JP2006501267A5 - - Google Patents
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Description
HDAのインヒビターは、癌細胞に対する治療効果について研究されてきた。たとえば、酪酸および誘導体、たとえばフェニル酪酸ブチルは、インビトロでヒト結腸カルシノーマ、白血病および網膜芽腫細胞系においてアポトーシスを誘導することが報告されている。しかしながら、酪酸およびその誘導体は有用な薬理学的剤ではない。なぜなら、それらはインビボで急速に代謝され、そして非常に短い半減期を有する傾向があるからである。抗癌活性について広く研究されたHDAの他のインヒビターは、トリコスタチンAおよびトラポキシンである。トリコスタチンAは抗真菌性および抗菌性であり、そして哺乳類HDAの可逆的インヒビターである。トラポキシンは環状テトラペプチドであり、これは哺乳類HDAの不可逆的インヒビターである。トリコスタチンおよびトラポキシンは抗癌活性について研究されてきたが、該化合物のインビボでの不安定性のため、これらは抗癌性薬物としてあまり適していない。腫瘍(癌性腫瘍を含む)の処置に適し、非常に有効および安定である活性化合物の必要性が未だ存在する。
最終生成物、医薬調製物および上で挙げた特許請求の範囲の発明主題を、出典明示により本願の一部とする。これらの文献において開示されている、対応する立体異性体ならびに対応する結晶変態、たとえば溶媒和物および結晶多形も同様に含まれる。本明細書において開示した組合せ剤中の活性成分として使用される化合物は、特記しない限り、それぞれ、先に挙げた文献に記載されているように製造され、そして投与され得る。
本明細書において使用する場合、「組合せ調製物」なる用語は、上記に定義した組合せパートナー(a)および(b)が独立に投与し得るか、または組合せパートナー(a)および(b)の識別し得る量での異なる一定の組合せで投与し得る、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与し得るという意味で、「パーツのキット(kit of parts)」と特に定義される。「パーツのキット」のパーツは、したがって、同時に投与するか、または時間的にずらして、すなわち、異なる時点で、「パーツのキット」のいずれかに対して、同じまたは異なる時間間隔で、投与する。
さらに、本発明は、白血病を有する温血動物の処置方法であって、当該動物に増殖性疾患に対して共同で治療上有効量の「本発明の組合せ剤」を投与することを含み、そして組合せパートナーは、また、それらの医薬上許容される塩の形態で存在し得る方法に関する。本発明の1つの実施態様において、かかる方法において、「本発明の組合せ剤」は抗下痢剤と共投与される。
本発明は、好ましくは、増殖性疾患、好ましくはBCR/ABL+ ヒト骨髄性白血病を有する温血動物の処置方法であって、当該増殖性疾患に対して共同で治療上有効な量の(a)化合物I、とりわけそのモノメタンスルホン酸塩の形態のもの、および(b)SAHA、酪酸ナトリウム、化合物IIおよび化合物IIIから選択されるヒストンデアセチラーゼインヒビターを含んでなる組合せ剤を該動物に投与することを含んでなる方法(ここで、化合物は、また、それらの医薬上許容される塩の形態で存在し得る。)に関する。
S−100フラクションの調製およびチトクロームC放出の評価:U937細胞を、600×gにて4℃で10分間遠心分離することにより過去に記載された(Yu et al., 2001, BBRC 286:1011-18)ように薬物処置後に回収し、そしてPBS中で洗浄する。細胞(4×106)を、75mM NaCl、8mM Na2HPO4、1mM NaH2PO4、1mM EDTA、および350μg/ml ジギトニンを含む溶解バッファー(100μl)中で3分間インキュベートすることにより溶解させる。溶解物を12,000×gにて5分間遠心分離し、そして上清を集め、そして等容積の2×LAEMMLIバッファーを添加する。タンパク質試料を定量し、そして15% SDS−PAGEにより分離する。
一過性トランスフェクション:ヒトサイトメガロウイルス(CMV)初期(immediate-early)プロモーター(pEGFP−C2)の転写制御下の高感度緑色フルオレセインタンパク質をコードしているプラスミド、およびHA−タグ化活性化MEK1(pUSEEamp中のS218D/S222D)は、それぞれ、クローンテック・ラボラトリーズ(Clontech Laboratories)(Palo Alto, CA)およびアップステート・バイオテクノロジー(Upstate Biotechnology)(Lake Placid, NY)から得られる。MEK1 cDNAを含む1285bpのフラグメントを、Apa Iおよび部分EcoR I消化により得、そしてpEGFP−C2の(C末端)多重クローニング部位にインフレームにて挿入する。融合構成物中の全MEK1 cDNAを配列決定し、そしてリーディングフレームを確認する。対数増殖期のK562細胞を、BTXエレクトロマニュピレーター600を用いるエレクトロポレーション・ハイポオスモル・バッファー(Eppendorf)にトランスフェクトする。20μgのDNAおよび2.0×107細胞をそれぞれの条件について使用する。インキュベーションの12時間後、20%〜30%の細胞が緑色の蛍光を示した。最も明るい10%〜20%の総細胞集団を、Cytomation MoFLOセルソーターを用いる蛍光細胞分析分離装置(FACS)により単離する。次いで、細胞を上で示した薬物に曝露させ、そして上記したようにアポトーシスの形態学的エビデンスについて試験する。
薬物なしの培地に曝露させたK562細胞と比べて、250nM化合物I+2.0μM SAHAに24時間曝露させたK562細胞におけるアポトーシスは顕著に増加する;SAHA 2.0μM(24時間);化合物I 250nM(24時間)をTUNEL−染色細胞の顕微鏡写真(示していない)により証明される。
化合物IおよびHDI(たとえばブチレート)の両方がBcr/Abl+細胞の成熟を誘導することが示されたので、かかる剤の組合せ曝露がK562細胞の分化の増加をもたらすかどうかを調べることを試みる。この目的で、ヘモグロビン(Hgb)産生を、SAHA±化合物Iで処置されたK562細胞において監視する。K562細胞を、上で示した間隔で2.0μM SAHA±250nM化合物Iに曝露させた後に、分化を、「方法」で記載したようにHgbの細胞内レベルを定量することにより監視した。それぞれの場合において、値は3つの個別の実験の平均±S.D.を表す。24時間の曝露後、SAHA−処置細胞はHgb産生の顕著な(すなわち約50%)増加を示したが、化合物Iはこれに関して比較的有効ではない。しかしながら、両方の剤で処置した細胞は、Hgbレベルの上昇を示さない。48時間後、SAHA−および化合物I−処置細胞は、Hgb産生の実質的な増加を示す。しかしながら、両方の剤に暴露させた細胞(この時点で多くはアポトーシスを起こしている)のHgbレベルは、対照よりも低い(データは示していない)。これらの知見は、化合物IおよびSAHAでのBcr/Abl+ K562細胞の共処置は分化を促進しないことを示しているが、これらの条件下で起こる過度のアポトーシスがこのプロセスを妨げることを示唆している。
1.0μM SAHAまたは200nM化合物Iのいずれかへの24時間のLAMA 84細胞の曝露は細胞死に対して極めて小さい効果を発揮した。しかしながら、これらの剤を組み合わせた場合、大部分の細胞(すなわち、70%)がアポトーシスを起こし、このことはアネキシン陽性により示される。対照的に、SAHAをいくつかのBcr/Abl−白血病細胞株(U937、HL−60、NB4、およびJurkatを含む)と組み合わせた場合、相乗効果の証拠は観察されない(表5)。
表8:GFPを発現している精製集団(たとえば、>95%)を、「方法」において記載したCytomation MoFLOセルソーターを用いて単離する。非トランスフェクトK562細胞は91%の生存および0.01%のGFP発現を示した;GFPのみをトランスフェクトされたK562細胞;ソートされた細胞は95%の生存および95%のGFP発現を示した;GFP/構成的に活性なMEK1/2融合cDNAをトランスフェクトしたK562細胞;ソートした細胞は、95%の生存および96%のGFP発現を示した。GFP単独またはGFP/構成的に活性なMEK1/2融合cDNAをトランスフェクトしたソート細胞を、薬物なしの培地中で5時間培養し、次いで2.0μM SAHA±250nM化合物Iに曝露した後に、アポトーシスを、上記のようにライト−ギムザ染色サイトスピン調製物を試験することにより監視する。値は2つの個別の測定についての平均±S.D.を表す。*=GFPのみをトランスフェクトした細胞について値より有意に小さい;P<0.05;**=P<0.01。この期間の終わりに、アポトーシスの程度を上記のように監視する。構成的に活性なMEK1/2をトランスフェクトした細胞は、GFP単独対照よりも、僅かではあるが、有意に化合物I−介在性致死性に対して耐性であり(P<0.05)、このことは、薬理学的MEK1/2インヒビターによる化合物I−誘導アポトーシスの増強を示す以前の報告と矛盾しない。さらに、変異型MEK1/2細胞での一過性トランスフェクションは、SAHA/化合物Iレジメンの致死性から細胞を極めて有意に保護する(P<0.01)。これらの知見は、HDIと組み合わせた化合物Iに曝露させたK562細胞におけるRaf/MEK/MAPキナーゼカスケードの脱調節が致死性の増加に重要な機能的役割を果たすことを示唆している。
当該試験の結果は、Bcr/Ablキナーゼインヒビター化合物Iおよび臨床的に関係のあるHDIの共投与は、Bcr/Abl+ ヒト白血病細胞におけるミトコンドリア損傷およびアポトーシスの劇的な増加をもたらす。ヒト白血病細胞において、HDIは、おそらくクロマチンの弛緩を促進することにより、分化プロセスに関与する遺伝子の転写活性化を可能にすることが従来から知られている。この点に関して、SBのようなHDIはK562のようなBcr/Abl+細胞株における赤血球の変異を誘導することが示された。さらに近年、ヒト白血病細胞において変異プログラムよりもむしろアポトーシスを引き起こすHDI、特に比較的新しい世代の化合物の能力が注目されている。HDIがかかる細胞において細胞死と分化のいずれを誘導するかを決定する因子は十分には解明されていないが、活性酸素種の発生がこのプロセスにおいて役割を果たす可能性が示唆されている。いずれにしても、K562細胞は、おそらく、Bcr/Ablキナーゼおよびその下流の細胞保護標的の構成的活性化により与えられるアポトーシスに対する一般的耐性により、HDI−介在性細胞死に比較的非感受性である。HDIおよび化合物Iの共投与がBcr/Abl+細胞におけるアポトーシスの閾値の顕著な低下をもたらす知見について、いくつかの可能性のある説明が存在する。たとえば、化合物Iは、細胞保護標的の下流の1またはそれ以上のBcr/Ablの抗アポトーシス作用を干渉することにより、細胞死を引き起こすHDIの能力を増強し得る。逆に、HDIにより誘導される種々のシグナル伝達および細胞周期調節経路における変化は、化合物Iにより引き起こされるものと組み合わせて、ミトコンドリア損傷およびアポトーシスの増幅をもたらす。さらなる可能性は、Bcr/Abl+細胞における変異を誘導することが報告されている化合物Iが、HDIと組み合わせた場合に、分化よりもむしろアポトーシスをもたらす矛盾シグナルを起こし得ることである。これに関して、白血病細胞の脱調節が強力なアポトーシス性刺激を表すという知見が十分に証明されている。これらのメカニズムは互いに排他的ではないので、これらのうちの1以上が細胞死の顕著な増加に貢献している可能性を排除することはできない。
MEK1/2/ERK経路の遮断に加えて、CDKI p21CIP1の脱調節は、Bcr/Abl+細胞における化合物IおよびHDIの間の相乗的相互作用において重要な役割を果たし得る。たとえば、p21CIP1誘導(たとえば、アンチセンス構築物を発現している細胞またはCDKインヒビター フラボピリドールに曝露した細胞において)での干渉は、いくつかの分化誘導剤、たとえばPMA、ブリオスタチン1、および最近、酢酸塩およびSAHAを含むHDIでの処置後の白血病細胞アポトーシスを促進することが示された。この現象の根拠ははっきりとは分からないが、キャスパーゼ−3と結合し、そして阻害するp21CIP1の能力と関係しているかもしれない。HDIによるヒストンのアセチル化がp21CIP1プロモーターを特異的に活性化し、そしてp21CIP1が特に成熟中の細胞白血病細胞における、HDIにより規則的に誘導されるという観察は、このCDKIの発現の増加がHDI−介在性成熟において重要な役割を果たすことを示唆している。化合物IがHDI−処置細胞においてp21CIP1誘導をブロックするメカニズムは明らかではないが、p21CIP1の上流で機能することが知られているRaf/MEK/ERK軸の途絶から派生し得る。あるいは、特にHDIと組み合わせた化合物Iの投与は、Akt経路に干渉し得るが、これは、p21CIP1の調節にも関係するBcr/Ablの下流標的である。Bcr/Abl+細胞におけるHDIおよび化合物Iの間の相乗的相互作用のp21CIP1誘導でのRaf/MEK/ERK対化合物I−介在性相互作用のHDI−関連下方調節の相対的貢献は、もし存在するとしても、依然として明らかではない。
ヒストンのアセチル化およびアンコイリングを誘導することにより、HDIは成熟プロセスに関与する遺伝子の発現を促進する。結果的に、特に白血病における、他の剤の分化誘導能を促進するためのHDIの使用について関心がある。たとえば、オール−トランスレチノイン酸(ATRA)に耐性の白血病細胞を克服する酪酸塩のようなHDIの能力が近年報告された。化合物Iは、限られた程度ではあるが、Bcr/Abl+細胞において分化を誘導できるので、HDIの共投与がこのプロセスを増強する可能性が存在する。しかしながら、本明細書において提示したデータは、化合物IおよびHDIの間の相乗効果は、主に、成熟よりもむしろアポトーシスの誘導を反映することを示唆している。ヒトでの臨床試験への数種の新規HDIの近年の導入の観点から、CMLおよび関連障害を有する患者の処置のためにかかる剤を化合物Iと組み合わせるコンセプトは、実施可能であり得る。したがって、このストラテジーを開発するさらなる試みが進行中である。
Claims (6)
- (b)が酪酸ナトリウム、SAHA、式IIの化合物および式IIIの化合物からなる群から選択される、請求項2に記載の組合せ剤。
- 白血病の処置における医薬の製造のための請求項1〜3のいずれか1項に記載の組合せ剤の使用。
- 白血病が化合物I−耐性白血病である、請求項4または5のいずれか1項に記載の組合せ剤の使用。
- 白血病に対して共同で治療上有効量の請求項1〜3に記載の医薬組合せ剤および少なくとも1つの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
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