JP2006502696A - 病原菌株に特異的な新規生成物およびそのワクチンとしての使用および免疫療法における使用 - Google Patents
病原菌株に特異的な新規生成物およびそのワクチンとしての使用および免疫療法における使用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】新規単離抗原性ポリペプチドは、配列番号14、15、17、21、22、23、28、29、30、32、36、38、39、41〜44、46、49、50、52〜55、58、60、63、133〜138の配列を有する単離したポリペプチドである。
Description
1.偏共性株であり、正常細菌叢の一部である。
シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)O157:H7、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ナイセリア・メニンギチジス(Neisseria meningitidis)、ナイセリア・ゴノレエ(Neisseria gonorrhoeae)、バシラス・アンスラシス(Bacillus anthracis)、ブルコルデリア・カパシア(Burkholderia cepacia)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)、クラミジア・トラコマティス(Chlamydia trachomatis)、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、クリプトコッカス・ネオホルマンス(Cryptococcus neoformans)、エンテロバクター・クロアケ(Enterobacter cloacae)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、マイコバクテリウム・レプレ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、サルモネラ・パラティフィ(Salmonella paratyphi)、サルモネラ・ティフィ(Salmonella typhi)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、モキサレラ・カタラリス(Moxarella catarrhalis)、シゲラ・ジセンテリア(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ソンネイ(Shigella sonnei)、スタフィロコッカス・エピエルミディス(Staphylococcus epidermidis)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、および上記種のいずれかの属に入る種。
a−配列分析にもとづき、外膜に位置しているか、またはバクテリアが分泌するポリペプチドの配列を選択する工程;
b−B2/D臨床分離株に保存された当該ポリペプチドをコードする遺伝子を同定する工程;
c−工程aにて同定し、工程bにてB2/D分離株に保存されたものであると判定したポリペプチドを精製する工程;
d−動物モデルを使用し、該ポリペプチドの免疫原性を試験する工程。
a−配列分析にもとづき、外膜に位置しているか、またはバクテリアが分泌するポリペプチドの配列を選択する工程;
b−B2/D臨床分離株に保存された当該ポリペプチドをコードする遺伝子を同定する工程;
c−工程aにて同定し、工程2にてB2/D分離株に保存されたものであると判定したポリペプチドを精製する工程;
d−動物モデルを使用し、該ポリペプチドの免疫原性を試験する工程。
−免疫抑制した患者、理想的には免疫抑制療法の開始前の患者;癌、糖尿病、白血病の患者、移植患者、長期ステロイド療法を受けている患者。
−すべての症例において、本発明の大腸菌ワクチンは黄色ブドウ球菌ワクチンと併用して投与し得る。
−新生児感染の予防には母体のワクチン接種を必要とし、潜在的な問題を避けるために妊娠のかなり前にワクチン接種を要する。理想的には、かかるワクチンは遅発性新生児感染をも予防するために、B群連鎖球菌多糖感染ワクチンと併用すべきである。指摘すべきことは、妊婦においてB2/D大腸菌に対する抗体のレベルを誘発することは、常に妊娠という状況下で危険性のあるUTIをも予防し得ることである。
選択したポリペプチドのクローニング発現と精製
配列番号28に相当するポリペプチドをエンコードする配列番号95を有する核酸を、古典的なクローニング法に従って、原核細胞発現ベクター中で、シグナル配列(16個の最初のアミノ酸をコードする)なしにクローン化した。組換えプラスミドを用い、大腸菌株BL21を形質転換した。組換えプラスミドを含む形質転換細胞をアンピシリン100μg/ml含有するLB培地で選択した。個々のクローンを取り出し、1mMのIPTG存在下に増殖させ、組換えタンパク質の発現を誘導した。培養細胞の全タンパク質を細胞溶解により抽出した。組換えタンパク質はアフィニティカラムで精製した。
IPTG誘発バクテリアの全細胞溶菌液をNi−NTAマトリックス(キアゲン(Qiagen)登録商標)と4℃で60分間混合し、カラムに負荷load)した。カラムを洗浄して非特異結合を除き、組換えタンパク質は溶出バッファー(pH5.9)1mlにより3回溶出した。次いで該タンパク質を溶出バッファー(pH4.5)1mlにより4回溶出した。
配列番号28からのポリペプチド調製物をスイスマウスに注射し、以下のように抗体応答を誘発した:
第0日に該タンパク質20μgをPBSと完全フロイントアジュバントの1:1溶液100μgとして注射することにより第1回の免疫を実施した。対照動物にはPBSと完全フロイントアジュバントの1:1溶液100μlを注射した。
−24匹のBalb/cマウス、メス、6週令に該タンパク質と完全フロイントアジュバントを皮下注射することにより免疫し、14匹の対照マウスにはCFAとPBSを注射した。
0日目:組換えタンパク質20μgのCFA溶液0.1mlにより、マウス(24匹)を皮下投与免疫化
21日目:組換えタンパク質10μgのIFA溶液0.1mlによる追加免疫
61日目:血液サンプル採取−免疫マウス4匹−対照マウス2匹
→抗原特異抗体応答の分析(ELISA)
全溶菌液のWB(ウエスタンブロット)
62日目:マウスの攻撃
62日目の攻撃の前に、61日目に血清を集め、ワクチン接種動物での抗体応答を分析した。
第62日目に、ワクチン接種マウス20匹および対照マウス10匹に、B2群に属する大腸菌病原性株を、LD50(5.105cfu/マウス)に等しい用量で腹腔内注射により攻撃投与した。死亡率を48時間目に記録する。表3の結果はワクチン接種マウス群と対照マウス群における生存の差を表す防御率として表したものである。
第62日目に、ワクチン接種マウス10匹および対照マウス5匹に、B2群に属する大腸菌病原性株をLD50(1.105cfu/マウス)の1/5に等しい用量で腹腔内注射により攻撃投与した。この感染用量でマウスは48日まで生きながらえた。48時間目に各マウスについてヘパリンの存在下に血液採取した。菌血症を評価するために、血液をLB培地に塗布し、一夜培養後にコロニー数を計測した。
B2/D群大腸菌に特異的なDNAアレイ(array)膜を作製するために、大腸菌のB2/Dコアゲノムに特異的なものとして同定したORFに相当するDNAをPCRにより増幅し、当業者の標準法を用いてナイロン膜にスポットした。
配列番号28からなる配列がコードするポリペプチドを毒素と接合させ、生理的に不活性な基剤に加える。
Claims (16)
- 配列番号14、15、17、21、22、23、28、29、30、32、36、38、39、41〜44、46、49、50、52〜55、58、60、63、133〜138の配列を有する単離したポリペプチド。
- 以下の工程からなる方法により得られる請求項1記載の単離した抗原性ポリペプチド:
a−配列分析にもとづき、外膜に位置しているか、またはバクテリアが分泌するポリペプチドの配列を選択する工程;
b−B2/D臨床分離株に保存された当該ポリペプチドをコードする遺伝子を同定する工程;
c−工程aにて同定し、工程bにてB2/D分離株に保存されたものであると判定したポリペプチドを精製する工程;
d−動物モデルを使用し、該ポリペプチドの免疫原性を試験する工程。 - 請求項1または2によるポリペプチドをコードし、普遍遺伝子コードに従う単離したポリヌクレオチド。
- 配列番号80、81、83、87〜89、94〜96、98、102、104、105、107〜110、112、115、116、118、119、126、127、130、132、135、146〜151からなる群において選択される配列を有する請求項3記載の単離したポリヌクレオチド。
- 少なくとも請求項3または4による単離したポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクター。
- 請求項5による発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
- ワクチンとして有用な抗原性ポリペプチドを単離同定する方法であって、以下の工程を含んでなる方法:
a−配列分析にもとづき、外膜に位置しているか、またはバクテリアが分泌するポリペプチドの配列を選択する工程;
b−B2/D臨床分離株に保存された当該ポリペプチドをコードする遺伝子を同定する工程;
c−工程aにて同定し、工程bにてB2/D分離株に保存されたものであると判定したポリペプチドを精製する工程;
d−動物モデルを使用し、該ポリペプチドの免疫原性を試験する工程。 - 最終的に免疫の抑制されたものとなる感染成熟動物の使用、および新生児感染モデルとしての乳仔動物の使用からなる請求項7記載の方法。
- 配列番号1から配列番号66(ただし、配列番号8は除外)または133〜145からなる群において、抗原および相同配列として選択されるポリペプチドの中の少なくとも1種のポリペプチドまたはフラグメントの使用。
- 大腸菌腸管外感染に特異的なワクチン組成物であって、請求項7記載の方法により選択されるか、または請求項9による少なくとも1種の抗原性ポリペプチドの有効量を、単独または組合せで、または特に、配列番号1から配列番号66(ただし、配列番号8は除外)または133〜145からなる群において選択される配列およびその相同配列を有する少なくとも1種のポリペプチドの有効量を担体とともに含有してなるワクチン組成物。
- 尿路系感染症、腎盂腎炎、敗血症、菌血症、新生児髄膜炎を予防するための請求項10記載のワクチン組成物。
- 黄色ブドウ球菌またはB群ブドウ球菌などの他のバクテリア、または全身性感染症に関る他のバクテリアに対しての成分と組合わせて特定の適応症に適用する請求項10または11記載のワクチン組成物。
- 請求項9により使用するポリペプチドに対する抗体またはそのフラグメント。
- 腸管外菌株(ExPEC)による感染症の危険のある新生児および患者におけるかかる菌株による劇症感染の処置または予防のためのポリペプチド・エピトープに対するモノクローナル抗体および医薬化合物としてのその使用。
- 望ましくない腸管外大腸菌の有無を検出する方法および/または腸管外大腸菌感染を診断する方法であって、請求項1または2に記載の少なくとも1種のポリペプチドまたは請求項3または4によるポリヌクレオチド、または請求項13または14記載の抗体を使用することからなり、当該ポリペプチドが配列番号1〜66または133〜145の配列を有するポリペプチドのいずれかと任意に組合わせるものである方法。
- 大腸菌の望ましくない増殖を緩和するか、および/または予防するか、および/または処置するための医薬組成物であって、請求項9記載の少なくとも1種のポリペプチドの有効量と医薬的に許容し得る担体とを組合わせて含有してなる医薬組成物。
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