は不飽和型であるか、或いは両環が飽和型であるか、或いは該環の一方が飽和型であり、他方の環が不飽和型であるか、或いは両環が不飽和型であることが理解され、一例として下記基：フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、[1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びピロリジニルなどが挙げられ；
-「(C1-C6)アルキル基」は、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、一例として下記基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、teert-ブチル、ネオペンチル、及びヘキシルなどが挙げられ、
-「(C2-C6)アルケニル基」は、1又は2つ以上の二重結合を有する炭素原子数2〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、一例として下記基：ビニル、アリル、3-ブテン-1-イル、2-メチル-ブテン-1-イル、及びヘキセニルなどが挙げられ、
-「(C2-C6)アルキニル基」は、1又は2つ以上の三重結合を有する炭素原子数2〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、一例として下記基：エチニル、プロピニル、3-ブチン-1-イル、2-メチルブチン-1-イル、及びヘキシニルなどが挙げられ、
-「(C1-C6)アルコキシ基」は、酸素原子に結合された上記に定義されたアルキル基を意味し、一例として下記基：メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、及びtert-ブチルオキシなどが挙げられ、
-「ハロ(C1-C6)アルキル基」は、1〜6つのハロゲン原子によって置換された、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、一例として下記基：トリフルオロメチル、及び2,2,2-トリフルオロエチルなどが挙げられ、
-「ハロ(C1-C6)アルコキシ基」は、1〜6つのハロゲン原子によって置換された、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖であって、前記鎖が酸素原子によって式(I)の化合物に結合されているものを意味し、一例として下記基：トリフルオロメトキシ、及び2,2,2-トリフルオロエトキシなどが挙げられ、
-「ハロゲン原子」は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選択された原子を意味し、
-「アシル基」は、水素原子、上記に定義されたアルキル基、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、又は式(I)の化合物にオキソ基を通して結合されたフェニル基を意味し、一例として下記基：ホルミル、アセチル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、及びベンゾイルなどが挙げられ、
-「環系」は、アリール基及びシクロアルキル基、及び上記に定義されたような複素環を意味し、
-光学異性体は、ラセミ化合物、鏡像異性体及びジアステレオ異性体を意味する
ことが理解される、
化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩に関する。
より具体的には、本発明は、上記に定義された式(I)の化合物であって、Aがフェニル、(C5-C6)シクロアルキル及び(C5-C6)シクロアルケニルから選択された基を表し、R1, R2, R3, Ra, Rb, X及びYは式(I)において上に定義された通りである、式(I)化合物に関する。
本発明の有利な実施態様によれば、本発明の好ましい化合物は、式(IA)：
Figure 2006504674
 (上記式中、A、R1及びR3は上記式(I)において定義された通りである)の化合物である。
有利には、Aは式(I)又は式(IA)の化合物においてフェニル基を表すことが好ましい。
特に有利には、本発明の好ましい化合物は、上記に定義された式(I)化合物であって、Aはフェニル基を表し、Raは水素原子を表し、Rbは水素原子を表し、Xは酸素原子を表し、Yは-NH-基を表し、R1は一般式(I)で定義された通りであり、R2は水素原子を表し、R3は-U-R11基を表す(U及びR11は式(I)の一般定義において定義された通りである)。
本発明の特に有利な別の実施態様によれば、フェニルとして定義される前記A基は、para位置に位置する、式(I)において定義されたR1基によって置換されている。
本発明による好ましいR1基は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、(C1-C6)アルキル、シアノ、ニトロ、-OR4、-SR4、-NR4R5、-CO2R4-、-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-OH、-T-CN、-T-R6、及び-R6であり、前記式中：
□ R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、ビニル、-OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-C(O)R40、-T1-CN、-T1-OR40及び-T1-CO2R40から選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、上記式中、R40、R50、T1及びn1は、式(I)において定義された通りであり、
□ Tは、-CH2-又は-CH2-O-基を表し、前記式中、該酸素原子が式(I)の化合物のA基に結合されている。
好ましくは、R1は、(C2-C4)アルキル、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルコキシ、チオフルオロメトキシ及び-R6から選択された基を表し、R6は、任意には該式(I)において定義された1つ又は2つ以上の基によって置換されたフェニル、シクロヘキシル、及び酸素、窒素及び硫黄から選択された1〜3つのへテロ原子を含む5員又は6員複素環から選択された基を表す。
本発明の別の特に有利な実施態様によれば、R1は、
・ 任意には、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、アシル、(C1-C4)アルキルスルホニル、-T-CO2R40及び-T-CN(T及びR40は式(I)において定義された通りである)から選択された基によって置換されたフェニル、
・ シクロヘキシル、
・ 4-ピリジル、3-ピリジル、5-ピリミジル、N-ピロリジニル、1-メチルピロル3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル及び2-ヒドロキシ-4-ピリジル
から選択された基を表す。
有利には、R3は、フェニル、シクロヘキシル及びピリジルから選択されたR7を表し、これらの基のそれぞれは任意には、(C1-C6)アルキル、-OR8、-NR8R9、-CO2R8、-V-OR8、-V-NR8R9、及び-V-CO2R8から互いに独立して選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中、Vは線状又は分枝状の(C1-C4)アルキレン鎖、又は線状又は分枝状の(C2-C4)アルケニレン鎖を表し、R8は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、そしてR9は水素原子を表す。
本発明の好ましい実施態様によれば、R3が-U-R11基を表し、前記式中、Uは線状又は分枝状の(C1-C4)アルキレン鎖を示し、そしてR11は-CO2R12又は-R14から選択された基を表し、上記式中：
□ R12は、水素原子又は(C1-C6)アルキルを表し、
□ R14は、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル及びピリジルから選択された基を表し、該基のそれぞれは任意には、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-CO2R15及び-W-CO2R15から互いに独立して選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、R15は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、そしてWは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖を表す。
好ましい実施態様及び化合物の異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩は、本発明の一体部分を形成する。
本発明はまた、式(I)化合物の製薬上許容可能な塩に関する。製薬上許容可能な塩に関する概観は、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に具体的に記載されている。
製薬上許容可能な酸は、非毒性の有機酸又は鉱物酸を意味する。製薬上許容可能な酸の一例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸、安息香酸又はトルエンスルホン酸などが挙げられる。
製薬上許容可能な塩基は、非毒性の有機塩基又は鉱物塩基を意味する。製薬上許容可能な塩基の一例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ベンジルアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジン、グルカミン、グルコサミン、及び水酸化第四級アンモニウムなどが挙げられる。
一般に、本発明の化合物の「異性体」という用語は、光学異性体、例えば鏡像異性体及びジアステレオ異性体を意味する。より具体的には、本発明の化合物の純粋な鏡像異性体は、鏡像異性体の混合物から分離することができる。これらの混合物を、ラセミ化合物を分離するための放出可能な物質と反応させる。前記物質は純粋鏡像異性体の形態で存在し、対応するジアステレオ異性体を得ることを可能にする。これらのジアステレオ異性体を、続いて当業者に知られた分離技術、例えば結晶化又はクロマトグラフィに従って分離し、次いで、コンベンショナルな有機化学技術を用いて、分離剤を除去することにより、純粋鏡像異性体を産出する。別の方法では、キラル・カラム上のクロマトグラフィによって、本発明の化合物の純粋鏡像異性体を分離することができる。
ジアステレオ異性体の混合物の形態で存在する本発明の化合物は、コンベンショナルな分離技術、例えばクロマトグラフィ技術を用いることにより、純粋な形態で分離される。
いくつかの特定の事例において、本発明の化合物の分離プロセスの結果、1つの鏡像異性体又は1つのジアステレオ異性体を他の異性体に対して圧倒的に多く形成することができる。
本発明はまた、式(I)化合物の調製方法に関する。より具体的には、式(I)化合物は、
Figure 2006504674
 (上記式中Ra及びRbは式(I)において定義された通りであり、そしてP1はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
から得ることができ、
塩基性で極性の媒質中で例えば硝酸銀の存在において、式(II)化合物を酸化条件下に置くことにより、式(III)化合物：
Figure 2006504674
 (上記式中、Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
を提供し、
式(III)化合物を任意には、例えば塩化オキサリルと反応させることにより、対応する酸塩化物(IV)：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
に転化し、
或いは、式(III)の化合物を、ペプチド・カップリング条件下で、HATU(O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在において、塩基性媒質中で、式(V)化合物：
HY-R3 (V)
(Y及びR3は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
で直接的に処理することにより、式(VI)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R3、Y及びP1は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(VI)化合物を：
・ 塩基性パラジウム・カップリング条件下で、式(VII)化合物：
Figure 2006504674
 (A、R1及びR2は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
と反応させることにより、式(I/a)化合物、すなわち、式(I)化合物の具体事例：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は、パラジウム触媒の存在において、ヘキサメチル二錫で処理することにより、式(VIII)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(VIII)化合物を：
△式(IX)化合物：
Figure 2006504674
 (R1、R2及びAは式(I)におけるのと同じ意味を有し、そしてG10は、塩素及び臭素から選択されたハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
該反応を
△G10がトリフレート基を表す場合には、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、G10がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/a)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて例えば過ヨウ素酸ナトリウムと酸化反応させ、これにより式(VIa)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(VIa)化合物を、塩基性パラジウム・カップリング条件下で、式(IX)化合物：
Figure 2006504674
 (A、R1、R2及びG10は上記に定義された通りである)
と反応させることにより、やはり上記式(I/a)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は式(IXa)化合物：
Figure 2006504674
 (A、R1及びR2は式(I)において定義された通りである)
と反応させ(前記式(IXa)化合物は、パラジウム触媒の存在において、上記に定義された式(IX)化合物をヘキサメチル二錫で処理することにより得られる)、
該反応を、
△式(VI)化合物中のP1がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、式(VI)化合物中のP1がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/a)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(I/a)化合物が式(I/b)化合物：
Figure 2006504674
 (Aはフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R1はヒドロキシル基又はハロゲン原子(Hal)を表し、そしてRa、Rb、Y及びR3は式(I)におけるのと同じ意味を有する)
を表す具体的な事例において、R1がヒドロキシル基を表す場合、該式(I/a)化合物を、次いで、強塩基の存在において無水トリフルオロメタンスルホン酸で予め処理することにより、トリフレートで活性化された誘導体を生成することができ、
次いで、ハロゲン又はトリフレートとして定義されるR1基を担持する前記化合物を、
○ 塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(X)化合物：
Figure 2006504674
 (R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されている)
と反応させることにより、式(I/c)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
Figure 2006504674
 (R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて例えば過ヨウ素酸ナトリウムと酸化反応させ、これにより式(XI)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XI)化合物を、塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(Xa)化合物：
R6-P2 (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されており、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させることにより、やはり上記に定義された式(I/c)化合物：
Figure 2006504674
 (R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、パラジウム触媒の存在においてヘキサメチル二錫で処理することにより式(XIa)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XIa)化合物を、上記に定義されたような式(Xa)化合物：
R6-P2 (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
該反応を、
△ P2がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△ 又は、P2がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/c)化合物：
Figure 2006504674
 (R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、式(Xb)化合物：
R6-SnMe3 (Xb)
(R6は上記に定義された通りである)
と反応させ(前記式(Xb)化合物は、パラジウム触媒の存在において、上記に定義された式(Xa)化合物をヘキサメチル二錫で処理することにより得られる)、
該反応を、
△ 式(I/b)化合物がトリフレート基を含む場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△ 又は、式(I/b)化合物がハロゲン原子を含む場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/c)化合物：
Figure 2006504674
 (R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、塩基性媒質中でパラジウム・カップリング条件下で、式(XII)化合物：
R6'-H (XII)
(R6'は、任意には式(I)化合物内のR6基の置換基に対応して定義されているような1つ又は2つ以上の基によって置換された窒素含有複素環を表す)
と反応させることにより、式(I/d)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りであり、R6'は、式(I)において定義されたような任意には置換型の窒素含有複素環を表す)
を産出することが可能であり、
式(I/a),(I/b),(I/c)及び(I/d)の化合物を一緒にして、式(I/e)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を形成し、
該式(I/e)化合物を、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドで処理することにより、式(I/f)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を産出し、
該化合物(I/a)〜(I/f)が本発明の全ての化合物を表し、該化合物は、適切な場合には、コンベンショナルな精製技術に従って精製され、所望の場合には、コンベンショナルな分離技術に従って分離されて種々の異性体にされ、そして適切な場合には、製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩に転化される。
式(II)、(V)、(VII)、(IX)、(X)及び(Xa)化合物は、商業的な化合物であるか、又は当業者には容易に入手可能であり且つ理解可能な周知の有機合成法に従って得られる。
本発明の別の実施態様によれば、式(I)の化合物は、第2の調製方法によって得られ、該第2の調製方法は、
式(II)化合物：
Figure 2006504674
 (上記式中Ra及びRbは式(I)において定義された通りであり、そしてP1はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
を出発材料として使用し、
塩基性で極性の媒質中で例えば硝酸銀の存在において、式(II)化合物を酸化条件下に置くことにより、式(III)化合物：
Figure 2006504674
 (上記式中、Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
を提供し、
式(III)化合物の酸官能基を、強酸の存在におけるアルコールの作用によりエステル化することにより、式(XX)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りであり、P4は線状又は分枝状の(C1-C4)アルキル基を表す)
を産出し、
式(XX)化合物を
・ 塩基性パラジウム・カップリング条件下で、式(VII)化合物：
Figure 2006504674
 (A、R1及びR2は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
と反応させることにより、式(I/g)化合物、すなわち、式(I)化合物の具体事例：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は、パラジウム触媒の存在において、ヘキサメチル二錫で処理することにより、式(XXI)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XXI)化合物を：
△式(IX)化合物：
Figure 2006504674
 (R1、R2及びAは式(I)におけるのと同じ意味を有し、そしてG10は、塩素及び臭素から選択されたハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
該反応を
△G10がトリフレート基を表す場合には、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、G10がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/g)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより式(XXII)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XXII)化合物を、塩基性パラジウム・カップリング条件下で、式(IX)化合物：
Figure 2006504674
 (R1、R2、G10及びAは上記に定義された通りである)
と反応させることにより、やはり上記に定義された式(I/g)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2及びR4は上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は式(IXa)化合物：
Figure 2006504674
 (A、R1及びR2は式(I)において定義された通りである)
と反応させ(前記式(IXa)化合物は、パラジウム触媒の存在において、上記に定義された式(IX)化合物をヘキサメチル二錫で処理することにより得られる)、
該反応を、
△式(XX)化合物中のP1がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、式(XX)化合物中のP1がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/g)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(I/g)化合物が式(I/h)化合物：
Figure 2006504674
 (Aはフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R1はヒドロキシル基又はハロゲン原子(Hal)を表し、そしてRa、Rb及びP4は式(I)におけるのと同じ意味を有する)
を表す具体的な事例において、R1がヒドロキシル基を表す場合、該式(I/g)化合物を、次いで、強塩基の存在において無水トリフルオロメタンスルホン酸で予め処理することにより、トリフレートで活性化された誘導体を生成することができ、
次いで、ハロゲン又はトリフレートとして定義されるR1基を担持する前記化合物を、
○ 塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(X)化合物：
Figure 2006504674
 (R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されている)
と反応させることにより、式(I/i)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
Figure 2006504674
 (R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより式(XXIII)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XXIII)化合物を、塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(Xa)化合物：
R6-P2 (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されており、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させることにより、やはり上記に定義された式(I/i)化合物：
Figure 2006504674
 (R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、パラジウム触媒の存在においてヘキサメチル二錫で処理することにより式(XXIV)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該(XXIV)化合物を、上記に定義されたような式(Xa)化合物：
R6-P2 (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基である)
と反応させ、
該反応を、
△ P2がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△ 又は、P2がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記に定義された式(I/i)化合物：
Figure 2006504674
 (R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、式(Xb)化合物：
R6-SnMe3 (Xb)
(R6は上記に定義された通りである)
と反応させ(前記式(Xb)化合物は、パラジウム触媒の存在において、上記に定義された式(Xa)化合物をヘキサメチル二錫で処理することにより得られる)、
該反応を、
△ 式(I/h)化合物がトリフレート基を含む場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△ 又は、式(I/h)化合物がハロゲン原子を含む場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/i)化合物：
Figure 2006504674
 (R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
式(I/g),(I/h)及び(I/i)の化合物を一緒にして、式(I/j)化合物：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を形成し、
式(I/j)の化合物を塩基性加水分解条件下で鹸化することにより、式(I/k)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2及びAは式(I)において定義されている)
を産出し、
塩化オキサリルとの反応によって、式(I/k)化合物を事前に酸塩化物に転化するか、或いは、ペプチド・カップリング条件下で、カップリング剤の存在において塩基性媒質中で、式(V)化合物：
HY-R3 (V)
(Y及びR3は式(I)の化合物におけるのと同じ意味を有する)
で処理することにより、式(I/l)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
Figure 2006504674
 (A、R1、R2、Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(I/l)化合物を、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドで処理することにより、式(I/m)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
Figure 2006504674
 (Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を産出し、
該化合物(I/g)〜(I/m)が一緒に、本発明のいくつかの化合物を表し、該化合物は、適切な場合には、コンベンショナルな精製技術に従って精製され、所望の場合には、コンベンショナルな分離技術に従って分離されて種々の異性体にされ、そして適切な場合には、製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩に転化される
ことを特徴とする。
本発明の化合物は、MMP-12を阻害する薬理学的特性を有することにより、呼吸器病理、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、慢性気管支炎、慢性肺炎症、喘息、ムコビシドーシス、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、アレルギー性鼻炎を含む呼吸器アレルギー、及び、重症線維増多肺疾患、肺サルコイドーシス及び珪肺症を含む、TNFαの生成に関連する疾患の予防又は治療に有用である。本発明の化合物はまた、メタロプロテイナーゼ-13(MMP-13)に対する阻害活性を低レベルで示し、このことは、この酵素に関与する病理、例えば癌、骨粗鬆症、変形性関節症、関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化、又は心不全の治療にこれらの化合物を潜在的に有用にする。
有利には、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、気腫及び慢性気管支炎の予防又は治療に有用である。
より具体的には、本発明の化合物は、喫煙関連気腫の治療に有用である。
本発明の別の実施態様によれば、式(I)化合物は喘息の予防又は治療に有用である。
本発明の別の主題は、医薬組成物であって、有効成分として式(I)の1種以上の化合物、その異性体の1つ又は製薬上許容可能な酸又は塩によるその付加塩の1つを単独で、又は製薬上許容可能な1種又は2種以上の非毒性の不活性賦形剤又はビヒクルとの組み合わせで含む、医薬組成物である。
本発明による製薬組成物の中で、より具体的には、経口、非経口(静脈内、筋内又は皮下)、経皮、膣内、直腸、鼻腔、経舌又は呼吸器投与に適した製薬組成物が挙げられる。
非経口注射のための本発明による製薬組成物は、具体的には分散体、懸濁液、エマルジョン、滅菌された水溶液及び非水溶液、並びに注射可能な溶液又は分散体を再構成するための滅菌粉末を含む。
本発明による製薬組成物は、固形物経口投与の場合、具体的にはシンプルな錠剤又は糖衣錠、舌下錠、カシェ剤、硬質ゼラチン・カプセル又はグラニュールを含み、経口、鼻腔又はバッカルの液体投与の場合、具体的にはエマルジョン、溶液、懸濁液、ドロップ、シロップ及びエアロゾルを含む。
本発明による製薬組成物は、呼吸器経路による投与の場合には、エアロゾル用溶液又は吸入器用粉剤の形態で組成物を含む。組成物が液状エアロゾルの使用のためのエアロゾルの場合、組成物は滅菌された安定的な溶液であってよく、或いは、生理食塩水中又は製薬上許容可能な任意の他のビヒクル中に、非発熱性の滅菌水にとって有用な時点で溶解される液状組成物であってよい。直接的に吸入されるように意図された乾式エアロゾルの形態で使用する際には、有効成分は微粉砕又はミクロン化され、水溶性固形不活性稀釈剤またはビヒクルとの組み合わせで使用される。
直腸投与のための製薬組成物は、好ましくは座剤であり、経皮投与のための製薬組成物は具体的には粉剤、エアロゾル、クリーム、軟膏、ゲル及びパッチを含む。
上述の医薬組成物は本発明の一例であるが、しかし本発明を限定するものでは決してない。
製薬上許容可能な非毒性の不活性賦形剤又はビヒクルの一例としては、希釈剤、溶剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、バインダー、膨潤剤、崩壊剤、遅延放出剤、滑剤、吸収剤、懸濁化剤、着色剤、及び矯味剤などが挙げられる。
有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、使用される製薬組成物、病訴の性質及び重症性、並びに、関連する治療が採用されているかどうかに依存する。投与量は1日に1回又は2回以上の回数で1mg〜1000mgの範囲である。
下記実施例は本発明を例示するものであるが、しかし本発明を限定するものでは決してない。
使用される出発材料は、商業的に入手可能な生成物であるか、又は商業的に入手可能な化合物又は当業者に知られた化合物から、周知の手順に従って調製された生成物である。種々の調製物は、本発明の化合物の調製に有用な合成中間体を産出する。
実施例及び調製において記載された化合物の構造は、コンベンショナルな分光光度技術(赤外(IR))、核磁気共鳴(NMR)、エレクトロスプレー(ES)を含む質量分析(MS)などに従って測定し、そして純度は、高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)によって測定した。
調製1：4-ブロモ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
段階1：4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006504674
 硝酸銀(4当量)35.56gを、エタノール280ml中の4-ブロモチオフェン-2-カルボクスアルデヒド10gの溶液に添加し、そして1モル/lの水酸化ナトリウム(8当量)418mlを添加する。反応媒質を3時間にわたって40℃で撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮する。白色固形物を水(300ml)中に溶解する。水性相を酢酸エチル(2x200ml)中に取り込み、1.0Mの塩酸溶液でpH=1まで酸性化し、次いで酢酸エチル(2x250ml)で抽出する。次いで、硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮し、期待生成物に相当する白い粉末9.62gを得ることを可能にする。
収率：93%
MS:MS- 206
段階2：4-ブロモ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 段階1で得られた化合物9.62gの無水ジクロロメタン150ml中の溶液に、塩化オキサリル69.7ml(3当量)を液滴状を添加する。無水ジクロロメタンには数滴のジメチルホルムアミドを添加しておく。周囲温度及び窒素下で1時間にわたって反応させたあと、反応媒質を減圧下で濃縮し、黄色の油を得るのを可能にする。この油を150mlの無水ジクロロメタン中にすぐに溶解させる。反応媒質を0℃まで冷却し、次いで2-モルホリン-4-イルエタンアミン6.4ml(1.05当量)を液滴状に添加する。反応媒質を1時間にわたって0℃で撹拌し、次いでトリエチルアミン7.1mlを添加する。続いて反応媒質をジクロロメタン500mlで希釈し、水(3x 250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:96/4)は、期待生成物14.52gを分離するのを可能にする。
収率:98%
Figure 2006504674
調製2：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(トリメチルスタニル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 0.905g(0.05当量)を、次いでヘキサメチル二錫(1.2当量)6.16gを、脱ガスされたエチレングリコールジメチルエーテル80ml中の調製1化合物5.0gの溶液に、不活性雰囲気下で添加する。反応媒質を80℃で3時間にわたって撹拌し、次いで酢酸エチル(200ml)で希釈し、水(3x100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下の低温条件下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、期待生成物3.91gを分離するのを可能にする。
収率:60%
Figure 2006504674
調製3：エチル4-({[4-(トリメチルスタニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)-シクロヘキサンカルボキシレート
段階1：エチル4-{[(4-ブロモチエン-2-イル)カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2006504674
 調製10に記載された生成物8.09g、そして液滴状にトリエチルアミン10.16ml(2当量)を、調製1の段階1で得られた化合物7.56gのジクロロメタン150ml中の溶液に添加する。反応媒質を周囲温度で17時間にわたって撹拌し、次いでジクロロメタン中に取り込み、そして順次、水、1N塩酸、飽和型炭酸水素ナトリウム溶液、そして飽和型塩化ナトリウム溶液で洗浄する。生成物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/酢酸エチル:9/1)は、期待生成物6.5gを分離するのを可能にする。
収率:50%
Figure 2006504674
段階2：エチル4-({[4-(トリメチルスタニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2006504674
 先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製2のプロセスに従って生成物(0.367g)を得る。
Figure 2006504674
調製4：4-フェニルシクロヘキス-1-エニルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2006504674
 無水ジクロロメタン8.0ml中の4-フェニルシクロヘキサノン0.5g及び2,6-ジ(tert-ブチル)-4-メチルピリジン0.648g(1.1当量)の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.2当量)0.579mlを液滴状に添加する。続いて反応媒質を1時間にわたって40℃で撹拌し、25mlのジクロロメタンで希釈し、水(2x15ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:80/20)は、期待生成物0.788gを分離するのを可能にする。
収率:89%
Figure 2006504674
調製5：4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-塩化カルボニル
段階1：4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボアルデヒド
Figure 2006504674
 2.0M リン酸カリウム溶液84.9ml(2.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)2.8g(0.03当量)を、4-ブロモチオフェン-2-カルボアルデヒド12.3g及び[4-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]ボロン酸20.0g(1.2当量)の脱ガスDME70ml中の溶液に添加する。反応媒質を3時間にわたって80℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチル中に取り込む。次いで溶液を、セライトを通して濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:9/1)は、期待生成物15.05gを分離するのを可能にする。
収率:68%
Figure 2006504674
段階2：4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006504674
 硝酸銀37.6g(4当量)及び1.0M 水酸化ナトリウム水溶液44.2ml(8当量)を、段階1で得られた化合物15.05gのエタノール200ml中の溶液に添加する。反応媒質を2時間にわたって40℃で撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮する。水性相を1.0M塩酸水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮し、期待生成物に相当するベージュ色の粉末15.514gを得ることを可能にする。
収率:97.4%
MA:MH- 287
段階3：4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-塩化カルボニル
Figure 2006504674
 段階2で得られた化合物0.1gのジクロロメタン5ml中の溶液上に、塩化オキサリル0.35ml(2当量)を流す。ジクロロメタンには、数滴のジメチルホルムアミドを添加しておく。周囲温度で2時間にわたって反応させたあと、反応媒質を減圧下で濃縮し、期待生成物に相当する黄色の油を得るのを可能にする。これを、続く調製中に粗形態で使用する。
調製6：エチル3-(6-アミノピリジン-3-イル)プロパノエート
Figure 2006504674
 段階1：メチル6-アミノニコチン酸
6-アミノチコチン酸2.0gのクロロホルム/メタノール(v/v:10/30)混合物中の溶液に、2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン24.6ml(3.4当量)のシクロヘキサン溶液を添加する。反応媒質を周囲温度で1時間にわたって撹拌し、次いで酢酸100μlで加水分解し、そして減圧下で濃縮する。粗生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル(1/2)混合物中で摩砕し、そして濾過することにより、期待生成物に相当する黄色の粉末1.459gを生成する。
収率:66%
MS:MH+ 153
段階2：メチル6-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ニコチネート
段階1で得られた生成物1.459gのジクロロメタン50ml中の溶液に、ジ(tert-ブチル)ジカーボネート4.18g(2.0当量)及びジメチルアミノピリジン0.117g(0.1当量)を0℃で添加し、次いで、トリエチルアミン2.7ml(2.0当量)を液滴状に添加する。反応媒質を周囲温度で4時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮し、水で洗浄し、次いで飽和型塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:9/1)は、期待生成物1.875gを分離するのを可能にする。
収率:55%
MS:MH+ 353
段階3：ジ(tert-ブチル)5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イルイミドジカーボネート
段階2で得られた化合物0.985gのテトラヒドロフラン10ml中の溶液に、水素化リチウムアルミニウム0.159g(1.5当量)を添加する。反応媒質を周囲温度で17時間にわたって撹拌し、次いで飽和型塩化アンモニウム溶液で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出する。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:95/5)は、期待生成物1.543gを分離するのを可能にする。
収率:89%
MS:MH+ 325
段階4：ジ(tert-ブチル)5-ホルミルピリジン-2-イルイミドジカーボネート
段階3で得られた化合物0.894gのジクロロメタン10ml中の溶液に、1,1,1-トリ(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソル-3(1H)-オン0.686g(1.5当量)を0℃で添加する。反応媒質を周囲温度で2時間にわたって撹拌し、次いで水で加水分解し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:80/20)は、期待生成物0.456gを分離するのを可能にする。
収率:51%
MS:MH+ 355
段階5：(2E)-3-{6-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}プロペン-2-酸
段階4で得られた化合物0.456gのピリジン0.3ml及びエタノール2.0ml中の溶液に、マロン酸(1.2当量)0.177gを添加する。反応媒質を17時間にわたって還流温度で撹拌する。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄することにより、期待生成物に相当する白色の粉末0.16gを分離する。
収率:31%
MS:MH+ 365, MH-1 363
段階6：3-(6-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}プロパン酸
段階5で得られた化合物0.16gのエタノール3.0ml中の溶液に、木炭上パラジウム27.6mg(0.1当量)を添加する。反応媒質を5barの水素下で4時間にわたって40℃で撹拌する。次いで溶液を、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮することにより、期待生成物に相当する白色粉末0.133gを生成する。
収率:83%
MS:MH-1 365
段階7：エチル3-(6-アミノピリジン-3-イル)プロパノエート
段階6で得られた化合物0.133gのエタノール3ml中の溶液に、濃硫酸0.4ml(10容積)を添加する。反応媒質を17時間にわたって還流温度で撹拌する。次いで溶液を減圧下で濃縮し、そして飽和型炭酸水素ナトリウム溶液をpH8まで塩基性化する。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過することにより、減圧下での濃縮後に、期待生成物0.041gを生成する。
収率:59%
MS:MH+ 195, MH-1 193
調製7：エチル(2E)-3-(4-アミノフェニル)アクリレート
Figure 2006504674
 4-アミノ桂皮酸ヒドロクロリドを基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.153g)を得る。
収率:32%
MS:MH+ 192
調製8：ジエチル4-(アミノメチル)フタレート
Figure 2006504674
 段階1：ジエチル4-ブロモフタレート
4-ブロモフタル酸1.0gのエタノール20ml中の溶液に、濃硫酸1.0mlを添加する。反応媒質に、マイクロ波輻射線(出力50W)を30分間にわたって当てる。反応媒質を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルで抽出する。溶液を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過することにより、減圧下での濃縮後に、期待生成物1.08gを生成する。
収率:88%
段階2：ジエチル4-シアノフタレート
段階1で得られた化合物0.95gのN-メチル-2-ピロリジノン10ml中の溶液に、シアン化銅0.508g(1.8当量)を添加する。反応媒質を200℃で17時間にわたって撹拌する。次いで溶液を水酸化アンモニウム水溶液で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出する。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過することにより、減圧下での蒸発後、褐色の油1.2gを生成する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:8/2)は、期待生成物0.320gを分離するのを可能にする。
収率:41%
MS:MH+ 273
段階3：ジエチル4-(アミノメチル)フタレート
段階2で得られた生成物0.15gのエタノール1ml中の溶液に、36%塩酸0.5ml及び10%木炭上パラジウム15mg(0.1当量)を添加する。反応媒質を60℃で2時間にわたって、15barの水素下で撹拌する。媒質を、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮することにより、ベージュ色の粉末0.3gを生成する。
収率:24%
MS:MH+ 252
調製9：エチル3-(4-アミノフェニル)プロパノエート
Figure 2006504674
 3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.503g)を得る。
収率:86%
Figure 2006504674
調製10：エチルtrans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2006504674
 trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸0.2gのエタノール5ml中の溶液に、硫酸0.4mlを添加する。反応媒質を17時間にわたって還流させ、次いで減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル中に取り込む。1.0M水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、溶液をpH=9まで塩基性化し、これを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、期待生成物に相当する黄色の油0.129gを得ることを可能にする。
収率:55%
MS:MH+ 186
調製11：エチル[4-(アミノメチル)フェニル]アセテート
Figure 2006504674
 段階1：エチル(4-ブロモフェニル)アセテート
(4-ブロモフェニル)酢酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(4.208g)を得る。
収率:93%
MS:MH+ 243, MH- 242
段階2：エチル(4-シアノフェニル)アセテート
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階2のプロセスに従って生成物(0.2g)を得る。
収率:52%
Figure 2006504674
段階3：エチル[4-(アミノメチル)フェニル]アセテート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階3のプロセスに従って生成物(0.045g)を得る。
収率:17%
MS: MH- 223
調製12：エチル3-(アミノメチル)ベンゾエート
Figure 2006504674
 段階1：3-(アミノメチル)安息香酸
3-シアノ安息香酸を基質として使用して、調製8の段階3のプロセスに従って生成物(0.213g)を得る。
収率:100%
MS:MH+ 152
段階2：エチル3-(アミノメチル)ベンゾエート
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.15g)を得る。
収率:60%
MS:MH+ 180
調製13：エチル[3-(アミノメチル)フェニル]アセテート
Figure 2006504674
 段階1：3-(ヨードフェニル)酢酸
1.0M 水酸化ナトリウム水溶液1.0ml中の(3-ヨードフェニル)アセトニトリル0.2g溶液を4時間にわたって還流させる。溶液をジエチルエーテルで抽出し、そして水性相を1.0M塩酸溶液で酸性化する。ジエチルエーテルで抽出することから誘導された溶液を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発させることにより、期待生成物0.17gを生成する。
収率:83%
Figure 2006504674
段階2：エチル(3-ヨードフェニル)アセテート
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.164g)を得る。
収率:82%
Figure 2006504674
段階3：エチル(3-シアノフェニル)アセテート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階2のプロセスに従って生成物(0.065g)を得る。
収率:61%
MS:MH- 188
段階4：エチル[3-(アミノメチル)フェニル]アセテート
先行の段階3で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階3のプロセスに従って生成物(0.071g)を得る。
収率:100%
MS:MH+ 194
調製14：エチル4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2006504674
 4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.239g)を得る。
収率:81%
MS:MH+ 186
調製15：メチル6-(ブロモメチル)ニコチネート
Figure 2006504674
 段階1：メチル6-メチルニコチネート
6-メチルニコチン酸を基質として使用して、調製6の段階1のプロセスに従って生成物(0.708g)を得る。
収率:33%
MS:MH+ 152
段階2：メチル6-(ブロモメチル)ニコチネート
先行の段階1で得られた生成物0.4gの四塩化炭素15ml中の溶液に、N-ブロモスクシニミド0.471g(1.0当量)及び過酸化ベンゾイル64mg(0.1当量)を添加する。溶液を6時間にわたって還流させ、次いで濾過し、そして減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/酢酸エチル：95/5)によって残留物を精製することにより、期待生成物0.262gを生成する。
収率:43%
MS:MH+ 231
調製16：エチル4-(アミノメチル)ベンゾエート
Figure 2006504674
 4-(アミノメチル)安息香酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(1.03g)を得る。
収率:87%
MS:MH+ 179
調製17：エチル4-{[(4-ブロモチエン-2-イル)カルボキサミド]メチル}ベンゾエート
Figure 2006504674
 段階1：4-ブロモチオフェン-2-塩化カルボニル
4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸を基質として使用して、調製5の段階3のプロセスに従って生成物(4.06g)を得る。
段階2：エチル4-{[(4-ブロモチエン-2-イル)カルボキサミド]メチル}ベンゾエート
先行の段階1で得られた生成物0.833gのジクロロメタン15ml中の溶液に、調製16で得られた生成物0.700g(1.05当量)及びトリエチルアミン0.77ml(1.5当量)を添加する。反応媒質を17時間にわたって室温で還流させる。溶液を水で加水分解し、そして1.0M塩酸水溶液で洗浄し、次いで飽和型炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/酢酸エチル：97/3)によって残留物を精製することにより、期待生成物0.1gを生成する。
収率：7%
Figure 2006504674
調製18：エチル{4-[(4-ブロモチエン-2-イル)カルボキサミド]フェニル}アセテート
Figure 2006504674
 段階1：エチル(4-アミノフェニル)アセテート
4-アミノフェニル酢酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(1.686g)を得る。
収率:71%
MS:MH+ 179
段階2：エチル{4-[(4-ブロモチエン-2-イル)カルボキサミド]フェニル}アセテート
調製17の段階1で得られた生成物を基質として使用し、また先行の段階1において記載された生成物を補基質として使用して、調製17の段階2のプロセスに従って生成物(0.550g)を得る。
収率:32%
MS:MH+ 369
調製19：4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-塩化カルボニル
Figure 2006504674
 段階1：4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-カルボアルデヒド
リン酸カリウム28.8ml(2.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.95g(0.03当量)を、4-ブロモチオフェン-2-カルボアルデヒド5.24g及び4-(メトキシ)-フェニルボロン酸5.0g(1.2当量)の脱ガスDME50ml中の溶液に添加する。反応媒質を3時間にわたって80℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチル中に取り込む。溶液を、セライトを通して濾過し、水で洗浄した後、反応媒質で抽出する。有機相を合体させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:9/1)は、期待生成物2.594gを分離するのを可能にする。
収率:36%
MS:MH+ 218
段階2：4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製5の段階2のプロセスに従って生成物(2.34g)を得る。
収率:84%
MS:MH- 232
段階3：4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-塩化カルボニル
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製5の段階3のプロセスに従って生成物(0.384g)を得る。
調製20：エチル3-[4-(アミノメチル)フェニル]プロパノエート
Figure 2006504674
 段階1：エチル3-(4-クロロフェニル)プロパノエート
3-(4-クロロフェニル)プロパン酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(1.046g)を得る。
収率:91%
MS:MH+ 276
段階2：エチル3-(4-シアノフェニル)プロパノエート
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階2のプロセスに従って生成物(0.076g)を得る。
収率:16%
MS:MH+ 204
段階3：エチル3-[4-(アミノメチル)フェニル]プロパノエート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階3のプロセスに従って生成物(0.131g)を得る。
収率:77%
MS:MH+ 208
調製21：エチル3-(3-アミノフェニル)プロパノエート
段階1：エチル3-(3-ブロモフェニル)プロパノエート
3-(3-ブロモフェニル)プロパン酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(1.778g)を得る。
収率:80%
Figure 2006504674
段階2：エチル3-(3-シアノフェニル)プロパノエート
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階2のプロセスに従って生成物(1.277g)を得る。
収率:91%
Figure 2006504674
段階3：エチル3-(3-アミノフェニル)プロパノエート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階3のプロセスに従って生成物(0.619g)を得る。
収率:40%
MS:MH+ 208
調製22：7-エチルアミノヘプタノエート
6-アミノカプロン酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.470g)を得る。
収率:78%
MS:MH+ 160
調製23：メチルtrans-3-(3-アミノシクロヘキシル)プロパノエート
Figure 2006504674
 段階1：trans-3-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]プロパン酸
3-ニトロ桂皮酸20g及び水酸化リチウム一水和物4.9gの水400ml中の溶液に、木炭上水酸化ルテニウム4.5gを添加する。反応媒質を140〜150barの水素下で、110℃で48時間にわたって撹拌する。濾過による触媒除去後、濾液をテトラヒドロフラン400ml中に希釈する。ジ(tert-ブチル)ジカーボネート28.6gのテトラヒドロフラン400ml中の溶液を前記溶液にゆっくりと添加する。得られた混合物を周囲温度で18時間にわたって撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。飽和型二水素リン酸カリウム水溶液を添加することにより、pH=6にする。得られた沈殿物を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチル(40ml)から結晶化することにより、期待生成物7.5gを提供する。
収率:26.9%
段階2：メチルtrans-3-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]プロパノエート
先行の段階1で得られた生成物0.5gを基質として使用して、調製6の段階1のプロセスに従って生成物(0.51g)を得る。
収率:97.4%
段階3：メチルtrans-3-(3-アミノシクロヘキシル)プロパノエート
段階2で得られた生成物315mlの無水ジクロロメタン5ml中の溶液に、トリフルオロ酢酸0.85mlを0℃で添加する。反応媒質を周囲温度で17時間にわたって撹拌し、水(30ml)で洗浄し、次いで飽和型炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。ジイソプロピルからの残留物の再結晶化は、期待生成物79mgを分離するのを可能にする。
収率:39%
MS:MH+ 186
調製24：メチルtrans-3-アミノシクロヘキシルアセテート
Figure 2006504674
 段階1：trans-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル酢酸
3-アミノフェニル酢酸13.2gを基質として使用して、調製23の段階1のプロセスに従って生成物(8.9g)を得る。
収率:39.6%
段階2：メチルtrans-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアセテート
先行の段階1で得られた生成物0.5gを基質として使用して、調製6の段階1のプロセスに従って生成物(0.54g)を得る。
収率:100%
段階3：メチルtrans-3-アミノシクロヘキシルアセテート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製23の段階3のプロセスに従って生成物(0.204g)を得る。
収率:99%
MS:MH+ 172
調製25：メチルtrans-3-(4-アミノシクロヘキシル)プロパノエート
Figure 2006504674
 段階1：trans-3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]プロパン酸
4-ニトロ桂皮酸を基質として使用して、調製23の段階1のプロセスに従って生成物(6.3g)を得る。
収率:22.4%
段階2：メチルtrans-3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]プロパノエート
先行の段階1で得られた生成物0.5gを基質として使用して、調製6の段階1のプロセスに従って生成物(0.52g)を得る。
収率:99%
段階3：メチルtrans-3-(4-アミノシクロヘキシル)プロパノエート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製23の段階3のプロセスに従って生成物(0.201g)を得る。
収率:99%
MS:MH+ 186
調製26：メチル4-(アミノメチル)シクロヘキシルアセテート
Figure 2006504674
 段階1： 4-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]シクロヘキシル酢酸
4-(アミノメチル)フェニル酢酸3.99gを基質として使用して、調製23の段階1のプロセスに従って生成物(1.9g)を得る。
収率:40.7%
段階2：メチル4-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]シクロヘキシルアセテート
先行の段階1で得られた生成物0.5gを基質として使用して、調製6の段階1のプロセスに従って生成物(0.508g)を得る。
収率:96.4%
段階3：メチル4-(アミノメチル)シクロヘキシルアセテート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製23の段階3のプロセスに従って生成物(0.216g)を得る。
収率:100%
MS:MH+ 186
調製27：エチル5-アミノメチル-2-ヒドロキシベンゾエートヒドロクロリド
Figure 2006504674
 段階1：エチル5-ヨード-2-ヒドロキシベンゾエート
5-ヨード-2-ヒドロキシ安息香酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(1.936g)を得る。
収率:87.5%
段階2：エチル5-アミノメチル-2-ヒドロキシベンゾエートヒドロクロリド
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階2及び3のプロセスに従って生成物(0.52g)を得る。
収率:67%
調製28：メチル6-(アミノメチル)ニコチネートビスヒドロクロリド
Figure 2006504674
 段階1：メチル6-シアノニコチネート
メチル6-アミノニコチン酸70gの0℃まで冷却した1/1ジエチルエーテル/メタノール混合物中の溶液に、2.0M トリメチルシリルジアゾメタン803ml(3.4当量)のジエチルエーテル溶液を添加する。反応混合物を1時間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られたオレンジ色の固形残留物を、1.4lの酢酸エチル中に溶解し、水、そして炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄する。酢酸エチルによる水性相の抽出後、有機相を合体させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮することにより、期待生成物80.5gをオレンジ色の固形形態で提供する。
収率:100%
Figure 2006504674
段階2：メチル6-(アミノメチル)ニコチネートビスヒドロクロリド
先行の段階1で得られた製品70gのエタノール1.4l中の溶液に、36%塩酸75.6ml及び10%木炭上パラジウム7g(質量で0.1当量)を添加する。反応媒質を周囲温度で一晩、1barの水素下で撹拌し、濾過し、そして窒素雰囲気下でエタノールで洗浄する。エタノールを蒸発させた後、得られた固形物をエタノール1.4l中に取り込み、1時間にわたって50℃で加熱する。反応媒質を高温中で濾過し、そして得られた固形物を高温エタノール(40℃)で洗浄する。この操作を繰り返した後、有機相を合体させ、減圧下で濃縮することにより、緑色の固形物60.8gを提供し、引き続いて、活性炭で処理し、そして酢酸エチルから結晶化させることにより精製する。
収率:47%
Figure 2006504674
調製29：4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニルボロン酸
Figure 2006504674
 段階1：1-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン
予めエーテルで洗浄された水酸化ナトリウム(1当量)に、ブロモフェノール(3g)のヘキサメチルホスホルアミド(17.3ml)溶液を液滴状に添加する。気体の蒸発が終わるまで、媒質を周囲温度で撹拌する。2,2,2-トリフルオロエチルメタンスルホネート(1.2当量)の添加後、溶液にマイクロ波輻射線を140℃で5時間にわたって大気圧で当てる。続いて反応媒質をジエチルエーテル150mlで希釈し、そして水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン100%)は、期待生成物1.28gを分離するのを可能にする。
収率:30%
Figure 2006504674
段階2：4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 2006504674
 先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製18の段階4のプロセスに従って生成物(642mg)を得る。
収率:42%
Figure 2006504674
段階3：4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニルボロン酸
先行の段階2で得られた生成物0.1gを基質として使用して、調製18の段階5のプロセスに従って生成物(54mg)を得る。
収率:74%
Figure 2006504674
調製30：[4-(メトキシカルボニルメチル)フェニル]ボロン酸
Figure 2006504674
 段階1：メチル(4-ブロモフェニル)アセテート
(4-ブロモフェニル)酢酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.9g)を得る。
収率:85%
Figure 2006504674
段階2：メチル[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アセテート
Figure 2006504674
 先行の段階1で得られた生成物0.5gを基質として使用して、実施例18の段階4のプロセスに従って生成物(0.44g)を得る。
収率:73%
Figure 2006504674
段階3：[4-(メトキシカルボニルメチル)フェニル]ボロン酸
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、実施例18の段階5のプロセスに従って生成物(193mg)を得る。
収率:63%
Figure 2006504674
調製31：2-ブロモ-5-フェニルピリジン
段階1：6-ブロモ-3-(トリメチルスタニル)ピリジン
Figure 2006504674
 -78℃まで冷却された無水ジエチルエーテル(28ml)中の2,5-ジブロモピリジン1gの溶液に、n-ブチルリチウム(1.0M)のテトラヒドロフラン溶液1.77mlを液滴状に添加する。反応媒質を4時間にわたって-78℃で撹拌し、次いで、塩化トリメチル錫(2.5M)のヘキサン溶液4.43mlを液滴状に添加する。続いて反応媒質を周囲温度で0.5時間にわたって撹拌し、次いで酢酸エチル100mlで希釈し、水(3x50ml)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:95/5)は、期待生成物0.505gを分離するのを可能にする。
収率:37%
Figure 2006504674
段階2：2-ブロモ-5-フェニルピリジン
Figure 2006504674
 ヨードベンゼン191 μl(1.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)53.9mg(0.03当量)を、先行の段階1で得られた基質0.5gの脱ガスDME5.0ml中の溶液に添加する。反応媒質を24時間にわたって80℃で撹拌し、次いで酢酸エチル(75ml)で希釈する。有機相を水(3x30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン:100%)は、期待生成物110.3mgを分離するのを可能にする。
収率:30%
Figure 2006504674
実施例1：4-(4-イソプロピルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (4-イソプロピルフェニル)ボロン酸61.6mg(1.2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)10.8mg(0.03当量)、及び2.0M リン酸カリウム溶液0.328 ml(2.1当量)を、調製1化合物100mgの脱ガスDME3.0ml中の窒素下の溶液に添加する。続いて、反応媒質を3時間にわたって80℃で撹拌し、次いで酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(2x15ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、期待生成物51.4mgを分離するのを可能にする。
収率:46%
Figure 2006504674
実施例2：4-(4-ビフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (1,1'-ビフェニル-4-イル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(57.7mg)を得る。
収率:47%
Figure 2006504674
実施例3：4-(4-エチルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
4-エチルフェニルボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(15.8mg)を得る。
収率:15%
Figure 2006504674
実施例4：4-[4-(メチルチオ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 4-(メチルチオ)フェニルボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(64.4mg)を得る。
収率:56%
Figure 2006504674
実施例5：4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(166.2mg)を得る。
収率:44%
Figure 2006504674
 HPLC：98.4%
実施例6：4-[4-(tert-ブチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
段階1：4-[4-(tert-ブチル)フェニル]チオフェン-2-カルボアルデヒド
Figure 2006504674
 4-ブロモチオフェン-2-カルボアルデヒドを基質として、そして4-(tert-ブチル)フェニルボロン酸を補基質として使用して、調製9の段階1のプロセスに従って生成物(199.8mg)を得る。
収率:78%
段階2：4-[4-(tert-ブチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006504674
 先行の段階1で得られた化合物を基質として使用して、調製5の段階2のプロセスに従って生成物(39.3mg)を得る。
収率:37%
段階3：4-[4-(tert-ブチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 2-モルホリン-4-イルエタンアミン21.8μl(1.1当量)、O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)63.2mg及びN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン57.9μlを、先行の段階2で得られた化合物39.3mgの無水ジメチルホルムアミド1.0ml中の溶液に添加する。反応媒質を17時間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチル(15ml)中に溶解し、水(2x8 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、期待生成物9.0mgを分離するのを可能にする。
収率:16%
Figure 2006504674
実施例7：4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 4-(tert-ブチル)フェニルボロン酸の代わりに、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を段階1における補基質として使用して、実施例6の段階1〜3のプロセスに従って生成物(16.3mg)を得る。
収率:26%
Figure 2006504674
実施例8：4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (4-イソプロピルフェニル)ボロン酸の代わりに(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(2.73g)を得る。
収率:54%
Figure 2006504674
実施例9：4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
段階1：4-(5-{[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]カルボニル}チエン-3-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2006504674
 ピリジン0.798ml(1.2当量)及び無水トリフルオロメタンスルホン酸1.45ml(1.1当量)を、実施例8で得られた化合物2.73gの無水ジクロロメタン50ml中の溶液に、液滴状に添加する。反応媒質を2時間にわたって周囲温度で撹拌し、ジクロロメタン250mlで希釈し、水(3x100 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、所期生成物2.62gを分離するのを可能にする。
収率:68%
Figure 2006504674
段階1：4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 先行の段階1で得られた生成物を基質として使用し、また(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸の代わりに4-(ピリジル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(23.7mg)を得る。
収率:17%
Figure 2006504674
実施例10：メチル4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-3-カルボキシレート
Figure 2006504674
 実施例9の段階1の生成物を基質として使用し、また(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸の代わりに[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸を使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(200.2mg)を得る。
収率:68%
Figure 2006504674
実施例11：4-[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 実施例9の段階1の生成物を基質として使用し、また(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸の代わりに(3-ピリジル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(95.2mg)を得る。
収率:45%
Figure 2006504674
 HPLC：100%
実施例12：4-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 モルホリン23μl(1.2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)5.9mg(0.03当量)、2-[ジ(t-ブチル)ホスフィノ]ビフェニル(0.06当量)及びリン酸カリウム64mgを、実施例9の段階1で得られた化合物100mgの脱ガスDME2.0ml中の溶液に、窒素下で添加する。反応媒質を17時間にわたって80℃で撹拌し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(2x100 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、期待生成物25.2mgを分離するのを可能にする。
収率:29%
Figure 2006504674
実施例13：4-(4-ピペリジノフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 モルホリンの代わりにピペリジンを補基質として使用して、実施例12のプロセスに従って生成物(40.3mg)を得る。
収率:50%
Figure 2006504674
実施例14：4-[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 モルホリンの代わりにピロリジンを補基質として使用して、実施例12のプロセスに従って生成物(45.7mg)を得る。
収率:36%
Figure 2006504674
実施例15：4-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デス-8-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 モルホリンの代わりに1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカンを補基質として使用して、実施例12のプロセスに従って生成物(82.1mg)を得る。
収率:41%
Figure 2006504674
実施例16：4-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 モルホリンの代わりに1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを補基質として使用して、実施例12のプロセスに従って生成物(33.4mg)を得る。
収率:26%
Figure 2006504674
実施例17：4-[4-(3-(3R)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 モルホリンの代わりに(3R)-ピロリジン-3-オールを補基質として使用して、実施例12のプロセスに従って生成物(66.5mg)を得る。
収率:38%
Figure 2006504674
実施例18：4-[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
段階1：メチル4-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート
Figure 2006504674
 調製1の段階1中に得られた化合物5.0gのメタノール25ml中の溶液に、数滴の濃硫酸を添加する。反応媒質を17時間にわたって65℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた油状残留物を酢酸エチル(200ml)中に溶解し、水(3x100 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮することにより、所期生成物5.24gを分離する。
収率:98%
Figure 2006504674
段階2：メチル4-(4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボキシレート
Figure 2006504674
 先行の段階1で得られた生成物を基質として使用し、また(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸の代わりに(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(1.43g)を得る。
収率:37%
Figure 2006504674
段階3：メチル4-{4-[(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ]フェニル}チオフェン-2-カルボキシレート
Figure 2006504674
 先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、実施例9の段階1のプロセスに従って生成物(1.74g)を得る。
収率:78%
Figure 2006504674
段階4：メチル4-[4-(ピナコルボロ)フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート
Figure 2006504674
 ビス(ピナコラト)ジボラン1.34g(1.2当量)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)96.3mg(0.03当量)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン146.1mg(0.06当量)及び酢酸カリウム1.29g(3当量)を、先行の段階3で得られた生成物1.61gの脱ガス1,4-ジオキサン35ml中の溶液に、窒素下で添加する。反応媒質を17時間にわたって80℃で撹拌し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(2x60 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン:100%)は、所期生成物1.11gを得るのを可能にする。
収率:73%
Figure 2006504674
段階5：メチル4-[4-(ジヒドロキシボロ)フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート
Figure 2006504674
 水10ml及び過ヨウ素酸ナトリウム2.07g(3.0当量)を、先行の段階4で得られた化合物1.11gのアセトン10ml中の溶液に添加する。反応媒質を17時間にわたって60℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残基を酢酸エチル(50ml)中に溶解し、塩酸溶液1.0mol/lで洗浄し、次いで水(3x20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:90/10)は、所期生成物608mgを得るのを可能にする。
収率:71%
Figure 2006504674
段階6：メチル4-[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート
Figure 2006504674
 イミダゾール24mg(0.5当量)、酢酸銅(II)103.5mg(0.75当量)、ピリジン61μl(1当量)及び4Å分子篩20mgを、段階5で得られた化合物200mgの無水ジクロロメタン2.5ml中の溶液に添加する。反応媒質を17時間にわたって周囲温度で撹拌し、濾過し、ジクロロメタン(20ml)で希釈し、次いで水(2x10 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:90/10)は、所期生成物40mgを得るのを可能にする。
収率:37%
Figure 2006504674
段階7：4-[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006504674
 水0.5ml及び水酸化リチウム16.8mg(5当量)を、段階6で得られた化合物40mgのメタノール1.0ml中の溶液に添加する。反応媒質を2時間にわたって45℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた白色固形物を、1.0モル/l塩酸溶液5.0ml中に取り込む。次いで、形成された沈殿物を焼結ガラス漏斗上で濾過し、水(2x3.0 ml)で洗浄し、一晩にわたって炉内で乾燥させ、こうして所期生成物31mgを得るのを可能にする。
収率:81%
MS:MH+ 271
HPLC:97.4%
段階8：4-[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 先行の段階7で得られた生成物を基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物(22.1mg)を得る。
収率:50%
Figure 2006504674
 MS:MH+ 383
HPLC:97.9%
実施例19：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1H-ピロル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
段落1：メチル4-(4-ニトロフェニル)チオフェン-2-カルボキシレート
Figure 2006504674
 メチル4-ブロモチオフェン-2-カルボキシレートを基質として使用し、また(4-ニトロフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(1.94g)を得る。
収率:78%
Figure 2006504674
段落2：メチル4-(4-アミノフェニル)チオフェン-2-カルボキシレート
Figure 2006504674
 10%木炭上パラジウム194mgを含むメタノール20ml中の、先行の段落1で得られた化合物1.94gの溶液を、10barの水素下で50℃で6時間にわたってオートクレーブ内で撹拌する。続いて反応媒質を、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮し、所期生成物1.51gを得るのを可能にする。
収率:88%
Figure 2006504674
 MS:MH+ 234
段落3：メチル4-[4-(1H-ピロル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート
Figure 2006504674
 先行の段階2で得られた化合物150mgの酢酸1.0ml中の溶液に、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン87μl(1.05当量)を添加する。反応媒質を1時間にわたって110℃で撹拌し、酢酸エチル(25ml)で希釈し、1.0mol/l水酸化ナトリウム溶液(10ml)で洗浄し、次いで水(2x10 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、最後に減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン:100)は、所期生成物96.3mgを得るのを可能にする。
収率:53%
Figure 2006504674
段落4：4-[4-(1H-ピロル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006504674
 先行の段階3で得られた生成物を基質として使用して、実施例18の段階7のプロセスに従って生成物(69.5mg)を得る。
収率:81%
Figure 2006504674
段落5：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1H-ピロル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 先行の段階4で得られた生成物を基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物(99.1mg)を得る。
収率:57%
Figure 2006504674
実施例20：4-[4-(イソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 5-(4-ブロモフェニル)イソキサゾール83.3mg(1.0当量)、塩化リチウム47.3mg(3.0当量)、臭化銅(II)8.2mg(0.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 12.9mg(0.03当量)を、調製2中に得られた化合物150mgの脱ガスジオキサン中の溶液に、窒素下で添加する。反応媒質を4時間にわたって80℃で撹拌し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(10 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、所期生成物64.2mgを得るのを可能にする。
収率:45%
Figure 2006504674
実施例21：4-[4-(シクロヘキシル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 1-ブロモ-4-シクロヘキシルベンゼンを補基質として使用して、実施例20のプロセスに従って生成物(14.8g)を得る。
収率:9%
Figure 2006504674
実施例22：4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 3-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾールを補基質として使用して、実施例20のプロセスに従って生成物(36mg)を得る。
収率:23%
Figure 2006504674
実施例23：4-[4-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 6-(4-ブロモフェニル)-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンを補基質として使用して、実施例20のプロセスに従って生成物(8.1mg)を得る。
収率:5%
Figure 2006504674
実施例24：メチルtrans-4-{[4-(4-フェニルシクロヘキス-1-エニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}-シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2006504674
 調製4から得られた化合物80mg(1.2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)10mg(0.05当量)及びトリフェニルアルシン6.6mg(0.1当量)を、実施例3から得られた生成物100mgの脱ガスジメチルホルムアミド2.0ml中の溶液に、窒素下で添加する。反応媒質を2時間にわたって45℃で撹拌し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(3x25 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、期待生成物61.2mgを分離するのを可能にする。
収率:62%
Figure 2006504674
実施例25：trans-4-{[4-(4-フェニルシクロヘキス-1-エニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}-シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2006504674
 実施例24中に得られた生成物を基質として使用して、実施例18の段階7のプロセスに従って生成物(48.2g)を得る。
収率:88%
Figure 2006504674
 実施例26：エチル3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)-プロパノエート
Figure 2006504674
 調製6から得られた化合物0.1g(1.1当量)、そして次いでトリエチルアミン0.15ml(2.1当量)を、調製5から得られた化合物0.173gのジクロロメタン5ml中の溶液に、0℃で添加する。周囲温度で17時間にわたって撹拌した後、反応媒質を加水分解し、1.0M塩酸水溶液、飽和型NaHCO3溶液及び飽和型NaCl溶液で順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させる。ジイソプロピルエーテルからの結晶化は、期待生成物0.093gを白色固形物の形態で分離するのを可能にする。
収率:36%
Figure 2006504674
実施例27：3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)プロパン酸
Figure 2006504674
 水酸化リチウム0.038g(6当量)を、実施例26の化合物のエタノール/水(1/1:v/v)混合物6.0ml中の溶液に添加する。反応媒質を17時間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮することにより、エタノールを除去する。水性相を1.0M塩酸水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮し、期待生成物0.0087gを得ることを可能にする。
収率:17%
Figure 2006504674
実施例28：エチル3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロペノエート
Figure 2006504674
 調製7で得られた生成物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.146g)を得る。
収率:48%
Figure 2006504674
 MS:MH-460
HPLC：100%
実施例29：3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロペン酸
Figure 2006504674
 実施例28で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.094g)を得る。
収率:69%
Figure 2006504674
実施例30：ジエチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フタレート
Figure 2006504674
 調製8で得られた生成物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.106g)を得る。
収率:22%
Figure 2006504674
実施例31：4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フタル二酸
Figure 2006504674
 実施例30で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.0729g)を得る。
収率:77.5%
Figure 2006504674
実施例32：エチル3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)-プロパノエート
Figure 2006504674
 調製9で得られた化合物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.483g)を得る。
収率:80%
Figure 2006504674
実施例33: 3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロパン酸
Figure 2006504674
 実施例32で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.279g)を得る。
収率:61%
Figure 2006504674
実施例34:メチルtrans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2006504674
 調製10で得られた生成物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.120g)を得る。
収率:41%
Figure 2006504674
実施例35:trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2006504674
 実施例34で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.112g)を得る。
収率:100%
Figure 2006504674
実施例36: エチル2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
Figure 2006504674
 調製11で得られた化合物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.036g)を得る。
収率:27%
Figure 2006504674
実施例37: 2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
Figure 2006504674
 実施例36で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.0556g)を得る。
収率:70%
Figure 2006504674
実施例38:エチル3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート
Figure 2006504674
 調製12で得られた生成物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.070g)を得る。
収率:20%
Figure 2006504674
実施例39：3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
Figure 2006504674
 実施例38で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.0076g)を得る。
収率:11%
Figure 2006504674
実施例40: エチル2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
Figure 2006504674
 調製13で得られた生成物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.038g)を得る。
収率:27%
Figure 2006504674
実施例41： 2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
Figure 2006504674
 実施例40で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.023g)を得る。
収率:65%
Figure 2006504674
実施例42:エチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート、
Figure 2006504674
 調製14で得られた生成物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.116g)を得る。
収率:23%
Figure 2006504674
実施例43：4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2006504674
 実施例42で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.082g)を得る。
収率:78.5%
Figure 2006504674
実施例44：メチル6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート
段階1：4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5から得られた化合物2.744gのテトラヒドロフラン25ml中の溶液に、アンモニアのテトラヒドロフラン5ml中の溶液0.34mlを-78℃で添加する。周囲温度で2時間にわたって撹拌した後、反応媒質を減圧下で濃縮し、水で加水分解し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和型NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させる。結晶化は、白色固形物の形態で期待生成物1.569gを分離するのを可能にする。
収率:61.7%
Figure 2006504674
段階2：メチル6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート
Figure 2006504674
 0℃のDMF2.0ml中の60%水素化ナトリウム0.0347gの溶液を、40℃で2時間にわたって撹拌する。先行する段階1で得られる化合物0.249g及び調製15から得られる化合物0.2gのDMF1ml中の溶液を、2時間にわたって40℃で撹拌する。
溶剤を減圧下で蒸発させる。反応媒質を、酢酸エチル中に取り込み、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させることにより、濾過及び減圧下での濃縮後に、緑色の粘性物質0.139gを生成する。半調製カラム上での精製は、期待生成物に相当する白色粉末0.012gを得るのを可能にする。
収率：3%
MS:MH+ 437
HPLC:100%
実施例45：6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸
Figure 2006504674
 実施例44で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.006g)を得る。
収率:79%
Figure 2006504674
 MS:MH+ 423, MH- 421
HPLC:100%
実施例46：エチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート
Figure 2006504674
 調製17中に得られた化合物を基質として使用し、また[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸を補基質として、実施例1のプロセスに従って生成物(0.051g)を得る。
収率:42%
MS:MH+ 450
HPLC:94%
実施例47：4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
Figure 2006504674
 実施例46で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.008g)を得る。
収率:17%
Figure 2006504674
実施例48：エチル4-({[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート
Figure 2006504674
 4-(メチルチオ)フェニルボロン酸を補基質として使用して、実施例46のプロセスに従って生成物(0.1g)を得る。
収率:42%
Figure 2006504674
実施例49：4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
Figure 2006504674
 実施例48で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.0162g)を得る。
収率:17%
Figure 2006504674
実施例50：エチル4-({[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート
Figure 2006504674
 4-(tert-ブチル)フェニルボロン酸を補基質として使用して、実施例46のプロセスに従って生成物(0.16g)を得る。
収率:67%
Figure 2006504674
実施例51：4-({[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
Figure 2006504674
 実施例50で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.152g)を得る。
収率:85.4%
Figure 2006504674
実施例52：エチル(4-{[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート
Figure 2006504674
 調製18で得られた化合物を基質として、また4-tert-ブチルフェニルボロン酸を補基質として使用して、実施例46のプロセスに従って生成物(0.141g)を得る。
収率:60%
Figure 2006504674
実施例53：4-{[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸
Figure 2006504674
 実施例52で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.113g)を得る。
収率:85.4%
Figure 2006504674
実施例54：エチル(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート
Figure 2006504674
 調製18で得られた化合物を基質として、また[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸を補基質として使用して、実施例46のプロセスに従って生成物(0.0675g)を得る。
収率:40%
Figure 2006504674
実施例55：(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸
Figure 2006504674
 実施例54で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.080g)を得る。
収率:54%
Figure 2006504674
実施例56：エチル(4-{[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート
Figure 2006504674
 調製18で得られた化合物及び4-(メチルチオ)フェニルボロン酸を基質として使用して、実施例46のプロセスに従って生成物(0.119g)を得る。
収率:51%
Figure 2006504674
実施例57：(4-{[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸
Figure 2006504674
 実施例56で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.083g)を得る。
収率:75%
Figure 2006504674
実施例58：エチル4-({[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート
Figure 2006504674
 調製19で得られた生成物及びエチル4-(アミノメチル)ベンゾエートを基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.300g)を得る。
収率:52%
Figure 2006504674
実施例59：4-({[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
Figure 2006504674
 実施例58で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.060g)を得る。
収率:31%
Figure 2006504674
実施例60：エチル(4-{[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート
Figure 2006504674
 調製19から得られた生成物、及び調製18の段階1から得られた生成物を基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.16g)を得る。
収率:93%
Figure 2006504674
実施例61：(4-{[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸
Figure 2006504674
 実施例60で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.0615g)を得る。
収率:41%
Figure 2006504674
実施例62：エチル3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパノエート
Figure 2006504674
 調製5から得られた生成物、及び調製20から得られた生成物を基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.084g)を得る。
収率:14%
Figure 2006504674
実施例63：3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸
Figure 2006504674
 実施例62で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.0556g)を得る。
収率:95%
Figure 2006504674
実施例64：エチル3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパノエート
Figure 2006504674
 調製5から得られた生成物、及び調製21から得られた生成物を基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.243g)を得る。
収率:41.3%
Figure 2006504674
実施例65：3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸
Figure 2006504674
 実施例64で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.1708g)を得る。
収率:75%
Figure 2006504674
実施例66：エチル7-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ヘプタノエート
Figure 2006504674
 調製5から得られた生成物、及び調製22から得られた生成物を基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.363g)を得る。
収率:32%
Figure 2006504674
実施例67：7-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ヘプタン酸
Figure 2006504674
 実施例66で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.284g)を得る。
収率:84%
Figure 2006504674
実施例68：エチル4-({[4-(4-ヒドロキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2006504674
 調製3から得られた化合物、及び(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を基質として使用して、調製5の段階1のプロセスに従って生成物(0.974g)を得る。
収率:40%
Figure 2006504674
実施例69：エチル4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
段階1：エチル4-[({4-[4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2006504674
 実施例68で得られた化合物を基質として使用して、実施例18の段階3のプロセスに従って生成物(1.136g)を得る。
収率:100%
Figure 2006504674
段階2：エチル4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2006504674
 先行の段階1で得られた化合物を基質として使用し、またピリジン-4-ボロン酸を補基質として使用して、調製5の段階1のプロセスに従って生成物(0.133g)を得る。
収率:75%
Figure 2006504674
 実施例70：4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド
Figure 2006504674
 実施例69で得られた化合物を基質を使用して、実施例27のプロセスに従って製品を得る。固形物をジエチルエーテル2.0ml中で撹拌し、そして1.0M HCl/Et2O 1.8ml溶液を液滴状に添加する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で60℃で乾燥させることにより、期待生成物(0.0507g)を生成する。
収率:15.2%
Figure 2006504674
実施例71：4-(4-ブロモフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
段階1：メチル4-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-カルボキシレート
Figure 2006504674
 実施例19の段階2中に得られた生成物103mgの水1.5ml中の溶液に、濃臭化水素酸0.6mlを添加する。反応媒質を0℃まで冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム35.5mg(1.1当量)の水0.5ml中の溶液を液滴状に添加する。1時間にわたって0℃で撹拌した後、臭化銅68mgの濃臭化水素酸0.5ml中の溶液を液状に添加する。反応媒質を再び1時間にわたって0℃で撹拌し、次いで酢酸エチル(30ml)で希釈し、水(3x15ml)で洗浄し、飽和型炭酸水素ナトリウム(15ml)で洗浄し、次いで再び水(15ml)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:95/5)は、期待生成物52mgを分離するのを可能にする。
収率:40%
Figure 2006504674
段階2：(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2006504674
 先行の段階1で得られた化合物を基質として使用して、実施例19の段階7のプロセスに従って生成物(11.32g)を得る。
収率:99%
MS:MH- 282
HPLC:99.3%
段階3：4-(4-ブロモフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 先行の段階2から得られた化合物を基質として使用して、調製1の段階2のプロセスに従って生成物(11.58g)を得る。
収率:73%
Figure 2006504674
実施例72：4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 実施例71の化合物を基質として使用し、(4-アセチルフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、調製5の段階1のプロセスに従って生成物(86.8mg)を得る。
収率:78%
Figure 2006504674
実施例73：4-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (4-フルオロフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(84.5mg)を得る。
収率:81%
Figure 2006504674
実施例74：4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(61.5mg)を得る。
収率:59%
Figure 2006504674
実施例75：4-[4-(4-メチルスルホニルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 [4-(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(149.5mg)を得る。
収率:98%
Figure 2006504674
実施例76：4-[4-(3-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (3-アセチルフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(113.6mg)を得る。
収率:99%
Figure 2006504674
実施例77：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボチオアミド
Figure 2006504674
 実施例5の生成物100mgの無水トルエン4ml中の溶液に、Lawesson試薬151mg(1.5当量)を添加する。反応媒質を24時間にわたって60℃にする。周囲温度に戻した後、粗反応混合物を加水分解し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を合体させ、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして真空下で濃縮することにより、黄色の油を産出する。この油をシリカ上で精製し、ジクロロメタン/メタノール勾配(100/0から90/10への5%増分)で溶離する。最も純粋な画分をエーテル/ペンタン・システムに取り込み、沈澱によって、期待生成物(9mg)に相当する黄色の針状物質を形成させる。
収率:9%
Figure 2006504674
実施例78：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 4-(4-ブロモフェニル)-1,2,3-チアジアゾールを補基質として使用して、実施例20のプロセスに従って生成物(21.7mg)を得る。
収率:14.5%
Figure 2006504674
実施例79：4-(4-イソキサゾル-5-イルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 5-(4-ブロモフェニル)イソキサゾールを補基質として使用して、実施例20のプロセスに従って生成物(32.1mg)を得る。
収率:22.5%
Figure 2006504674
実施例80：trans-[4-([4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)シクロヘキシル]酢酸
Figure 2006504674
 段落1：エチルtrans-[4-([4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)シクロヘキシル]アセテート
J. Med. Chem., 1998, 41, 760-771に記載された方法に従って調製されたエチルtrans-(4-アミノシクロヘキシル)アセテート0.15g(1.1当量)、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)365mg、及びN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン420μlを、調製5の段階2で得られた化合物229mgの無水ジメチルホルムアミド4.0mlの溶液に添加する。反応媒質を17時間にわたって周囲温度まで撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチル(50ml)中に溶解し、水(2x20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:70/30)は、期待生成物62.5mgを分離するのを可能にする。
収率:17%
MS:MH+ 456
HPLC:100%
段落2：trans-[4-([4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)シクロヘキシル]酢酸
段階1で得られた生成物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(62.0mg)を得る。
収率:100%
Figure 2006504674
実施例81：2-[4-({[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
Figure 2006504674
 段落1：エチル2-(4-{[(4-ブロモチエン-2-イル)カルボキサミド]メチル}フェニル)アセテート
調製11で得られた生成物を基質として使用して、調製17のプロセスに従って生成物(135.0mg)を得る。
収率:49%
MS:MH+ 383
段落2：エチル2-(4-[{[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル]フェニル)アセテート
段階1で得られた生成物を基質として使用し、また(4-フェノキシフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(164.0mg)を得る。
収率:58%
HPLC:100%
段落3：2-[4-({[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
段階2で得られた生成物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(122.0mg)を得る。
収率:97%
Figure 2006504674
実施例82：4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた生成物を基質として使用し、またメチルアミンを補基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(112.9mg)を得る。
収率:43%
Figure 2006504674
実施例83：2-[4-({[4-(4-ベンジルオキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
Figure 2006504674
 段階1：エチル2-[4-({[4-(4-ベンジルオキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
実施例81の段階1で得られた生成物を基質として使用し、また(4-ベンジルオキシフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(45.0mg)を得る。
収率:47%
HPLC:100%
段階2：2-[4-({[4-(4-ベンジルオキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
段階2で得られた生成物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(40.0mg)を得る。
収率:95%
Figure 2006504674
実施例84：N-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 段階1：4-(アミノメチル)-2,6-ジフルオロフェノール
4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェノールを基質として使用して、調製8の段階2及び3に記載されたプロセスを適用することにより、生成物(409.0mg)を得る。
収率:74%
MS:MH+ 160, MH- 158
HPLC:100%
段階2：N-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
段階1で得られた生成物を基質として使用し、また調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(49.0mg)を得る。
収率:42%
Figure 2006504674
実施例85：4-[4-(3-ニトロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (3-ニトロフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(66.2mg)を得る。
収率:59.8%
Figure 2006504674
実施例86：4-[4-(2-クロロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (2-クロロフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(36.3mg)を得る。
収率:33.6%
Figure 2006504674
実施例87：4-[4-(3-シアノフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (3-シアノフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(66.4mg)を得る。
収率:62.9%
Figure 2006504674
実施例88：4-[4-(2-ホルミルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (2-ホルミルフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(61.9mg)を得る。
収率:58.2%
Figure 2006504674
実施例89：4-[4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (3,4,5-トリメトキシフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(77.4mg)を得る。
収率:63.4%
Figure 2006504674
実施例90：4-{4-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 [4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(82.9mg)を得る。
収率:77.6%
Figure 2006504674
実施例91：4-[4-(3-アセトアミドフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (3-アセトアミドフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(100.3mg)を得る。
収率:88.2%
Figure 2006504674
実施例92：4-{4-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 [3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(121.4mg)を得る。
収率:99.2%
Figure 2006504674
 MS:MH+ 437
HPLC:96.9%
実施例93：N-(シクロプロピルメチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用し、またシクロプロピルメチルアミンを使用して、実施例80のプロセスに従って生成物(146.0mg)を得る。
収率:41%
Figure 2006504674
実施例94：N-(tert-ブチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用し、またtert-ブチルアミンを使用して、実施例80のプロセスに従って生成物(171.0mg)を得る。
収率:47.8%
Figure 2006504674
実施例95：N-(シクロプロピル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用し、またシクロプロピルアミンを使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(168.0mg)を得る。
収率:49.3%
Figure 2006504674
実施例96：N-(シクロペンチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用し、またシクロペンチルアミンを使用して、実施例80のプロセスに従って生成物(281.0mg)を得る。
収率:76%
Figure 2006504674
実施例97：N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用し、また2-エタノールアミンを使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(171.0mg)を得る。
収率:49.5%
Figure 2006504674
実施例98：N-(シクロペンチルメチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用し、また1-シクロペンチルメタンアミンを使用して、実施例80のプロセスに従って生成物(95.6mg)を得る。
収率:11%
Figure 2006504674
実施例99：trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ナトリウム塩
メタノール2ml中のNaOH(1.0当量)の存在において、実施例35の化合物50mgを15分間にわたって0℃で撹拌し、次いで30分間にわたって25℃で撹拌する。反応媒質を減圧下で濃縮することにより、所期生成物42mgを生成する。
収率:79%
Figure 2006504674
実施例100：4-{4-[(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 実施例71の化合物及び[(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル]ボロン酸を基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(35.7mg)を得る。
収率:31%
Figure 2006504674
実施例101：4-{4-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 実施例71の化合物及び[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(172.8mg)を得る。
収率:64%
Figure 2006504674
実施例102：エチル2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
段階1：エチル2-[4-({[4-(4-ブロモフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
Figure 2006504674
 実施例71の段階2で得られた化合物及び調製11で得られた化合物を基質として使用して、実施例1の段階2のプロセスに従って生成物(16.37g)を得る。
収率:75%
Figure 2006504674
段階2：エチル2-{4-[({4-[4-(ピナコルボロ)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
Figure 2006504674
 メチル4-(4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボキシレートの代わりに、先行の段階1で得られた生成物を使用して、実施例18の段階4のプロセスに従って、生成物(19.5g)を得る。
収率:98%
Figure 2006504674
段階3：エチル{[({4-[4-(ジヒドロキシボロ)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
Figure 2006504674
 先行の段階2で得られた化合物を使用して、実施例18の段階5のプロセスに従って、生成物(12.8g)を得る。
収率:78%
Figure 2006504674
段階4：エチル2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
Figure 2006504674
 先行の段階3で得られた化合物、及び1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンを基質として使用して、調製5の段階1のプロセスに従って、生成物(157.9mg)を得る。
収率:87%
Figure 2006504674
実施例103：2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
Figure 2006504674
 実施例102で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(80mg)を得る。
収率:53%
Figure 2006504674
実施例104：エチル2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
Figure 2006504674
 1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに(4-ブロモフェニル)(シクロプロピル)メタノンを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って生成物(107.4mg)を得る。
収率:57%
Figure 2006504674
実施例105：2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
Figure 2006504674
 実施例104で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(77.5mg)を得る。
収率:76%
Figure 2006504674
 HPLC:98.9%
実施例106：エチル2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
Figure 2006504674
 1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに(4-ブロモフェニル)(フェニル)メタノンを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って生成物(167.0mg)を得る。
収率:84%
Figure 2006504674
実施例107：2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
Figure 2006504674
 実施例106で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(124.3mg)を得る。
収率:78%
Figure 2006504674
実施例108：エチル2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
Figure 2006504674
 1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに(4-ブロモフェニル)アセトニトリルを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って生成物(91.9mg)を得る。
収率:52%
Figure 2006504674
実施例109：2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
Figure 2006504674
 実施例106で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(38.2mg)を得る。
収率:45%
Figure 2006504674
実施例110：エチル2-{4-[({4-(4-ピリミジン-5-イル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
Figure 2006504674
 1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに5-ブロモピリミジンを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って生成物(78.5mg)を得る。
収率:48%
Figure 2006504674
実施例111：2-{4-[({4-(4-ピリミジン-5-イル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸
Figure 2006504674
 実施例110で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(17.8mg)を得る。
収率:24%
Figure 2006504674
実施例112：エチル2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
Figure 2006504674
 1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに、Bioorg. Med. Chem., 第5巻第2号第445〜459頁、1997に従って調製された4-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノンを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って生成物(154.2mg)を得る。
収率:63%
Figure 2006504674
実施例113：2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸
Figure 2006504674
 実施例112で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(59.3mg)を得る。
収率:40%
Figure 2006504674
実施例114：エチル2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
Figure 2006504674
 段階1：エチル2-{4-[({4-[4-(2-メトキシメトキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに1-ブロモ-2-メトキシメトキシフェノールを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って生成物を得る。
収率:68%
段階2：エチル2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
塩化水素のメタノール中の3.0M溶液4ml中の、先行する段階1で得られた化合物369mgの溶液を2時間にわたって65℃で加熱する。反応媒質を蒸発させ、次いで、得られた残留物を酢酸エチル50ml中に溶解させる。有機相を水(2x20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:97/3)は、期待生成物230.9mgを分離するのを可能にする。
収率:68%
Figure 2006504674
実施例115：2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸
Figure 2006504674
 実施例114で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(178.3mg)を得る。
収率:82%
Figure 2006504674
実施例116：エチル2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-メトキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
Figure 2006504674
 1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに、調製4のプロセスに従って4-ヒドロキシ-3-メトキシアセトフェノンから調製された4-アセチル-2-メトキシフェニルトリフレートを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って、生成物(530mg)を得る。
収率:66%
Figure 2006504674
実施例117：2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸
Figure 2006504674
 実施例116で得られた化合物277mg及びナトリウムエタンチオレート110mg(2.5当量)のジメチルホルムアミド5.0ml中の溶液を、2時間にわたって130℃で加熱する。反応媒質を減圧下で濃縮し、次いで得られた残留物を酢酸エチル/1,2-ジメトキシエタン(50/50)溶液100ml中に溶解させる。有機相を1.0M塩酸溶液30mlで、次いで水(3x30 ml)で洗浄し、そして最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物をアセトニトリル10ml中で摩砕する。不溶性材料を続いて濾過し、そしてエーテル(3x10ml)で洗浄することにより、期待生成物51.2mgを提供する。
収率:20%
Figure 2006504674
実施例118：エチル2-(4-{[(4-{4-[4-(2-オキソプロピル)-2-メトキシフェニル]フェニル}チエン-2-イル)カルボキサミド]メチル}フェニル)アセテート
Figure 2006504674
 1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに、調製4のプロセスに従って1-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン-2-オンから調製された4-(2-オキソプロピル)-2-メトキシフェニルトリフレートを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って、生成物(390mg)を得る。
収率:56%
Figure 2006504674
実施例119：2-(4-{[(4-{4-[4-(2-オキソプロピル)-3-ヒドロキシフェニル]フェニル}チエン-2-イル)カルボキサミド]メチル}フェニル)酢酸
Figure 2006504674
 実施例118で得られた化合物を基質として使用して、実施例117のプロセスに従って生成物(128.1mg)を得る。
収率:36%
Figure 2006504674
実施例120：4-[4-(2-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 実施例71の化合物及び(2-フルオロフェニル)ボロン酸を基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(179mg)を得る。
収率:69%
Figure 2006504674
実施例121：N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた化合物及び2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルアミンヒドロクロリドを基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物(240.3mg)を得る。
収率:69%
Figure 2006504674
実施例122：エチルtrans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2006504674
 段階1：メチル4-(4'-アセチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボキシレート
実施例71の段階1の化合物、及び(4-アセチルフェニル)ボロン酸を基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(1.88g)を得る。
収率:83%
Figure 2006504674
段階2：4-(4'-アセチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸
先行の段階1で得られた化合物を基質として使用して、実施例18の段階7のプロセスに従って生成物(1.56g)を得る。
収率:86%
Figure 2006504674
段階3：エチルtrans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
先行の段階2で得られた化合物、及び調製10から得られた生成物を基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(221mg)を得る。
収率:73%
Figure 2006504674
実施例123：trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2006504674
 実施例122で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(100.4mg)を得る。
収率:48%
Figure 2006504674
実施例124：メチルtrans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル}カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパノエート
Figure 2006504674
 調製5及び調製23から得られた化合物を基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(52.7mg)を得る。
収率:15%
Figure 2006504674
実施例125：trans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸
Figure 2006504674
 実施例124で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(24.4mg)を得る。
収率:48%
Figure 2006504674
実施例126：メチルtrans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル}カルボキサミド}シクロヘキシル)アセテート
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた化合物、及び調製24から得られた化合物を基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(188mg)を得る。
収率:39%
Figure 2006504674
実施例127：trans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)酢酸
Figure 2006504674
 実施例126で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.161g)を得る。
収率:89%
Figure 2006504674
 HPLC:99.3%
実施例128：メチルtrans-3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパノエート
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた化合物、及び調製25から得られた化合物を基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(143mg)を得る。
収率:30%
Figure 2006504674
実施例129：trans-3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸
Figure 2006504674
 実施例128で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(46mg)を得る。
収率:25%
Figure 2006504674
 HPLC:99.0%
実施例130：メチル[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]アセテート
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた化合物、及び調製26から得られた化合物を基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(189mg)を得る。
収率:39%
Figure 2006504674
実施例131：[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]酢酸
Figure 2006504674
 実施例130で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(104mg)を得る。
収率:26%
Figure 2006504674
 HPLC:96.4%
実施例132：エチル2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた化合物、及び、2.0当量のトリエチルアミンが予め添加されている、調製27から得られた化合物を基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(202mg)を得る。
収率:39%
Figure 2006504674
実施例133：2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
Figure 2006504674
 実施例132で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(176mg)を得る。
収率:93%
Figure 2006504674
実施例134：メチル6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート
Figure 2006504674
 実施例122の段階2で得られた生成物及び調整物28から得られた生成物を基質として使用し、また付加的な2当量のトリエチルアミンを使用して、調製1の段階2のプロセスに従って生成物(66mg)を得る。
収率:45%
MS:MH+ 471
HPLC:94.2%
実施例135：6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸
Figure 2006504674
 実施例134で得られた化合物0.155gのメタノール2.0ml中の溶液に、1.0M 水酸化ナトリウム3.29ml(11当量)を添加する。反応媒質を17時間にわたって65℃で撹拌する。形成された結晶を濾過し、そして順次、水10ml、メタノール10ml及びジエチルエーテル10mlで、低温条件下で洗浄する。結晶を減圧下で50℃で乾燥させることにより、所期生成物99.14mgを得る。
収率:17%
Figure 2006504674
実施例136：N-(ピリジン-4-イル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5から得られた化合物及び4-アミノピリジンを基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.158g)を得る。
収率:42%
Figure 2006504674
実施例137：N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチルエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた化合物200mgの無水ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に、2-アミノ-2-メチルプロパン-1,3-ジオール(1.1当量)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.1当量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.1当量)及び最後にN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(1.1当量)を順次添加する。反応媒質を周囲温度で一晩撹拌し、次いで好都合に処理することにより、期待生成物を分離する。
収率:6%
Figure 2006504674
実施例138：N-(2-ヒドロキシプロピル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた化合物及び1-アミノプロパン-2-オールを基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物を得る。
収率:50%
Figure 2006504674
実施例139：N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた化合物及び2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物を得る。
収率:80%
Figure 2006504674
実施例140：4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 2-(アミノメチル)テトラヒドロフランを第1級アミンとして使用して、実施例121のプロセスに従って生成物を得る。
収率:62%
Figure 2006504674
実施例141：N-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 (2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルアミンを第1級アミンとして使用して、実施例121のプロセスに従って生成物を得る。
収率:34%
Figure 2006504674
 MS:MH+ 402
HPLC:98.6%
実施例142：エチル3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]ブチレート
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた化合物、及び3-アミノブチレートを基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物(355mg)を得る。
収率:85%
Figure 2006504674
実施例143：3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]酪酸
Figure 2006504674
 溶液(2/2/1/:エタノール/水/DMF)中の実施例142の化合物355mgの溶液に、5当量の水酸化リチウムを添加する。17時間にわたって周囲温度で撹拌したあと、粗反応混合物を減圧下で濃縮することにより、エタノール及びジメチルホルムアミドを除去する。水性相を1N塩酸水溶液で酸性化する。形成された沈殿物を濾過し、水、次いでジエチルエーテルですすぎ、そして最後に減圧下で50℃で一晩にわたって乾燥させる(124mg)。
収率:38%
Figure 2006504674
実施例144：N-[3-(メチルスルフィニル)プロピル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 段階1：N-[3-(メチルチオ)プロピル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
調製5の段階2で得られた化合物、及び3-(メチルチオ)プロピルアミンを基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物を得る。
収率:63%
段階2：N-[3-(メチルスルフィニル)プロピル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
オキソン82mg(0.5当量)及び炭酸水素ナトリウム87mg(3.9当量)を、先行の段階1で得られた化合物100mgのメタノール/水(4/1)混合物5ml中の溶液に、0℃で添加する。4時間にわたって周囲温度で撹拌した後、粗反応混合物を減圧下で濃縮することにより、メタノールを除去する。続いて水性相を酢酸エチル(2x10ml)で抽出する。合体された有機相を、飽和型塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/5)は、期待生成物40mgを得るのを可能にする。
収率:40%
Figure 2006504674
 MS:MH+ 392
HPLC:99.6%
実施例145：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製1の段階2で得られた化合物、及び調製29の段階3で得られた化合物を基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(45.4mg)を得る。
収率:54%
Figure 2006504674
実施例146：{4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-4-イル}酢酸、ナトリウム塩
段階1：メチル{4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-4-イル}アセテート
Figure 2006504674
実施例71の段階3で得られた化合物、及び調製30の段階3で得られた化合物を基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(118mg)を得る。
収率:31%
Figure 2006504674
 段階2：{4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-4-イル}酢酸、ナトリウム塩
Figure 2006504674
 水1.2ml及び水酸化リチウム30.5mg(5当量)を、先行の段階1で得られた化合物118mgのメタノール1.5ml中の溶液に添加する。反応媒質を2時間にわたって50℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物をエーテル中に取り込み、そして不溶性材料を除去する。酸及び塩基によるいくつかの処理後、エーテル溶液は沈殿物を形成し、この沈殿物を分離する。沈殿物をエーテル、アセトニトリル及びメタノール中に取り込み、一晩にわたって炉内で乾燥させ、こうして、極めて溶解度の低いナトリウム塩の形態で、所期生成物73mgを得ることを可能にする。
収率:64%
Figure 2006504674
実施例147：エチルtrans-4-[({4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}カルボチオアミド)メチル]-シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2006504674
 実施例34で得られた生成物1.692gの無水トルエン39ml中の溶液に、Lawesson試薬3.20g(2当量)を添加する。反応媒質を24時間にわたって還流温度にする。周囲温度に戻した後、粗反応混合物を5%塩酸溶液で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を合体させ、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして真空下で濃縮することにより、黄色の油を産出する。この油をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル60:40)することにより、所期生成物(543mg)を産出する。
収率:29%
HPLC:74%
実施例148：trans-4-[({4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}カルボチオアミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2006504674
 実施例147で得られた化合物0.124gを基質として使用して、実施例18の段階7のプロセスに従って生成物(85mg)を得る。
収率:73%
Figure 2006504674
実施例149：エチル(2S)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-3-メチルブタノエート
Figure 2006504674
 調製5の段階2で得られた化合物、及びL-バリンのメチルエステルの塩酸塩を基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物(389mg)を得る。
収率:93%
HPLC:89%
実施例150：(2S)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-3-メチルブタン酸
Figure 2006504674
 実施例149で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(120mg)を得る。
収率:33%
Figure 2006504674
実施例151：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(5-フェニルピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2006504674
 調製2で得られた化合物、及び調製31で得られた化合物を基質として使用して、実施例20のプロセスに従って生成物(74.8mg)を得る。
収率:44%
Figure 2006504674
実施例152：本発明の化合物に関する薬理学的研究
MMP-12に対する本発明の化合物の阻害活性のin vitro評価
MMP-12によるペプチド基質のタンパク質分解を阻害する本発明の化合物の能力を試験することにより、メタロプロテイナーゼ-12に対する式(I)化合物の阻害活性を評価する。試験で使用されるペプチド基質(蛍光生成性ペプチド-1:FP-1)は、下記配列：Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dap(Dnp)-Ala-Arg-NH2を示す。
式(I)化合物の阻害活性は、IC50値として表される。この値は、メタロプロテイナーゼ阻害度50%が観察された時の阻害剤濃度を意味する。
反応は、41μlの基質FP-1(最終濃度10μM)を、Tris-HCl 50mM及びCaCl2 10mMの緩衝溶液に連続的に添加することで始まる。緩衝溶液は、ヒドロキサム酸5mM、及び、0.005% Brij-35緩衝溶液中に希釈された酵素5μlを含む。マイクロプレートを周囲温度で20分間にわたってインキュベートする。本発明の化合物を、0.3から30μMに変化する濃度で試験する。
マイクロプレート分光光度計を使用して、周囲温度において405nmにおける吸光度を測定することによって、ペプチド基質のタンパク質分解量測定値をモニタリングする。対照に対する触媒活性のパーセンテージがX軸上に表され、阻害剤の濃度がY軸上に表される曲線から、IC50値を計算する。
メタロプロテイナーゼMMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-13及びMMP-14を阻害する式(I)化合物の能力を測定するように、MMP-12の阻害に関して上述した試験を適合させて用いる。得られた結果が示すところによれば、本発明の化合物の、MMP-12に対するIC50値は、他の被験メタロプロテイナーゼに対する同じ化合物に関して得られたIC50値よりも5〜100倍超だけ低く、従ってこのことは、メタロプロテイナーゼ12(MMP-12)を選択的に阻害する本発明の化合物の能力を証明する。より具体的には、本発明の化合物は一般に、MMP-13に向けられた選択性を除いて、上述のメタロプロテイナーゼに対する選択性の50倍を上回る選択性を示す。こうして、本発明の化合物はまた、MMP-13に対する阻害活性を示し、このことは、MMP-13の活性に関連する病理の治療の際に、本発明の1種又は2種以上の化合物を含む製薬組成物を使用することをも可能にする。これらの病理の一例としては、癌、骨粗鬆症、変形性関節症、関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化、又は心不全、喘息及び慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
いくつかのMMPに対する本発明の化合物のいくつかの活性結果を下記表に示すが、これらの結果は一例であり、本発明を限定するものではない。
Figure 2006504674
Figure 2006504674

Claims (26)

  1. 以下の式(I)：
    Figure 2006504674
     {上記式中：
    ・ Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、
    ・ Yは酸素原子、-NH基又は-N(C1-C6)アルキル基を表し、
    ・ Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル及び(C1-C3)アルコキシから選択された基を表し、
    ・ Rbは、水素、ハロゲン及び(C1-C3)アルキルから選択された基を表し、
    ・ Aは、フェニル、ピリジル、(C5-C6)シクロアルキル及び(C5-C6)シクロアルケニルから選択された基を表し、
    ・ 同一のもの又は異なるものであるR1及びR2はそれぞれ、互いに独立して：
    △ 水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、
    △ OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR5-C(O)R4、-T-NR5-SO2R4、-R6及び-T-R6
    から選択された基を表し、上記式中：
    □ nは0〜2の整数を表し、
    □ Tは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖が任意には、オキソ、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノから選択された1つの基によって置換されており、且つ/又は、該アルキレン鎖内で、任意には炭素原子のうちの1つが、酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換されており(炭素原子のうちの1つが、上記に定義された基によって置換されている場合には、前記アルキレン鎖は2つの原子から成る1つ以上の配列を含むことが理解される)、
    □ R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
    □ R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-CN、-T1-OR40、-T1-OCF3、-T1-NR40R50、-T1-S(O)nR40、-T1-C(O)R40、-T1-CO2R40、-T1-O-C(O)R40、-T1-C(O)NR40R50、-T1-NR50-C(O)R40、-T1-NR50-SO2R40、-G1及び-T1-G1から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
    → R40、R50、T1及びn1はそれぞれ、上記に定義されたR4、R5、T及びnと同じ意味を有しており、
    → G1は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C7)アシル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェニル及び複素環から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、
    ・ R3は、-R7又は-U-R11基であり、前記式中：
    △ R7は、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それそれの環系は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、-OR8、-NR8R9、-S(O)mR8、-C(O)R8、-CO2R8、-O-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-NR9-C(O)R8、-NR9-SO2R8、-V-CN、-V-OR8、-V-NR8R9、-V-S(O)mR8、-V-C(O)R8、-V-CO2R8、-V-O-C(O)R8、-V-C(O)NR8R9、-V-NR9-C(O)R8、-V-NR9-SO2R8、-R10及び-V-R10から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
    □ mは0〜2の整数を表し、
    □ Vは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
    □ R8は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ R9は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
    □ R10は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
    △ Uは、任意には1ヒドロキシル基によって置換された線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖を表し、
    △ R11は、ハロゲン、-OR12、-NR12R13、-S(O)pR12、-C(O)R12、-CO2R12、-O-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR13-C(O)R12、-NR13-SO2R12及び-R14から選択された基を表し、該後者の基は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、OR15、-NR15R16、-S(O)qR15、-C(O)R15、-O-C(O)R15、-CO2R15、-C(O)NR15R16、-NR16-C(O)R15、-NR16-SO2R15、-R17、-W-CN、-W-OR15、-W-NR15R16、-W-S(O)qR15、-W-C(O)R15、-W-CO2R15、-W-O-C(O)R15、-W-C(O)NR15R16、-W-NR16-C(O)R15、-W-NR16-SO2R15、-W-R17及び-C(O)-W1-CO2R15から互いに独立して選択された1〜3つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
    □ R12は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ R13は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
    □ R14は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ R15は、水素原子又は(C1-C6)アルキル又はアリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ R16は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
    □ R17は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ pは0〜2の整数を表し、
    □ qは0〜2の整数を表し、
    □ Wは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
    □ W1は線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表す}
    及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩であって、
    -「アリール基」という用語は、炭素原子数4〜10の単環式又は二環式芳香族系を意味し、二環式系の場合、該環の一方が芳香族の性質を示し、他方の環が芳香族又は不飽和型であると理解され、
    -「シクロアルキル基」は、炭素原子数3〜12の、飽和型又は部分不飽和型で縮合型又は架橋型の二環式又は単環式の系を意味し、
    -「複素環」という用語は、飽和型、不飽和型又は芳香族の、3〜12員を有する、縮合型又は架橋型の、二環式又は単環式の系であって、酸素、硫黄及び窒素から互いに独立して選択された1〜4つの同一の又は異なるへテロ原子を含み、そして任意には1又は2つのオキソ又はチオキソ基を含む系を意味し、二環式系の場合には、該環の一方が芳香族の性質を示し、他方の環が芳香族又は不飽和型であるか、或いは両環が飽和型であるか、或いは該環の一方が飽和型であり、他方の環が不飽和型であるか、或いは両環が不飽和型であることが理解され、
    -「(C1-C6)アルキル基」という用語は、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、
    -「ハロ(C1-C6)アルキル基」という用語は、1〜6つのハロゲン原子によって置換された、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、
    -「ハロ(C1-C6)アルコキシ基」という用語は、1〜6つのハロゲン原子によって置換された、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖であって、前記鎖が酸素原子によって式(I)の化合物に結合されているものを意味し、
    -「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選択された原子を意味し、
    -「アシル基」という用語は、水素原子、上記に定義されたアルキル基、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、又は式(I)の化合物にオキソ基を通して結合されたフェニル基を意味する
    ことが理解され、
    また、式(I)の該化合物が
    - エチル5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
    - メチル3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - メチル3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - 3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
    - メチル4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - メチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - 4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
    - 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
    - 4-(4-tert-ブチルフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
    - メチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - 4-(3,5-ジメトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
    - メチル4-[4-(アセチルアミノ)フェニル]チオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - エチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - N-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - N,N-ジメチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - N-メチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - N,N-ジメチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - メチル2-{[4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル]カルボキサミド}ベンゾエート、
    - N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - メチル4-(2-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - メチル4-(3-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - メチル4-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - N-(2-メトキシエチル)-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - N-イソプロピル-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 4-(4-メトキシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 4-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 及び4-(4-メトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド
    ではないことが理解され；
    また、
    - Raが水素原子を表し、Aが任意には置換されたチエニルとして定義されるR1基によって、2位置で置換されたシクロペンテン-1-イル基を表す場合、Rbは水素、ハロゲン及び(C2-C3)アルキルから選択された基を表し、
    - R3が複素環として定義されるR7を表す場合には、前記複素環は1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル基を表すことはできず、
    - R3が、R10基によってpara位置において置換されたフェニルとして定義されるR7基を表す場合、前記R10基は5-メチル-4,5-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピリダジン-6-イル基を表すことはできない
    ことも理解される
    ことを特徴とする。}で表される化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
  2. ・ Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、
    ・ Yは酸素原子、-NH基又は-N(C1-C6)アルキル基を表し、
    ・ Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル及び(C1-C3)アルコキシから選択された基を表し、
    ・ Rbは、水素、ハロゲン及び(C1-C3)アルキルから選択された基を表し、
    ・ Aは、フェニル、(C5-C6)シクロアルキル及び(C5-C6)シクロアルケニルから選択された基を表し、
    ・ 同一のもの又は異なるものであるR1及びR2はそれぞれ、互いに独立して：
    △ 水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、
    △ OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR5-C(O)R4、-T-NR5-SO2R4、-R6及び-T-R6
    から選択された基を表し、上記式中：
    □ nは0〜2の整数を表し、
    □ Tは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖が任意には、オキソ、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノから選択された基によって置換されており、且つ/又は、該アルキレン鎖内で、任意には炭素原子のうちの1つが、酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換されており(炭素原子のうちの1つが、上記に定義された基によって置換されている場合には、前記アルキレン鎖は2つの原子から成る1つ以上の配列を含むことが理解される)、
    □ R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
    □ R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-CN、-T1-OR40、-T1-OCF3、-T1-NR40R50、-T1-S(O)nR40、-T1-C(O)R40、-T1-CO2R40、-T1-O-C(O)R40、-T1-C(O)NR40R50、-T1-NR50-C(O)R40、-T1-NR50-SO2R40、-G1及び-T1-G1から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
    → R40、R50、T1及びn1はそれぞれ、上記に定義されたR4、R5、T及びnと同じ意味を有しており、
    → G1は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C7)アシル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェニル及び複素環から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、
    ・ R3は、-R7又は-U-R11基であり、前記式中：
    △ R7は、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それそれの環系は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、OR8、-NR8R9、-S(O)mR8、-C(O)R8、-CO2R8、-O-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-NR9-C(O)R8、-NR9-SO2R8、-V-CN、-V-OR8、-V-NR8R9、-V-S(O)mR8、-V-C(O)R8、-V-CO2R8、-V-O-C(O)R8、-V-C(O)NR8R9、-V-NR9-C(O)R8、-V-NR9-SO2R8、-R10及び-V-R10から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
    □ mは0〜2の整数を表し、
    □ Vは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
    □ R8は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ R9は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
    □ R10は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
    △ Uは、任意にはヒドロキシル基によって置換された線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖を表し、
    △ R11は、ハロゲン、-OR12、-NR12R13、-S(O)pR12、-C(O)R12、-CO2R12、-O-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR13-C(O)R12、-NR13-SO2R12及び-R14から選択された基を表し、該後者の基は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、OR15、-NR15R16、-S(O)qR15、-C(O)R15、-O-C(O)R15、-CO2R15、-C(O)NR15R16、-NR16-C(O)R15、-NR16-SO2R15、-R17、-W-CN、-W-OR15、-W-NR15R16、-W-S(O)qR15、-W-C(O)R15、-W-CO2R15、-W-O-C(O)R15、-W-C(O)NR15R16、-W-NR16-C(O)R15、-W-NR16-SO2R15、-W-R17及び-C(O)-W1-CO2R15から互いに独立して選択された1〜3つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
    □ R12は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ R13は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
    □ R14は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ R15は、水素原子又は(C1-C6)アルキル又はアリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ R16は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
    □ R17は、アリール基又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ pは0〜2の整数を表し、
    □ qは0〜2の整数を表し、
    □ Wは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
    □ W1は線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    また、式(I)の該化合物が
    - エチル5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
    - メチル3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - メチル3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - 3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
    - メチル4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - メチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - 4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
    - 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
    - 4-(4-tert-ブチルフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
    - メチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - 4-(3,5-ジメトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
    - メチル4-[4-(アセチルアミノ)フェニル]チオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - エチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - N-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - N,N-ジメチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - N-メチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - N,N-ジメチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - メチル2-{[4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル]カルボキサミド}ベンゾエート、
    - N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - メチル4-(2-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - メチル4-(3-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - メチル4-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
    - N-(2-メトキシエチル)-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - N-イソプロピル-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 4-(4-メトキシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 4-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
    - 及び4-(4-メトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド
    ではないことが理解され；
    また、
    - Raが水素原子を表し、Aが任意には置換されたチエニルとして定義されるR1基によって、2位置で置換されたシクロペンテン-1-イル基を表す場合、Rbは水素、ハロゲン及び(C2-C3)アルキルから選択された基を表し、
    - R3が複素環として定義されるR7を表す場合には、前記複素環は1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル基を表すことはできず、
    - R3が、R10基によってpara位置において置換されたフェニルとして定義されるR7基を表す場合、前記R10基は5-メチル-4,5-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピリダジン-6-イル基を表すことはできない
    ことも理解される、
    前記化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
  3. 式(IA)：
    Figure 2006504674
     (上記式中、A、R1及びR3は上記式(I)において定義された通りである)の化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩を表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
  4. Aがフェニル基を表す、請求項2又は3に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
  5. Aがフェニル基を表し、Raが水素原子を表し、Rbが水素原子を表し、Xが酸素原子を表し、Yが-NH-基を表し、R1が一般式(I)で定義された通りであり、R2が水素原子を表し、R3が-U-R11基を表す(U及びR11は式(I)の一般定義において定義された通りである)、請求項2又は3に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
  6. フェニルとして定義される前記A基が、para位置に位置する、式(I)において定義されたR1基によって置換されている、請求項2〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
  7. R1は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、(C1-C6)アルキル、シアノ、ニトロ、-OR4、-SR4、-NR4R5、-CO2R4-、-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-OH、-T-CN、-T-R6、及び-R6を表し、前記式中：
    □ R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
    □ R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
    □ R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ビニル、-OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-C(O)R40、-T1-CN、-T1-OR40及び-T1-CO2R40から選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、上記式中、R40、R50、T1及びn1は、式(I)において定義された通りであり、
    □ Tは、-CH2-又は-CH2-O-基を表し、前記式中、該酸素原子が式(I)の化合物のA基に結合されている
    請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
  8. R1は請求項7において定義された基を表す、請求項5に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
  9. R1は、(C2-C4)アルキル、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルコキシ、チオフルオロメトキシ及び-R6から選択された基を表し、R6は、任意には該式(I)において定義された1つ又は2つ以上の基によって置換されたフェニル、シクロヘキシル、及び酸素、窒素及び硫黄から選択された1〜3つのへテロ原子を含む5員又は6員複素環から選択された基を表し、前記R6基のそれぞれが任意には、該式(I)において定義された基によって置換されている、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
  10. R1が：
    ・ 任意には、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、アシル、(C1-C4)アルキルスルホニル、-T-CO2R40及び-T-CN(T及びR40は式(I)において定義された通りである)から選択された基によって置換されたフェニル、
    ・ シクロヘキシル、
    ・ 4-ピリジル、3-ピリジル、5-ピリミジル、N-ピロリジニル、1-メチルピロル3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル及び2-ヒドロキシ-4-ピリジル
    から選択された基を表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
  11. R1が請求項10において定義された基を表す、請求項5に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
  12. R3が、フェニル、シクロヘキシル及びピリジルから選択されたR7を表し、これらの基のそれぞれが任意には、(C1-C6)アルキル、-OR8、-NR8R9、-CO2R8、-V-OR8、-V-NR8R9、及び-V-CO2R8から互いに独立して選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中、Vは線状又は分枝状の(C1-C4)アルキレン鎖、又は線状又は分枝状の(C2-C4)アルケニレン鎖を表し、R8は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、そしてR9は水素原子を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
  13. R3が-U-R11基を表し、前記式中、Uは線状又は分枝状の(C1-C4)アルキレン鎖を示し、そしてR11は-CO2R12又は-R14から選択された基を表し、上記式中：
    □ R12は、水素原子又は(C1-C6)アルキルを表し、
    □ R14は、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル及びピリジルから選択された基を表し、該基のそれぞれは任意には、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-CO2R15及び-W-CO2R15から互いに独立して選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、R15は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、そしてWは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖を表す、請求項2又は3に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
  14. 4-(4-イソプロピルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-(4-ビフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-(4-エチルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(メチルチオ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(tert-ブチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    メチル4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-3-カルボキシレート、
    4-[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-(4-ピペリジノフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デス-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(3-(3R)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1H-ピロル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(イソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(シクロヘキシル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    メチルtrans-4-{[4-(4-フェニルシクロヘキス-1-エニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}-シクロヘキサンカルボキシレート
    trans-4-{[4-(4-フェニルシクロヘキス-1-エニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}-シクロヘキサンカルボン酸
    エチル3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)-プロパノエート、
    3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)プロパン酸、
    エチル3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロペノエート、
    3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロペン酸
    ジエチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フタレート、
    4-({[4-(トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フタル二酸
    エチル3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)-プロパノエート、
    3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)-プロパン酸、
    メチルtrans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
    trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸
    エチル2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
    2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
    エチル3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
    3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
    エチル2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
    2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    エチル4-'{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート、
    4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
    メチル6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート、
    6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸、
    エチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
    4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
    エチル4-({[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
    4-({[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
    エチル4-({[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
    4-({[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
    エチル(4-{[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
    4-{[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
    エチル(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
    (4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
    エチル(4-{[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
    (4-{[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
    エチル4-({[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
    4-({[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
    エチル(4-{[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
    (4-{[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸
    エチル3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパノエート
    3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸
    エチル3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパノエート
    3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸
    エチル7-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ヘプタノエート
    7-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ヘプタン酸
    エチル4-({[4-(4-ヒドロキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
    エチル4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
    4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド
    4-(4-ブロモフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(4-メチルスルホニルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(3-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボチオアミド、
    N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-(4-イソキサゾル-5-イルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    trans-[4-([4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)シクロヘキシル]酢酸、
    2-[4-({[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
    2-[4-({[4-(4-ベンジルオキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(3-ニトロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(2-クロロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(3-シアノフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(2-ホルミルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-{4-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(3-アセトアミドフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-{4-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(シクロプロピルメチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(tert-ブチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(シクロプロピル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(シクロペンチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(シクロペンチルメチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
    trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ナトリウム塩、
    4-{4-[(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-{4-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    エチル2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
    2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    エチル2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
    2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    エチル2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
    2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    エチル2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
    2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    エチル2-{4-[({4-(4-ピリミジン-5-イル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
    2-{4-[({4-(4-ピリミジン-5-イル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
    エチル2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
    2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
    エチル2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
    2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
    エチル2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-メトキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
    2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
    エチル2-{4-[({4-[4-(4-(2-オキソプロピル)-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
    2-{4-[({4-[4-(4-(2-オキソプロピル)-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
    4-[4-(2-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    エチルtrans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート、
    trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    メチルtrans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル}カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパノエート、
    trans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸
    メチルtrans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)アセテート、
    trans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)酢酸、
    メチルtrans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパノエート、
    trans-3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸
    メチル[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]アセテート、
    [4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]酢酸
    エチル2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
    2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
    メチル6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート、
    6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸
    N-(ピリジン-4-イル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチルエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(2-ヒドロキシプロピル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    エチル3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]ブチレート、
    3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]酪酸
    N-[3-(メチルスルフィニル)プロピル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
    {4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-4-イル}酢酸、ナトリウム塩、
    エチルtrans-4-({[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル]カルボチオアミド}メチル)-シクロヘキサンカルボキシレート、
    trans-4-({[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル]カルボチオアミド}メチル)-シクロヘキサンカルボン酸
    エチル(2S)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-3-メチルブタノエート、
    (2S)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-3-メチルブタン酸
    又はN-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(5-フェニルピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
    である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  15. 4-(4-ビフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(シクロヘキシル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)プロパン酸、
    3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロパン酸、
    trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
    2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
    6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸、
    4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
    (4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
    3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸、
    3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸、
    4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド、
    4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(4-メチルスルホニルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(3-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    2-[4-({[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    N-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    4-[4-(4-(ヒドロキシメチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ナトリウム塩、
    4-[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    2-{4-[({4-[4-(ピリミジン-5-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
    2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
    2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
    2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
    N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    trans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル}カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸、
    trans-3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸、
    [4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]酢酸、
    2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
    6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸、
    又はN-(ピリジン-4-イル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
    である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  16. 4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド
    4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
    2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
    trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
    又は6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸
    である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  17. 式(I)の化合物の製造方法であって、
    以下の式(II)化合物：
    Figure 2006504674
     (上記式中Ra及びRbは式(I)において定義された通りであり、そしてP1はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
    を出発材料として使用し、
    例えば、塩基性媒質中で硝酸銀の存在において、式(II)化合物を酸化条件下に置くことにより、以下の式(III)化合物：
    Figure 2006504674
     (上記式中、Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
    を提供し、
    式(III)化合物を任意には、例えば塩化オキサリルと反応させることにより、以下の対応する酸塩化物(IV)：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
    に転化し、
    或いは、式(III)化合物を、カップリング剤の存在において、塩基性で極性の媒質中で、ペプチド・カップリング条件下で、式(V)化合物：
    HY-R3 (V)
    (Y及びR3は式(I)化合物におけるものと同じ意味を有する)
    で直接的に処理することにより、以下の式(VI)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R3、Y及びP1は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    該式(VI)化合物を：
    ・ 塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(VII)化合物：
    Figure 2006504674
     (A、R1及びR2は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
    と反応させることにより、式(I/a)化合物、すなわち、式(I)化合物の具体事例：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
    を産出し、
    ・ 又は、パラジウム触媒の存在において、ヘキサメチル二錫で処理することにより、以下の式(VIII)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
    を産出し、
    該式(VIII)化合物を：
    △以下の式(IX)化合物：
    Figure 2006504674
     (R1、R2及びAは式(I)におけるのと同じ意味を有し、そしてG10は、塩素及び臭素から選択されたハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
    と反応させ、
    該反応を
    △G10がトリフレート基を表す場合には、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
    △又は、G10がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
    行うことにより、やはり上記式(I/a)化合物を産出し、
    ・ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(VIa)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
    を産出し、
    該式(VIa)化合物を、塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(IX)化合物：
    Figure 2006504674
     (A、R1、R2及びG10は上記に定義された通りである)
    と反応させることにより、やはり以下の上記式(I/a)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
    を産出し、
    ・ 又は式(IXa)化合物：
    Figure 2006504674
     (A、R1及びR2は式(I)において定義された通りである)
    と反応させ、
    該反応を、
    △式(VI)化合物中のP1がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
    △又は、式(VI)化合物中のP1がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
    行うことにより、やはり上記式(I/a)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
    を産出し、
    該式(I/a)化合物が以下の式(I/b)化合物：
    Figure 2006504674
     (Aはフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R1はヒドロキシル基又はハロゲン原子(Hal)を表し、そしてRa、Rb、Y及びR3は式(I)におけるのと同じ意味を有する)
    を表す具体的な事例において、R1がヒドロキシル基を表す場合、該式(I/a)化合物を、次いで、強塩基の存在において無水トリフルオロメタンスルホン酸で予め処理することにより、トリフレートで活性化された誘導体を生成することができ、
    次いで、ハロゲン又はトリフレートとして定義されるR1基を担持する前記化合物を、
    ○ 塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(X)化合物：
    Figure 2006504674
     (R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されている)
    と反応させることにより、以下の式(I/c)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
    Figure 2006504674
     (R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    ○ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(XI)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    該式(XI)化合物を、塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(Xa)化合物：
    R6-P2 (Xa)
    (R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されており、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
    と反応させることにより、やはり上記に定義された以下の式(I/c)化合物：
    Figure 2006504674
     (R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    ○ 又は、パラジウム触媒の存在においてヘキサメチル二錫で処理することにより以下の式(XIa)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
    を産出し、
    該式(XIa)化合物を、上記に定義されたような式(Xa)化合物：
    R6-P2 (Xa)
    (R6は式(I)において定義された通りであり、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
    と反応させ、
    該反応を、
    △ P2がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
    △ 又は、P2がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
    行うことにより、やはり上記に定義された式(I/c)化合物：
    Figure 2006504674
     (R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    ○ 又は、式(Xb)化合物：
    R6-SnMe3 (Xb)
    (R6は上記に定義された通りである)
    と反応させ、
    該反応を、
    △ 式(I/b)化合物がトリフレート基を含む場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
    △ 又は、式(I/b)化合物がハロゲン原子を含む場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
    行うことにより、やはり上記式(I/c)化合物：
    Figure 2006504674
     (R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    ○ 又は、塩基性媒質中でパラジウム・カップリング条件下で、式(XII)化合物：
    R6'-H (XII)
    (R6'は、任意には式(I)化合物内のR6基の置換基に対応して定義されているような1つ又は2つ以上の基によって置換された窒素含有複素環を表す)
    と反応させることにより、以下の式(I/d)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りであり、R6'は、式(I)において定義されたような任意には置換型の窒素含有複素環を表す)
    を産出することが可能であり、
    式(I/a),(I/b),(I/c)及び(I/d)の化合物を一緒にして、式(I/e)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
    を形成し、
    該式(I/e)化合物を、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドで処理することにより、以下の式(I/f)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
    を産出し、
    該化合物(I/a)〜(I/f)が本発明の全ての化合物を形成し、該化合物は、適切な場合には、コンベンショナルな精製技術に従って精製され、所望の場合には、コンベンショナルな分離技術に従って分離されて種々の異性体にされ、そして適切な場合には、製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩に転化される
    ことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法。
  18. 式(I)の化合物の製造方法であって、
    以下の式(II)化合物：
    Figure 2006504674
     (上記式中Ra及びRbは式(I)において定義された通りであり、そしてP1はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
    を出発材料として使用し、
    該式(II)化合物を、塩基性で極性の媒質中で酸化条件下に置くことにより、以下の式(III)化合物：
    Figure 2006504674
     (上記式中、Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
    を提供し、
    式(III)化合物の酸官能基を、強酸の存在におけるアルコールの作用によりエステル化することにより、以下の式(XX)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りであり、P4は線状又は分枝状の(C1-C4)アルキル基を表す)
    を産出し、
    式(XX)化合物を
    ・ 塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(VII)化合物：
    Figure 2006504674
     (A、R1及びR2は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
    と反応させることにより、以下の式(I/g)化合物、すなわち、式(I)化合物の具体事例：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    ・ 又は、パラジウム触媒の存在において、ヘキサメチル二錫で処理することにより、以下の式(XXI)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    該式(XXI)化合物を：
    △以下の式(IX)化合物：
    Figure 2006504674
     (R1、R2及びAは式(I)におけるのと同じ意味を有し、そしてG10は、塩素及び臭素から選択されたハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
    と反応させ、
    該反応を
    △G10がトリフレート基を表す場合には、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
    △又は、G10がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
    行うことにより、やはり上記式(I/g)化合物を産出し、
    ・ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(XXII)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    該式(XXII)化合物を、塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(IX)化合物：
    Figure 2006504674
     (R1、R2、G10及びAは上記に定義された通りである)
    と反応させることにより、やはり上記に定義された以下の式(I/g)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R1、R2及びR4は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    ・ 又は以下の式(IXa)化合物：
    Figure 2006504674
     (A、R1及びR2は式(I)において定義された通りである)
    と反応させ、
    該反応を、
    △式(XX)化合物中のP1がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
    △又は、式(XX)化合物中のP1がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
    行うことにより、やはり上記式(I/g)化合物を産出し、
    該式(I/g)化合物が以下の式(I/h)化合物：
    Figure 2006504674
     (Aはフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R1はヒドロキシル基又はハロゲン原子(Hal)を表し、そしてRa、Rb及びP4は式(I)におけるのと同じ意味を有する)
    を表す具体的な事例において、R1がヒドロキシル基を表す場合、該式(I/g)化合物を、次いで、強塩基の存在において無水トリフルオロメタンスルホン酸で予め処理することにより、トリフレートで活性化された誘導体を生成することができ、
    次いで、ハロゲン又はトリフレートとして定義されるR1基を担持する前記化合物を、
    ○ 塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、以下の式(X)化合物：
    Figure 2006504674
     (R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されている)
    と反応させることにより、以下の式(I/i)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
    Figure 2006504674
     (R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
    を産出することが可能であり、
    ○ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(XXIII)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    該式(XXIII)化合物を、塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(Xa)化合物：
    R6-P2 (Xa)
    (R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されており、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
    と反応させることにより、やはり上記に定義された式(I/i)化合物：
    Figure 2006504674
     (R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    ○ 又は、パラジウム触媒の存在においてヘキサメチル二錫で処理することにより以下の式(XXIV)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    該(XXIV)化合物を、上記に定義されたような式(Xa)化合物：
    R6-P2 (Xa)
    (R6は式(I)において定義された通りであり、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基である)
    と反応させ、
    該反応を、
    △ P2がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
    △ 又は、P2がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
    行うことにより、やはり上記に定義された式(I/i)化合物：
    Figure 2006504674
     (R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
    を産出し、
    ○ 又は、式(Xb)化合物：
    R6-SnMe3 (Xb)
    (R6は上記に定義された通りである)
    と反応させ、
    該反応を、
    △ 式(I/h)化合物がトリフレート基を含む場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
    △ 又は、式(I/h)化合物がハロゲン原子を含む場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
    行うことにより、やはり上記式(I/i)化合物：
    Figure 2006504674
     (R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
    を産出することが可能であり、
    式(I/g),(I/h)及び(I/i)の化合物を一緒にして、式(I/j)化合物：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
    を形成し、
    式(I/j)の化合物を塩基性加水分解条件下で鹸化することにより、式(I/k)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R1、R2及びAは式(I)において定義されている)
    を産出し、
    具体的には塩化オキサリルとの反応によって、式(I/k)化合物を事前に活性化させて酸塩化物にするか、或いは、ペプチド・カップリング条件下で、カップリング剤の存在において塩基性且つ非極性の媒質中で、式(V)化合物：
    HY-R3 (V)
    (Y及びR3は式(I)の化合物におけるのと同じ意味を有する)
    で処理することにより、式(I/l)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
    Figure 2006504674
     (A、R1、R2、Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
    を産出し、
    該式(I/l)化合物を、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドで処理することにより、式(I/m)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
    Figure 2006504674
     (Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
    を産出し、
    該化合物(I/g)〜(I/m)が一緒に本発明の化合物を形成し、該化合物は、適切な場合には、コンベンショナルな精製技術に従って精製され、所望の場合には、コンベンショナルな分離技術に従って分離されて種々の異性体にされ、そして適切な場合には、製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩に転化される
    ことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法。
  19. 有効成分として請求項1〜16のいずれか1項に記載の式(I)の1種以上の化合物を単独で、又は製薬上許容可能な1種又は2種以上の非毒性の不活性賦形剤又はビヒクルとの組み合わせで含むことを特徴とする、医薬組成物。
  20. メタロプロテイナーゼ-12及び/又はメタロプロテイナーゼ-13阻害剤の作用を必要とする病理を予防又は治療するのに有用な、請求項19に記載の医薬組成物。
  21. メタロプロテイナーゼ-12の阻害剤の作用を必要とする病理を予防又は治療するのに有用な、請求項19に記載の医薬組成物。
  22. 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、慢性気管支炎、慢性肺炎症、喘息、ムコビシドーシス、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、アレルギー性鼻炎を含む呼吸器アレルギー、及び、重症線維増多肺疾患、肺サルコイドーシス及び珪肺症を含む、TNFαの生成に関連する疾患から選択された呼吸器病理の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
  23. 癌、骨粗鬆症、変形性関節症、関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化、又は心不全から選択されたメタロプロテイナーゼ-13に関連する病理の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
  24. 慢性閉塞性肺疾患、気腫及び慢性気管支炎の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
  25. 喫煙関連気腫の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
  26. 喘息の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
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