JP2006501178A - 新規のアデノシン類似体、および、薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式(I)で示される化合物に関し、式中、R1、A、B、Q、T、Wお
よびXは、詳細な説明に記載の意味を有する。これら化合物は、インスリン抵抗性、2型糖尿病、代謝症候群、脂肪疾患または心臓血管疾患を治療するための医薬品、または、抗脂肪分解作用を提供するための医薬品を製造するのに有用である。
【化1】

Description

本発明は、アデノシンおよびそれらの類似体から誘導された一般式(I)で示される化合物(R1、A、B、Q、T、WおよびXの定義は本明細書において以下で示される)、
および、薬剤としてのそれらの使用に関する。
Figure 2006501178
その上本発明は、本明細書で定義される一般式(III)で示される化合物の中間体に関する。
アデノシンおよび類似体の生理学的および薬理学的作用は、細胞表面に存在する特異的な受容体を介してなされる。A1、A2A、A2B、および、A3受容体と命名された4種のアデノシン受容体サブタイプが同定されている。数種の有力な代謝的に安定なアデノシン類似体が合成されており、これらは、受容体サブタイプに対する様々な度合いの選択性を示す。
膨大な数のアデノシン類似体が存在しており、これらは、多種多様の生理学的および薬理学的作用(例えば心臓血管細胞、腎臓細胞および脂肪細胞の機能を顕著に改変させること)を有する。
例えば、抗高血圧剤、心臓保護剤、抗虚血剤および抗脂肪分解剤として有用なアデノシン誘導体が、米国特許第5,561,134号(A)、WO98/01426、および、WO00/23447により知られている。このようなアデノシン誘導体は、本発明に係る化合物とは異なり、それぞれハロゲンを含み、テトラヒドロフランまたはシクロペンタンフラグメントそれぞれに結合した置換基を全く含まない。
一般式(II)で示される、置換基がハロゲンを含み、該置換基がテトラヒドロフランフラグメントに結合した置換基を有するアデノシン誘導体が、WO99/24449、および、WO99/24450で開示されている。
前記化合物は、例えば脂肪分解阻害剤、心臓保護剤として用いることができ、また、糖尿病治療において有用である可能性がある。
Figure 2006501178
特に他の指定がない限り、上記式の置換基は、WO99/24449とWO99/24450で以下のように定義されている:
1は、3つのさらなる選択肢(4〜6)(以下に示さず)の他に、以下の(1)〜(3)から選択される基を示す;
(1)−(alk)n−(C3-7)シクロアルキル、例えば架橋シクロアルキル[前記シクロアルキル基は、場合により、OH、ハロゲン、−(C1-3)アルコキシから選択される1またはそれ以上の置換基で置換されており、式中(alk)は、C1-3アルキレンを示し、nは、0または1を示す]。
(2)少なくとも1個のヘテロ原子を含む、場合により、1またはそれ以上の置換基で置換された、4〜6員環の脂肪族複素環式基[前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、前記置換基は、−(C1-3)アルキル、−CO2−(C1-4)アルキル、−CO(C1-3アルキル)、−S(=O)n−(C1-3アルキル)、−CONRab(RaおよびRbは、独立して、HまたはC1-3アルキルを示す)または=Oからなる群より選択される;複素環中に硫黄原子が含まれる場合、前記硫黄は、場合により、(=O)n(nは1または2である)で置換されている]。
(3)直鎖状または分岐状C1-12アルキル[前記アルキルは、場合により、1またはそれ以上のO、S(=O)n(nは0、1または2)またはN基を含み、前記アルキル鎖は置換されており、前記アルキルは、場合により、1またはそれ以上の以下の基:フェニル、ハロゲン、ヒドロキシまたはNRaa(式中、RaおよびRaは両方ともC1-3アルキルまたは水素を示す)で置換されている]。
2は、C1〜C3−アルキル、ハロゲンまたは水素を示し;
3は、炭素原子1〜6個のフッ素化した直鎖状または分岐状アルキル基(WO99/24449の場合)を示し、または、前記フッ素化アルキル基は、−OCH2−リンカーでフランフラグメントに結合している(WO99/24450の場合);
1〜Z3の定義に関しては、WO99/24449、および、WO99/24450でさらに以下のように述べられている:
好都合には、Z1は、(alk)n−C3-6−シクロアルキル(nは0または1)を示していてもよく、前記シクロアルキルは、ハロゲン、特にフッ素、および、OHから選択される少なくとも1個の置換基で置換されているか、または、非置換であるかのいずれかである。好ましくは、nは0である。より好ましくは、前記シクロアルキル基は、OHまたはフッ素のいずれかで1個置換されており、より好ましくは、前記シクロアルキル環は、5員の炭素を含む。
あるいは、Z1は、置換または非置換脂肪族複素環式基であってもよく、これらの置換基は、−CO2−(C1-4)アルキル、−CO−(C1-3)アルキル、−S(=O)n−(C1-3)アルキル、CONRabからなる群より選択され、環中にヘテロ原子Sが含まれる場合、このヘテロ原子は、場合により、(=O)n(nは1または2)で置換されていてもよい。より好ましくは、複素環は非置換であるか、または、これらの置換基は、−CO2−(C1-4)アルキルであるか、または、ヘテロ原子がSの場合、これらの置換基(=O)nは複素環の硫黄原子に結合している。より好ましくは、WO99/24450の場合、環中に硫黄ヘテロ原子が含まれる場合、このSは非置換である。
好都合には、前記脂肪族複素環式基は、非置換であるか、または、これらの置換基が−CO2(C1-4)アルキルである場合、ヘテロ原子はNであり、これらの置換基は前記環の窒素原子に直接結合している。
好ましくは、前記複素環は、6員であり、より好ましくは、ヘテロ原子O、NまたはSを1個だけ含む。
あるいは、Z1は、炭素原子1〜6個の直鎖状または分岐状アルキル(WO99/24449)、または、炭素原子1〜5個の直鎖状または分岐状アルキル(WO99/24450)を示してもよく、これらは場合により、少なくとも1個のS(=O)n、および/または、鎖中で置換されたNを含み、S(=O)nが鎖に含まれる場合、好ましくはnは1または2である。前記アルキル基は、好都合には、非置換であるか、または、少なくとも1個のOH基で置換されている。
2は、好ましくは、水素、メチルまたはハロゲン、より好ましくは水素、塩素、または、メチル(WO99/24450に関してのみ)を示す。
3は、好ましくは、C1-3フルオロアルキル基を示し、特にフルオロメチルであり、または、(WO99/24449に関してのみ)フルオロエチル基を示し、より好ましくはF2C(Me)−、FCH2−(WO99/24449)、または、F3C−(WO99/24450)である。
例えば、WO99/24449により、5’デオキシ−5’−フルオロ−N−(2S−ヒドロキシ−シクロペンタ−(S)−イル)−アデノシン、および、5’−デオキシ−5’−フルオロ−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−アデノシンが提供され、WO99/24450によって、N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−5’−O−トリフルオロメチル−アデノシン、N−(2S−フルオロ−シクロペンタ−(S)−イル)−5’−O−トリフルオロメチル−アデノシン、N−tert−ブチル−5’−O−トリフルオロメチル−アデノシン、N−(2S−ヒドロキシ−シクロペンタ−(S)−イル)−5’−O−トリフルオロメチル−アデノシン、N−(rel−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−5’−O−トリフルオロメチル−アデノシン、N−シクロペンチル−5’−O−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)アデノシン、および、N−(2R−ヒドロキシ−シクロペンタ−(R)−イル)−5’−O−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アデノシンが提供される。
WO99/24449またはWO99/24450で開示された化合物は、本発明の目的とするものではない。
WO95/07921では、一般式(II)で示されるアデノシン誘導体を開示しており、式中、Z2は、ハロゲン、アミノ、過ハロメチル、シアノ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、または、C1-6−アルキルアミノである。これら化合物は、中枢神経系の病気を治療するのに用いることができる。
WO97/33591では、一般式(II)で示されるアデノシン誘導体の使用を開示しており、この誘導体は、ヒトのサイトカイン関連障害、例えば自己免疫疾患、炎症、関節炎、I型またはII型糖尿病、多発性硬化症、卒中、骨粗鬆症、敗血症性ショックまたは月経の合併症を治療するのに用いられる。
WO97/33591に従って、一般式(II)の化合物は、以下のように定義される:
1は、
Figure 2006501178
からなる群より選択され、式中、Qは窒素または炭素であり、nは1〜3であり、この基(a)は、場合により、1または2個のC1-6−アルキル基、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、フェノキシ、フェニルスルホニル、フェニルチオ、ヒドロキシ、フェニル、C1-6−アルコキシ、または、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキル、フェニルチオアルキル、または、
Figure 2006501178
で置換されていてもよく、式中、YはO、SまたはNZ4であり、ここで、Z4は、H、C1-6−アルキルまたはフェニルであり、この基(b)は、場合により、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、フェノキシ、フェニル、C1-6−アルコキシ、または、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキルで置換されていてもよく、または、
1は、−NR23、または、−YR4であり、
式中、Yは酸素であり;
2は、C1-6−アルキルであり;
3は、フェニル、または、C1-6−アルキルであり、これらは、フェニルまたはフェノキシで置換されていてもよく;
4は、直鎖状C1-6−アルキル、分岐状C3-8−アルキル、C2-8−アルケニル、または、C3-8−シクロアルキルであり、これらは、フェニルまたはフェノキシで置換されていてもよく、さらにこれらは、ニトロ、ハロゲンまたはアミンで置換されていてもよく;
2は、水素、ハロゲン、アミノ、過ハロメチル、シアノ、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C1-6−アルキルアミノまたはフェニルを示し;
3は、ヒドロキシメチル、メチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、シアノメチル、アミノメチル、ビニル、メチルチオメチル、または、メトキシメチルである。
好ましくは、Z1は−OR4であり、式中、R4は、直鎖状C1-6−アルキル、分岐状C3-8−アルケニル、または、C3-8−シクロアルキルであり、これらは、フェニルまたはフェノキシで置換されていてもよく、さらにこれらは、ニトロ、ハロゲンまたはアミンで置換されていてもよい。
従って、本発明に係る一般式(I)の化合物は、WO97/33591で開示された化合物とは異なる。WO97/33591で開示された化合物は、本発明の目的となるものではない。
インスリン抵抗性および2型糖尿病の病態生理学的な観点
インスリン抵抗性は、インスリンの正常な循環濃度への反応性が低下した状態と定義されており、2型糖尿病の特徴的な体質であり、筋肉、脂肪組織および肝臓の異常の原因となる。インスリン抵抗性は、2型糖尿病の発病の前に起こり、膵臓のβ細胞レベルでさらなる欠陥がある場合に2型糖尿病が発症する。末梢のインスリン抵抗性がインスリン生産の増加によって補填できる限り、グルコース恒常性はバランスが保たれる。2型糖尿病が発症していない場合でも、インスリン抵抗性は、それ以外のヒトの病気の状態の重要な特徴である。インスリン過剰血症に伴い損なわれたインスリン作用は、高トリグリセリド、低レベルのHDL(高密度リポタンパク質)、VLDL(超低密度リポタンパク質)分泌の増加、凝固障害、血管抵抗の増加、ステロイドホルモン量の変化、末梢血流の減衰、および、体重の増加などの様々な異常の原因となる。従って、インスリン抵抗性は、場合によっては、中心性肥満、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、異常脂質血症、および、アテローム性動脈硬化症に関連する(JCI106, 163〜164, 2000年)。
インスリン抵抗性は、脂肪組織で脂肪分解が増加し、それにより遊離脂肪酸レベルが増加することを特徴とし、このインスリン抵抗性は、筋肉でのグルコース利用の減少、肝臓への脂肪酸の移動の増加とそれに続くVLDL生産の増加、および、β細胞からのインスリン分泌障害の原因となり;肝臓では、肝臓でのグルコース生産とVLDL分泌が増加することにより、それぞれ高血糖症と高トリグリセリド血症が引き起こされ;筋肉では、グルコース利用率が減少することにより、高血糖症が引き起こされる。
アデノシンA1受容体アゴニストによる末梢での脂肪分解の阻害は、血漿中の遊離脂肪酸(一次薬理学的作用)の減少を引き起こす。筋肉での遊離脂肪酸の利用可能性が減少することにより、肝臓でのグルコース利用が増加し、VLDL生産が減少するが、これは、血漿中のトリグリセリドの減少と平行して起こる(二次薬理学的作用)。
従って、インスリン抵抗性および2型糖尿病を治療するために用いることができる化合物に対して高い必要性がある。本発明の目的は、この能力を示す化合物を提供することである。
この目的は、極めて望ましい薬理学的特性を有する代謝で安定なアデノシン類似体およびそれらの誘導体群で達成され、すなわちこれらは、特徴的な治療的プロファイルを有し、脂肪細胞特異的で、直接的な心臓変時性の活性がない抗脂肪分解剤である。抗脂肪分解への化合物特異的な活性、および、それにより得られる血漿中の脂質(例えば遊離脂肪酸およびトリグリセリド)の減少により、その化合物は、心臓血管性の危険因子と、代謝性の危険因子を両方とも減少させ、また、心臓血管疾患の治療にも有用となり得る。
それゆえに、本発明は、一般式(I)で示されるアデノシン類似体に関する:
Figure 2006501178
式中:
Wは、N、N→OまたはCHであり;
Qは、CH2またはOであり;
1は、水素、C1〜C10−アルキル、アリル、2−メチルアリル、2−ブテニル、および、C1〜C10−シクロアルキルからなる群より選択され;
Xは、
Figure 2006501178
(式中、nおよびpは、独立して0、1、2、または、3であり、ただしn+pは少なくとも1である)、および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C10−アルキレン−Y、C3〜C10−アルケニレン−Y、C1〜C10−シクロアルキレン−Y、および、C3〜C10−シクロアルケニレン−Y(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、CF3、C1〜C6−アルキル、および、C1〜C6−アルコキシからなる群より選択される)からなる群より選択され;
Eは、OまたはSであり;
Yは、水素;および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C10−アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C10−アルキレン)−、および、ヘテロシクリル−(C1〜C10−アルキレン)からなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜C6−アルコキシ、NH2、(C1〜C6−アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルコキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、カルボアルコキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、メルカプト、(C1〜C6−アルキル)チオ、メルカプト−(C1〜C6−アルキレン)−、少なくとも1個のハロゲンによって置換されたC1〜C6−アルキル、(C1〜C6−アルキル)スルホニル−、アミノスルホニル−、(C1〜C6−アルキル)アミノスルホニル−、(C1〜C6−アルキル)スルホニルアミド−、(C1〜C6−アルキル)−スルホニル−(C1〜C6−アルキレン)アミノ−、HO3S−(C1〜C6−アルキレン)−、カルバモイル−(C1〜C6−アルキレン)−、(C1〜C6−アルキル)−カルバモイル、(C1〜C6−アルキル)−C(O)O−、(C1〜C6−アルキル)−CO−、−SO3H、および、カルバモイルからなる群より選択され;
Tは、C1〜C10−アルキル、C1〜C10−シクロアルキル、アリール−(C1〜C10−アルキレン)−、および、ヘテロシクリル−(C1〜C10−アルキレン)からなる群より選択される残基であり、前記残基は、ハロゲンまたはOR2で1個置換されており、および、場合により、前記残基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、NH2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルキル)アミノ、(C1〜C6−アルキル)チオ、アリールおよびヘテロシクリル(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される)からなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基で置換されることができ;
2は、少なくとも1個のハロゲンで置換されたC1〜C10−アルキルであり;
Aは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR’であり;
Bは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR”であり;
R’およびR"は、独立して、水素、C1〜C6-アルキル、アリール-(C1〜C6-アルキレン)-、(C1〜C10-アルキル)-CO、カルボアルコキシ、アリール-(C1〜C6-アルキレン)-CO-、および、アリール-O-CO-からなる群より選択され;
AおよびBがそれぞれOR’およびOR”である場合、R’およびR”は一緒になって、
Figure 2006501178
からなる群より選択される置換基を形成してもよく、
cは、水素またはC1〜C6−アルキルであり;
dおよびReは、独立して、水素、C1〜C10−アルキルであるか、または、それらに結合した炭素原子と共に、1,1−シクロアルキル基を形成してもよく;
ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群より選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む4〜10員の単環式または二環式複素環であり;
アリールは、フェニル、インダン−1−イル、インダン−2−イル、ナフタ−1−イル、または、ナフタ−2−イルであり;または、
それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物;
ただし、QがOであり、Yが水素である場合、Xは、C3〜C6−シクロアルキレンまたは少なくとも1個のハロゲンで置換されたC3〜C6−シクロアルキレンではなく;QがOであり、Yが、水素、C1〜C10−アルキルまたは少なくとも1個のヒドロキシで置換されたC1〜C10−アルキルである場合、Xは非置換C1〜C10−アルキレンではなく;QがOであり、Y−Xが2−ピリジン−4−イル−エチルである場合、TはCF3OCH2−ではなく;QがOであり、Tはハロゲンで1個置換されたメチルである場合、Y−Xは、非置換および置換C1〜C10−アルキル、C1〜C10−アルケニル、2−フェニルエチル、または、(C3〜C10−シクロアルキル)メチルではない。
上記および本発明の説明を通して用いられる以下の用語は、特に他の指定がない限り、以下の意味を有するものとして理解されるべきである:
式(I)の化合物において、基または置換基(例えば、アリール、ヘテロアリール、アルキルなど)が、数個存在し得る場合は、それらはいずれも互いに独立して、示された意味を有し、従って、それぞれ互いに同一でもよいし異なってもよい。一例としては、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ基の場合、アルキル置換基は、同一でもよいし異なってもよい。
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレンおよびアルキニル残基は、直鎖状でも分岐状でもよく、これらは非環式である。これはまた、上記残基が、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはアミノ基のようなその他の基の一部である場合、または、上記残基が置換されている場合にも適用される。
アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これら残基のn−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルブチルが挙げられる。その上、特に指定がない限り、本発明における用語「アルキル」はまた、非置換アルキル残基、同様に、1個またはそれ以上(例えば1、2、3または4個)の同一または異なる残基(例えばアリール基)でで置換されたアルキル残基も含む。置換されたアルキル残基、例えば、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、例えば−(C1〜C3)−アルキル−OH、または、アルコキシアルキル、例えば−(C1〜C3)−アルキル−O−(C1〜C4)−アルキルにおいて、その置換基は、望ましい位置ならどこに存在してもよい。
アルケニルおよびアルキニル基の例としては、ビニル残基、1−プロペニル残基、2−プロペニル残基(アリル残基)、2−ブテニル残基、2−メチル−2−プロペニル残基、3−メチル−2−ブテニル残基、エチニル残基、2−プロピニル残基(プロパルギル残基)、2−ブチニル残基、または、3−ブチニル残基が挙げられる。
アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレンが挙げられる。その上、特に指定がない限り、本発明における用語「アルキレン」はまた、非置換アルキレン残基、同様に、1個またはそれ以上(例えば1、2、3または4個)の同一または異なる残基(例えばアリール基)で置換されたアルキレン残基も含み、その置換基は、望ましい位置ならどこに存在してもよい。
少なくとも3個の炭素原子を含むシクロアルキル残基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および、シクロオクチルが挙げられる。シクロアルキル基はいずれも、1またはそれ以上の同一または異なる(C1〜C4)−アルキル残基(特にメチル)で置換されていてもよい。置換シクロアルキル残基の例としては、4−メチルシクロヘキシル、4−tert−ブチルシクロヘキシル、または、2,3−ジメチルシクロペンチルが挙げられる。
シクロアルケニル残基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、および、シクロオクテニルが挙げられる。シクロアルケニル基はいずれも、1個またはそれ以上の同一または異なる(C1〜C4)−アルキル残基(特にメチル)で置換されていてもよい。
特に他の指定がない限り、上述のフェニル残基、ナフチル残基、および、インダニル残基は、非置換でもよいし、または、上記定義で示された1個またはそれ以上(例えば1、2、3または4個)の置換基を有していてもよく、これら置換基は、望ましい位置ならどこに存在してもよい。式(I)で示される化合物に置換基としてニトロ基が含まれる場合、好ましくは、ニトロ基は、分子中に総計2個以下である。1個置換されたフェニル残基において、その置換基は、2位、3位または4位に存在してもよく、二置換されたフェニル残基において、その置換基は、2,3位、2,4位、2,5位、2,6位、3,4位または3,5位に存在してもよい。三置換されたフェニル残基において、その置換基は、2,3,4位、2,3,5位、2,3,6位、2,4,5位、2,4,6位または3,4,5位に存在してもよい。四置換されたフェニル残基において、その置換基は、2,3,4,5位、2,3,4,6位、または、2,3,5,6位に存在してもよい。トリル(=メチルフェニル)は、2−トリル、3−トリルまたは4−トリルであり得る。ナフチルは、1−ナフチルまたは2−ナフチルであり得る。1個置換された1−ナフチル残基において、その置換基は、2位、3位、4位、5位、6位、7位または8位に存在してもよく、1個置換された2−ナフチル残基において、その置換基は、1位、3位、4位、5位、6位、7位または8位に存在してもよい。それ以上置換されたナフチル基、例えば、2または3個の置換基を有する1−ナフチル基または2−ナフチル基において、その置換基は、可能な位置ならどこでも存在し得る。インダニル残基としては、インダン−1−イル残基、および、インダン−2−イル残基が挙げられ、これらは、非置換でもよいし、または、1個またはそれ以上の示された置換基を有していてもよい。インダニル残基が置換されている場合、その置換基は、可能な位置ならどこでも存在し得る。
一価の残基に関する上記定義および以下の定義は同様に、二価の残基フェニレン、ナフチレン、および、ヘテロアリーレンにも適用される。これら二価の残基は、環炭素原子のいずれかによって隣接する基に結合していてもよい。フェニレン残基の場合、これらは、1,2位(オルト−フェニレン)、1,3位(メタ−フェニレン)、または、1,4位(パラ−フェニレン)に存在し得る。ナフチレン残基の場合、遊離の結合は、1,2位(=1,2−ナフチレンまたは1,2−ナフタレンジイル)、または、1,3位、1,4位、1,5位、1,6位、1,7位、1,8位、2,3位、2,6位または2,7位に存在し得る。1個のヘテロ原子を含む5員環芳香族(例えば、チオフェンまたはフラン)の場合、2個の遊離の結合は、2,3位、2,4位、2,5位または3,4位に存在し得る。ピリジンから誘導された二価の残基は、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、または、3,5−ピリジンジイル残基であり得る。非対称二価残基の場合、本発明は、全ての位置異性体を含み、すなわち2,3−ピリジンジイル残基の場合、例えば、1個の隣接する基が2位に存在し、他方の隣接する基が3位に存在する化合物、同様に、1個の隣接する基が3位に存在し、他方の隣接する基が2位に存在する化合物が挙げられる。
特に指定がない限り、ヘテロシクリル残基としては、例えば、ヘテロアリール残基、ヘテロアリーレン残基、および、窒素に結合した2個の基で形成される環が挙げられ、この環は、好ましくは、同一または異なる1、2、3または4個のヘテロ原子を含む複素環から誘導され、より好ましくは、同一または異なる1、2または3個(特に1または2個)のヘテロ原子を含む複素環から誘導される。特に指定がない限り、この複素環(ヘテロシクリル)は、単環式または多環式が可能であり、例えば単環式、二環式または三環式である。好ましくは、この複素環(ヘテロシクリル)は、単環式または二環式である。好ましくは、このような環は、5員環、6員環または7員環である。式(I)で示される化合物に生じる残基が誘導され得る単環式および二環式複素環式系の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,3−ジオキソール、1,3−オキサゾール(=オキサゾール)、1,2−オキサゾール(=イソオキサゾール)、1,3−チアゾール(=チアゾール)、1,2−チアゾール(=イソチアゾール)、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、1,4−ダイオキシン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4,5−テトラジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,3−オキサゼピン、1,3−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、モルホリニル、1,8−ナフチリジンおよびその他のナフチリジン、プテリジン、または、フェノチアジンが挙げられ、これはそれぞれ、飽和型(ペルヒドロ型)でもよく、例えばピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり、または、部分的に不飽和した型(例えばジヒドロ型またはテトラヒドロ型)でもよく、または、それぞれの型が既知で安定である場合、最大限に不飽和な型でもよい。本発明で用いられる用語「アリール」および用語「ヘテロアリール」は、両方の環が芳香族である二環式残基、同様に、1つの環のみが芳香族である二環式残基を含む。適切な複素環としては、例えば、飽和複素環ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンが挙げられる。複素環式基の飽和度は、それらの個々の定義において規定される。不飽和複素環は、環系に、例えば1、2または3個の二重結合を含み得る。5員環および6員環はまた、特に芳香族であり得る。
これら複素環から誘導され得る置換基は、あらゆる適切な炭素原子を介して結合可能である。窒素複素環から誘導された残基は、環窒素原子に水素原子または置換基を有してもよく、例えば、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン残基などが挙げられる。また、これら窒素複素環式の残基は、特にそれぞれの複素環式の残基が炭素原子に結合している場合、環窒素原子を介して結合され得る。例えば、チエニル残基は、2−チエニル残基または3−チエニル残基として存在することができ、フリル残基は、2−フリル残基または3−フリル残基として存在することができ、ピリジル残基は、2−ピリジル残基、3−ピリジル残基または4−ピリジル残基として存在することができ、ピペリジニル残基は、1−ピペリジニル残基(=ピペリジノ残基)、2−ピペリジニル残基、3−ピペリジニル残基または4−ピペリジニル残基として存在することができ、(チオ)モルホリニル残基は、2−(チオ)モルホリニル残基、3−(チオ)モルホリニル残基または4−(チオ)モルホリニル残基(=チオモルホリノ残基)として存在することができる。炭素原子を介して結合した1,3−チアゾールまたはイミダゾールから誘導された残基は、2位、4位または5位を介して結合可能である。
複素環式基が置換されている場合、複素環式基は、1個またはそれ以上(例えば1、2、3または4個)の、同一または異なる置換基を有し得る。複素環中の置換基は、望ましい位置ならどこに存在してもよく、例えば、2−チエニル残基または2−フリル残基においては、3位および/または4位および/または5位であり、3−チエニル残基または3−フリル残基においては、2位および/または4位および/または5位であり、2−ピリジル残基においては、3位および/または4位および/または5位および/または6位であり、3−ピリジル残基においては、2位および/または4位および/または5位および/または6位であり、4−ピリジル残基においては、2位および/または3位および/または5位および/または6位である。また、適切な窒素複素環は、N−オキシド、または、製薬上許容できる酸から誘導された対イオンを含む四級塩(quarternary salt)として存在してもよい。例えば、ピリジル残基は、ピリジン−N−オキシドとして存在し得る。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、または、ヨウ素であり、好ましくはフッ素または塩素である。
プソイドハロゲンの例は、CNおよびN3であり、好ましいプソイドハロゲンはCNで
ある。
「アルコキシ」は、アルキル−O基を意味し、ここで「アルキル」は、上述した通りである。基の例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、および、n−ブトキシが挙げられる。「カルボアルコキシ」は、式Cn2n+1OH(nは1〜約6)で示されるアルコールでエステル化されたカルボキシル置換基を意味する。
「プロドラッグ」は、インビボで、例えば血液中で加水分解されることにより速やかに変性して、式(I)で示される化合物を生じる化合物を意味する。「製薬上許容できるプロドラッグ」は、確実な医学的判断の範囲内において、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答などを起こさず、予定された使用に効果的な、患者への医薬的な使用に適した化合物を意味し、例えば、製薬上許容できるエステル、同様に、本発明のペプチド化合物の両性イオン性型(可能な場合)が挙げられる。本発明に係る製薬上許容できるプロドラッグは、T.Higuchiおよび V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.シンポジウムシリーズの14巻、および、Edward B.Roche編,Bioreversible Carriers in
Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987年で説明されており、これらはいずれも、この参照により開示に含まれる。
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、1個またはそれ以上の溶媒分子とが物理的に結合していることを意味する。この物理的な結合は、様々な程度のイオン結合および共有結合、例えば水素結合を伴う。特定の例において、溶媒和物は、例えば1またはそれ以上の溶媒分子が結晶質固体固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離可能な場合がある。「溶媒和物」は、溶液相と、不溶性溶媒和物との両方を含む。代表的な溶媒和物としては、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
式Iの化合物は、キラル(非対称)中心を含む。本発明は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の個々の立体異性体、ならびに、これら立体異性体の混合物を含む。個々の異性体は、当業者周知の方法、または、以下で説明する方法によって製造または単離される。
本発明に記載の化合物は、遊離塩基の形態で、酸付加塩の形態で、または、水和物として用いることができる。これら全ての形態は、本発明の範囲内である。酸付加塩は、実際に使用するのにより便利な形態である。実際には、塩の形態の使用は、本質的に、塩基の形態の使用と同等である。酸付加塩を製造するのに用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基と混合すると製薬上許容できる塩が生成する酸が挙げられ、すなわち、塩の医薬的な投与量で、遊離塩基によって得られる有用な抗脂肪分解効果がアニオンによる副作用によって損なわれないような、塩のアニオンがレシピエントに対して非毒性であるような塩のことである。本発明の化合物の製薬上許容できる塩が好ましいが、特定の塩それ自体が中間体生成物としてのみ望ましい場合、例えば、精製や同定の目的でのみ塩が形成されるような場合、または、製薬上許容できる塩をイオン交換法で製造する際の中間体として塩が用いられるような場合でも、全ての酸付加塩が遊離塩基の形態の源として有用である。本発明の範囲内である製薬上許容できる塩は、以下の酸から誘導された塩である:鉱酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、および、スルファミド酸;および、有機酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミド酸、キナ酸など。対応する酸付加塩は、以下を含む:それぞれ、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルホン酸塩、および、キナ酸塩。
本発明の化合物の酸付加塩は、適切な酸を含む水溶液または水性アルコール溶液またはその他の適切な溶媒に遊離塩基を溶解させること、および、溶液を蒸発させて塩を単離すること、または、有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させること(この場合、塩は、直接分離されるか、または、溶液を濃縮することによって得られる)のいずれかによって好都合に製造される。
式Iの範囲には、一般的にN6置換アデノシンといわれる化合物クラス;N6置換炭素環アデノシン(またあるいは、ジヒドロキシ[N6置換9−アデニル]シクロペンタン)、および、それらのN−オキシドが含まれる。また、式Iの範囲には、シクロペンタン環の2−または3−ヒドロキシル基、または、リボース成分を含む化合物クラスの場合、リボース環の2’−または3’−ヒドロキシル基の1つまたは両方が置換されている上記化合物クラスの誘導体も含まれる。このような誘導体は、それ自体、抗脂肪分解剤として、およびインスリン抵抗性の治療に有用な生物学的に活性な化学物質を含んでもよく、または、このような生物学的に活性な化合物を生理学的条件下で形成するプロドラッグとして作用してもよい。
式(I)で示される好ましい化合物は、それらに含まれる1またはそれ以上の残基が、以下で示される意味を有する化合物であって、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせは本発明の目的に含まれる。全ての好ましい式(I)で示される化合物に関して、本発明はまた、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物も含む。
本発明の好ましい実施形態において、式(I)の置換基R1、A、B、Q、T、W、XおよびYは、互いに独立して、以下の意味を有する。従って、1またはそれ以上の置換基R1、A、B、Q、T、W、XおよびYは、以下に示す好ましい意味、より好ましい意味、さらにより好ましい意味、その上さらにより好ましい意味および/または最も好ましい意味を有し得る。
Wは、好ましくはNであり;
Qは、好ましくは、CH2であり;
1は、好ましくは、水素またはC1〜C6−アルキルであり;R1は、最も好ましくは水素であり;
Xは、好ましくは、
Figure 2006501178
および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C10−アルキレン−Y、および、C3〜C10−シクロアルキレン−Yからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、CF3、C1〜C6−アルキル、および、C1〜C6−アルコキシからなる群より選択され;
Xは、より好ましくは、
Figure 2006501178
および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキレン−Yからなる群より選択され、これらの置換基は、CH3、CH3−CH2、Cl、F、CF3およびCH3−Oからなる群より選択され;
n+pは、好ましくは、3または4であり;
Yは、好ましくは、水素、および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C10−アルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、NH2、(C1〜C6−アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルコキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、メルカプト、(C1〜C6−アルキル)チオ、メルカプト−(C1〜C6−アルキレン)−、少なくとも1個のハロゲンで置換されたC1〜C6−アルキル、(C1〜C6−アルキル)スルホニル−、アミノスルホニル−;(C1〜C6−アルキル)アミノスルホニル−、(C1〜C6−アルキル)スルホニルアミド−、SO3H、および、カルバモイルからなる群より選択され;
Yは、より好ましくは、非置換および少なくとも1個置換されたアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、NH2、(C1〜C3−アルキル)アミノ、ジ(C1〜C3−アルキル)アミノ、C1〜C3−アルコキシ−(C1〜C3−アルキレン)−、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C3−アルキレン)−、メルカプト、(C1〜C3−アルキル)チオ、メルカプト−(C1〜C3−アルキレン)−、および、CF3からなる群より選択され;
Yは、最も好ましくは、非置換および少なくとも1個置換されたフェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、および、CF3からなる群より選択され;
Tは、好ましくは、ハロゲンまたはOR2で1個置換されたC1〜C10−アルキルであり、その上、場合により、該C1〜C10−アルキルは、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、NH2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルキル)アミノ、(C1〜C6−アルキル)チオ、アリールおよびヘテロシクリル(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されることができ;
Tは、より好ましくは、ハロゲンおよびOR2からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されたC1〜C10−アルキルであり;
Tは、さらにより好ましくは、フッ素およびOR2からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されたC1〜C6−アルキルであり;
Tは、より好ましくはフルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、または、ジフルオロメトキシメチルであり;Tは、最も好ましくは、フルオロメチルであり;
2は、好ましくは、少なくとも1個のフッ素で置換されたC1〜C10−アルキルであり;
2は、より好ましくは、少なくとも1個のフッ素で置換されたC1〜C3−アルキルであり;
2は、最も好ましくは、CF3であり;
Aは、好ましくは、OR’であり;
Bは、好ましくは、OR”であり;
好ましくは、R’およびR”は、両方とも水素であるか、または、R’およびR”は、好ましくは、
Figure 2006501178
からなる群より選択される置換基を共に形成し;
R’およびR”は、より好ましくは、
Figure 2006501178
を共に形成し;
cは、好ましくは、水素またはメチルであり;
dおよびReは、好ましくは、独立して、水素、または、C1〜C6−アルキルであり;RdおよびReは、より好ましくは、両方ともC1〜C3−アルキルであり;RdおよびReは、さらにより好ましくは、両方ともメチルであり;
AおよびBは、最も好ましくは、両方ともヒドロキシであり;
ヘテロシクリルは、好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および、モルホリニルからなる群より選択され;
ヘテロシクリルは、より好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、および、モルホリニルからなる群より選択され;
ヘテロシクリルは、最も好ましくは、ピリジルまたはチエニルであり;
アリールは、好ましくは、フェニル、ナフタ−1−イル、または、ナフタ−2−イルであり;
アリールは、最も好ましくはフェニルである。
上述の基の一部または全部が、上で定義された好ましい意味、より好ましい意味、さらにより好ましい意味、その上さらにより好ましい意味、または、最も好ましい意味を有する式(I)で示される化合物も本発明の目的に含まれる。
一般式(I)で示される最も好ましい化合物は、以下からなる群より選択される;
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール、および、(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール;
または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物。
本発明の化合物は、既知の方法で、または、以下で説明する連続反応に従って製造することができる。本発明の化合物の製造に用いられる出発原料は、既知のものでも市販のものでもよく、または、既知の方法で、または、本発明で説明する特定の反応スキーム製造
してもよい。
本発明はまた、医薬として使用するための、一般式(I)で示される化合物、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物(R1、A、B、Q、T、WおよびYの定義は上述した通り)に関する。
1またはそれ以上(例えば全て)の上述の基が、上で定義された好ましい意味、より好ましい意味、さらにより好ましい意味、その上さらにより好ましい意味、および/または、最も好ましい意味を有する式(I)で示される化合物を含む医薬も、本発明の目的に含まれる。
式(I)で示される化合物は、インスリン抵抗性の治療に、または、抗脂肪分解作用を提供するために使用可能である。本発明において、治療とは、それぞれの病気の治療および予防を含む。
本発明に係る化合物で治療可能な病気の例としては、2型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、脂肪疾患、例えば高トリグリセリド血症、または、心臓血管疾患が挙げられる。好ましくは、式(I)で示される化合物は、2型糖尿病またはインスリン抵抗性の治療に用いることができる。
式(I)で示される化合物およびそれらの製薬上許容できる塩は、場合により、その他の医薬活性化合物と組み合わせて、それ自体を医薬として、他の物質との混合物で、または、医薬製剤の形態で動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。それゆえに、本発明のさらなる目的はまた、医薬として使用するための式(I)で示される化合物およびそれらの製薬上許容できる塩、特に、上述の病気および症候群の治療および予防におけるそれらの使用、および、これらの目的のための医薬品を製造するためのそれらの使用である。その上、本発明の目的は、有効量の少なくとも1種の式(I)で示される化合物、および/または、それらの製薬上許容できる塩、および、製薬上許容できるキャリアー、すなわち1またはそれ以上の製薬上許容できるキャリアー物質、および/または、添加剤を含む医薬製剤(または医薬組成物)である。
式(I)で示される化合物の、望ましい生物学的効果を達成するのに必要な量は、多数の要素に依存し、このような要素としては、例えば、選択された特定の化合物、予定された使用、投与様式および患者の臨床状態がある。一般的に、一日用量は、1日あたり、および、体重1kgあたり0.3mg〜100mg(典型的には3mg〜50mg)の範囲であり、例えば、3〜10mg/kg/日である。静脈内への投与量は、例えば、0.3mg〜1.0mg/kgの範囲でよく、最も適切には、点滴で、1kgあたり、および、1分間あたり10ng〜100ngを投与することである。この目的に適した点滴溶液は、例えば、1mlあたり0.1ng〜10mg、典型的には1ng〜10mgを含み得る。単回投与量は、例えば1mg〜10gの活性成分を含み得る。従って、注射用アンプルは、例えば1mg〜100mgを含み、経口投与可能な単回投与製剤(例えば錠剤またはカプセル)は、例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含むことが可能である。製薬上許容できる塩の場合、上述の質量データは、式(I)で示される化合物の塩の質量に基づく。
上述の状態の予防または治療のために、式(I)で示される化合物を、化合物それ自体で用いることができるが、好ましくは、許容できるキャリアーとの医薬組成物の形態である。もちろん、キャリアーは、組成物の成分と適合性があり、患者の健康に有害ではないという観点で許容できなければならない。キャリアーは、固体でも液体でもよく、または
、その両方でもよく、好ましくは、単回投与量として、例えば0.05%〜95質量%の
活性成分を含み得る錠剤として、化合物が配合される。
本発明において、用語「組み合わせ製剤」は、少なくとも1種の一般式(I)で示される化合物と、少なくとも1種のさらなる医薬活性物質との組み合わせを意味する。このような組み合わせ製剤も本発明の目的である。本発明に係る組み合わせ製剤に使用可能な医薬活性物質は、以下の通りである:
以下に記載の全ての抗糖尿病剤:Rote Liste 2002,Kapitel(章)12[Antidiabetika
(抗糖尿病剤)](Rote Liste 2002,Arzneimittelverzeichnisfuer Deutschland(einschliesslich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte);編集:Rote Liste(R)Service GmbH,フランクフルト・アム・マイン,ドイツ;ECV Editio Cantor Verlag,Aulendorf,ドイツ;ISBN3-87193-252-3)が挙げられ、このような抗糖尿病剤は、特に、有効性を相乗的に高めるために一般式(I)で示される化合物と組み合わせることができる。一般式(I)で示される化合物と組み合わせた医薬活性物質は、個々に、または、組み合わせ製剤の形態のいずれかで投与することができる。以下に記載の医薬活性物質のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names(米国薬局方,ロックビル,2001年)で説明されている。
抗糖尿病剤は、インスリン、インスリン誘導体、例えばランタス(Lantus)(R)、または、HMR1964、米国特許第6,221,663号に記載の即効性インスリン、GLP−1−誘導体、例えばWO98/08871(ノボ・ノルディスクA/S)に記載の誘導体、および、経口で効果的な血糖降下薬を含む。
経口で効果的な血糖降下薬は、好ましくは、以下が挙げられる:スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP−1−アゴニスト、および、カリウムチャンネルオープナー、例えばWO97/26265、または、WO99/03861(ノボ・ノルディスクA/S)に記載のカリウムチャンネルオープナー、インスリン抵抗性改善剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース吸収の調節剤、例えば、経腸のグルコース再吸収の阻害剤(例えば、ナトリウム依存性グルコース輸送体1(SGLT−1)の阻害剤)、腎臓のグルコース再吸収の阻害剤(例えば、ナトリウム依存性グルコース輸送体2(SGLT−2)の阻害剤)、肝臓のグルコース生産の阻害剤(例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤)、脂質代謝を変化させる化合物、例えば高脂血症治療薬化合物および脂肪血症治療薬化合物、食物摂取を減少させる化合物(「Rote Liste 2002,Kapitel(章)01[Abmagerungsmittel/Appetitzuegler(痩身薬/食欲低下薬)](Rote Liste 2002,Arzneimittelverzeichnis fuer Deutschland(einschliesslich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte);編集:Rote Liste(R)Service GmbH,フランクフルト・アム・マイン,ドイツ;ECV Editio Cantor Verlag,Aulendorf,Germany;ISBN3-87193-252-3)」に記載の全ての痩身薬/食欲低下薬)、エネルギー生産を調節する化合物(例えばB3アゴニスト)、PPAR−およびPXR−アゴニスト、ならびに、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに効果を有する化合物。
本発明の一実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスチン(lovastine)、アトルバスタチン、セリバスタチン、または、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、コレステロール再吸収の阻害剤、例えばエゼチマイブ、チケサイド(tiquesides)またはパマケサイド(pa
maquesides)と組み合わせると有利である。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、PPARガンマアゴニスト、例えばロジグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、または、GI262570と組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、PPARアルファアゴニスト、例えばGW9578、または、GW7674と組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、混合型PPARアルファ/ガンマアゴニスト、例えばGW1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847、または、WO00/11833、W00/11490、および、ドイツ特許第10142734.4号で説明されたものと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート,クロフィブラート、または、ベザフィブラートと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、MTP阻害剤、例えばインプリタピド(implitapide)、BMS−201038またはR−103757と
組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、米国特許第6,245,744号または米国特許第6,221,897号に記載のコール酸吸収阻害剤、例えばHMR1741と組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、CETP阻害剤、例えばJTT−705と組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、コール酸のポリマー吸収剤、例えばコレスチラミン、または、コレセベラムと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、米国特許第号6,342,512に記載のLDL−受容体誘導物質、例えばHMR1171、または、HMR1586と組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、ACAT阻害剤、例えばアバシマイブ(avasimibe)と組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、抗酸化剤、例えばOPC−14117と組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばN0−1886と組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、ATP−クエン酸リアーゼ阻害剤、例えばSB−204990と組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えばBMS−188494と組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、リポタンパク質アンタゴニスト、例えばCI−1027、または、ニコチン酸と組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタット(orlistate)と組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピシド(glipicide)、または、グリメピリドと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、ビグアニド、例えばメトフォルミンと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、または、WO97/41097(Dr.Reddy's Research Foundation)に記載の化合物、特に、6−[[4−[(3,5−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニル−メトキシ)フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール、または、アカルボーズと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに効果的な薬物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、または、レパグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、上述の医薬活性化合物のうち1種以上と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボーズ、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、以下と組み合わせて投与される:CART調節剤(「cocaine−amphetamine−regulated−transcript influences energy metabolism,anxiety and gastric emptying in mice」Asakawa,A.等,M.:Hormone and Metabolic Research(2001年),33(9),554〜558に記載)、NPY−アンタゴニスト、例えばナフタリン−1−スルホン酸{4−[(4−アミノ−キナゾリン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシルメチル}−アミド;(塩酸塩(CGP71683−A))MC4−アゴニスト、例えばl−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタリン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−アミド;(WO01/91752))、オレキシンアンタゴニスト、例えば1−(2−メチル−ベンズオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル−尿素;(塩酸塩(SB−334867−A))、H3アゴニスト、例えば3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−プロパン−1−オン、シュウ酸塩(WO00/63208))、TNFアゴニスト、CRFアンタゴニスト、例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−9H−1,3,9−トリアザ −フルオレン−4−イル]−ジプロピル−アミン(WO00/66585)、CRF BPアンタゴニスト、例えばウロコルチン、ウロコルチンアゴニスト、β3−アゴニスト、例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−[[2−(2,3−ジメチル−1−H−インドール−6−イルオキシ)−エチルアミノ]−エタノール;塩酸塩(WO01/83451)、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、例えば{2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル)−5−(2−シクロヘキシル−エチル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチル−インドール−1−イル}−酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO99/15525)、セロトニン再取り込み阻害剤、例えばデクスフェンフルラミン、混合型セロトニン、および、WO00/71549に記載のノルアドレナリン作用性化合物、5HT−アゴニスト、例えば1−(3−エチル−ベンゾフラン−7−イル)−ピペラジンシュウ酸塩(WO01/09111)、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、例えば6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル)−3,4,ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(WO01/85695)、欧州特許第0462844号に記載のTRHアゴニスト、脱共役タンパク質2または3調節剤、レプチンアゴニスト(Lee,Daniel W.;Leinung,Mattew C.;Rozhavskaya-Arena,Marina;Grasso,Patricia;Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity;Drugs of the Future(2001年),26(9),873〜881に記載)、DAアゴニスト、例えばブロモクリプチン、または、ドプレキシン(doprexin)、WO00/40569に記載のリパーゼ/アミラーゼ阻害剤、WO00/78312に記載のPPAR調節剤、RXR調節剤、または、TRアゴニスト。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、医薬活性化合物レプチンと共に投与され、このようなレプチンは、例えば「perspectives in the therapeutic use of leptin」,Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi,Javier;Fruhbeck,Gema,Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001年,2(10),1615〜1622)に記載されている。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、医薬活性物質デキサンフェタミン、または、アンフェタミンと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、医薬活性物質フェンフルラミン、または、デクスフェンフルラミンと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、医薬活性化合物シブトラミンと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、医薬活性化合物オーリスタットと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、医薬活性化合物マチンドール、または、フェンテルミンと組み合わせて投与される。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、バルク原料、好ましくは不溶性バルク原料(例えば、イナゴマメ/Caromax(R)(Zunft H J;等,Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,ADVANCES IN THERAPY(2001年9月〜10月),18(5),230〜6 に記載)と組み合わせて投与される。Caromax(R)は、Nutrinova,Nutrition Specialties & Food Ingredients社(Industriepark Hoechst,65926,フランクフルト・アム・マイン,ドイツ)のイナゴマメを含む製品である。一般式Iで示される化合物と、Caromax(R)とを、組み合わせ製剤として、または、個々に投与することができる。Caromax(R)はまた、例えばビスケットまたはムーズリバー中に、栄養素として投与することができる。
本発明の他の実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、スタチン;ACE−阻害剤;AT1−アンタゴニスト;Ca−アンタゴニスト;βブロッカー;ビタミン、特にビタミンC、および、ビタミンB6、および、ナイアシンからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与される。
本発明の目的はまた、少なくとも1種の一般式(I)で示される化合物、少なくとも1種の上述の医薬活性物質、および、上述されていない追加の医薬活性化合物を含む組み合わせ製剤である。
本発明に係る医薬組成物は、実質的に、薬理学的に許容できるキャリアーおよび/または添加剤と共に上記成分を混合することからなる既知の製薬方法のいずれか1つによって製造することができる。
本発明に係る化合物およびキャリアーの他にも、本医薬製剤は、添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、矯味矯臭薬剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、貯蔵効果を得るための物質、浸透圧を改変させる塩、コーティング剤、または、抗酸化剤を含んでもよい。
本発明に係る医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔(例えば舌下)、および、非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適した組成物であるが、最も適切な投与様式は、それぞれ個々の場合において、治療しようとする状態の性質と重症度、および、それぞれの場合で用いられた式(I)で示される化合物の性質によって決められる。また、コーティング製剤およびコーティング徐放性製剤も、本発明の範囲に含まれる。酸や胃液に耐性を有する製剤が好ましい。胃液に耐性を有する適切なコーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーを含む。
経口投与に適した医薬化合物は、個別のユニットの形態が可能であり、例えばカプセル、カシェ剤、なめて溶かすタイプの錠剤、または、錠剤(これらはそれぞれ、所定量の式(I)で示される化合物を含む);粉末または顆粒;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液;または、水中油型または油中水型乳濁液などがある。これら組成物は、すでに述べたように、活性成分とキャリアー(1またはそれ以上の追加の成分をさらに含んでもよい)とを接触させる工程を含むあらゆる適切な製薬方法によって製造することができる。一般的に、このような組成物は、活性成分と、液体および/または微細化した固体キャリアーとを一様かつ均一に混合し、その後、必要に応じて生成物を成型することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、必要に応じて1またはそれ以上の追加の成分と共に、本化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、および/または、1種の(または複数の)界面活性剤/分散剤と混合して、適切な機械を用いて、本化合物を自由に流動する状態(例えば粉末または顆粒)で錠剤化することによって製造することができる。成形錠剤は、粉末状の本化合物を不活性な液体希釈剤で湿潤させて、適切な機械を用いて成形することによって製造することができる。
口腔(舌下の)投与に適した医薬組成物としては、なめて溶かすタイプの錠剤が挙げられ、これは、式(I)で示される化合物と、矯味矯臭薬剤、通常はスクロースおよびアラビアゴム、または、トラガカントを含み、さらに、香錠が挙げられ、これは、ゼラチンおよびグリセロール、または、スクロースおよびアラビアゴムのような不活性な基材中に本化合物を含む。
非経口投与に適した医薬組成物としては、好ましくは、式(I)で示される化合物の滅菌水性製剤であり、このような製剤は、好ましくは予定されたレシピエントの血液と等張である。好ましくは、これら製剤は静脈内投与されるが、は、皮下注射、筋肉内注射または皮内注射で投与されてもよい。これら製造は、好ましくは、本化合物と水とを混合し、生じた溶液を滅菌し血液と等張にすることによって製造することができる。
本発明に係る注射用組成物は、一般的に、本活性化合物を0.1〜5質量%含む。
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは、単回投与の坐剤の形態である。これらは、−式(I)で示される化合物と、1またはそれ以上の一般的な固体キャリアー(例えばカカオバター)とを混合すること、および、得られた混合物を成形することによって製造することができる。
皮膚への局所塗布に適した医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾル、または、オイルの形態である。使用可能なキャリアーは、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、および、これら物質の2種またはそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般的に、組成物の0.1〜15
質量%の濃度、例えば0.5〜2%の濃度で含まれる。
経皮投与も可能である。経皮での使用に適した医薬組成物は、単一の硬膏の形態が可能であり、これは、患者の表皮に長期にわたって密接に接触させるのに適している。このような硬膏は、適切には、本活性成分を、場合により、緩衝水溶液中に、または、接着剤に溶解および/または分散させて、または、ポリマーに分散させて含む。適切な活性成分濃度は、約1%〜35%、好ましくは約3%〜15%である。特別な可能性として、本活性成分は、例えば、Pharmaceutical Research,2(6):318(1986年)で説明されているように、エレクトロトランスポートまたはイオン導入によって放出させることができる。
その上、式(I)で示される化合物を含む適切な医薬組成物は、丸剤、ラッカー仕上げした錠剤、糖衣錠、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、シロップ、チンキ、クリーム、ローション、鼻内スプレー、エアロゾル混合物、マイクロカプセル、インプラント、または、ロッドの形態で投与することもできる。
以下の調合物は、本発明を説明するために提供されるが、本発明を限定するものではない。
実施例A
1カプセルあたり活性成分100mgを含むソフトゼラチンカプセル:
1カプセルあたり
活性成分 100mg
ココナツ脂肪から分画されたトリグリセリド混合物 400mg
カプセル容量 500mg
実施例B
5mlあたり活性成分60mgを含む乳濁液:
乳濁液100mlあたり
活性成分 1.2g
中性油 適量
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.6g
ステアリン酸ポリオキシエチレン 適量
グリセロール,純粋 0.2〜2.0g
矯味矯臭薬剤 適量
水(脱イオン水または蒸留水) 100mlまで添加
実施例C
坐剤あたり活性成分40mgを含む直腸用製剤:
坐剤あたり
活性成分 40mg
坐剤基材 2gまで添加
実施例D
錠剤あたり活性成分40mgを含む錠剤:
錠剤あたり
ラクトース 600mg
コーンスターチ 300mg
可溶性スターチ 20mg
ステアリン酸マグネシウム 40mg
1000mg
実施例E
コーティング錠剤あたり活性成分50mgを含むコーティング錠剤:
コーティング錠剤あたり
活性成分 50mg
コーンスターチ 100mg
ラクトース 60mg
第2リン酸カルシウム 30mg
可溶性スターチ 5mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
コロイドシリカ 5mg
260mg
実施例F
以下の配合例は、ハードゼラチンカプセルの内容物を製造するのに適している:
a)活性成分 100mg
コーンスターチ 300mg
400mg
b)活性成分 140mg
ラクトース 180mg
コーンスターチ 180mg
500mg
実施例G
以下の配合例に従ってドロップを製造することができる(1mlあたり活性成分100mg=20ドロップ):
活性成分 10g
メチル安息香酸塩 0.07g
エチル安息香酸塩 0.03g
エタノール(96%純粋) 100mlまで添加
本発明はまた、一般式(I)で示される化合物の中間体に関する。本発明に係る中間体は、一般式(III)で示され、
Figure 2006501178
式中、
Wは、N、N→O、または、CHであり;
Qは、CH2またはOであり;
Dはハロゲンであり;
Tは、C1〜C10−アルキル、C1〜C10−シクロアルキル、アリール−(C1〜C10−アルキレン)−、および、ヘテロシクリル−(C1〜C10−アルキレン)からなる群より選択される残基であり、前記残基は、ハロゲンまたはOR2で1個置換されており、および、場合により、前記残基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、NH2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルキル)アミノ、アリールおよびヘテロシクリル(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されることができ;
2は、ハロゲン、C1〜C6−アルキル−S(O)2−および(C1〜C6−アルキル)チオ−C(S)−から選択される少なくとも1個の置換基で置換されたC1〜C10−アルキルからなる群より選択され;
Aは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR’であり;
Bは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR”であり;
R’およびR”は、独立して、水素、C1〜C6−アルキル、アリール−(C1〜C6−アルキレン)−、(C1〜C6−アルキル)−CO、カルボアルコキシ、アリール−(C1〜C6−アルキレン)−CO−、および、アリール−O−CO−からなる群より選択され;
AおよびBがそれぞれOR’およびOR”である場合、R’およびR”は、
Figure 2006501178
からなる群より選択される置換基を一緒になって成してもよく、
cは、水素またはC1〜C6−アルキルであり;
dおよびReは、独立して、水素、C1〜C10−アルキルであるか、または、それらに結合した炭素原子と共に、1,1−シクロアルキル基を形成してもよく;
ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群より選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む4〜10員の単環式または二環式複素環であり;
アリールは、フェニル、インダン−1−イル、インダン−2−イル、ナフタ−1−イル、または、ナフタ−2−イルであり;または、
それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物;
ただし、QがOであり、Dは塩素である場合、Tは、ハロゲンで1個置換されたメチルではなく;QがOであり、AおよびBが両方ともヒドロキシであり、Dが塩素である場合、Tは、フッ素で置換されたC1〜C6−アルキルではなく;QがOであり、AおよびBが両方ともヒドロキシであり、Dが塩素である場合、R2は、フッ素で置換されたC1〜C6−アルキルではない。
好ましい式(III)の化合物は、それらに含まれる1個またはそれ以上の残基が、以下で示す意味を有する化合物であって、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせは本発明の目的に含まれる。本発明はまた、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物も含む。全ての好ましい式(III)で示される化合物に関して、本発明はまた、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物も含む。
本発明の好ましい実施形態において、式(III)の置換基A、B、D、Q、TおよびWは、互いに独立して、以下の意味を有する。従って、1またはそれ以上の置換基A、B、D、Q、TおよびWは、以下に示す好ましい意味、より好ましい意味、さらにより好ましい意味、その上さらにより好ましい意味および/または最も最も好ましい意味を有し得る。
Wは、好ましくはNであり;
Qは、好ましくはCH2であり;
Dは、好ましくは塩素またはフッ素であり、Dは、最も好ましくは塩素であり;
Tは、好ましくは、ハロゲンまたはOR2で1個置換されたC1〜C10−アルキルであり、その上、場合により、該C1〜C10−アルキルは、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、NH2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルキル)アミノ、アリールおよびヘテロシクリル(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されることができ;
Tは、より好ましくは、ハロゲンおよびOR2から選択される少なくとも1個の置換基で置換されたC1〜C10−アルキルであり;Tは、さらにより好ましくは、フルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、CH3SC(S)−O−CH2−、または、CH3S(O)2−O−CH2−であり;Tは、さらにより好ましくは、フルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、または、ジフルオロメトキシメチルであり;
Tは、最も好ましくはフルオロメチルであり;
Aは、好ましくはOR’であり;
Bは、好ましくはOR”であり;
好ましくは、R’およびR”は両方とも水素であるか、または、好ましくは、R’およびR”は、
Figure 2006501178
からなる群より選択される置換基を一緒になって形成し、
R’およびR”は、より好ましくは、
Figure 2006501178
を一緒になって形成し、
cは、好ましくは、水素またはメチルであり;
dおよびReは、好ましくは、独立して、水素、または、C1〜C6−アルキルであり、RdおよびReは、より好ましくは、両方ともC1〜C3−アルキルであり;RdおよびReは、さらにより好ましくは、両方ともメチルである。
上述の基の一部または全部が、上で定義された好ましい意味、より好ましい意味、または、最も好ましい意味を有する式(III)で示される化合物も本発明の目的に含まれる。
一般式(III)で示される最も好ましい化合物は、以下からなる群より選択される:6−クロロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン、6−フルオロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン、6−クロロ−9−((1R,2S,3R,5R)−5−フルオロメチル−1,2−ジヒドロキシ−シクロペンタ−3−イル−)−9H−プリン、6−フルオロ−9−((1R,2S,3R,5R)−5−フルオロメチル−1,2−ジヒドロキシ−シクロペンタ−3−イル−)−9H−プリン、6−クロロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−トリフルオロメトキシメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン,6−フルオロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−トリフルオロメトキシメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン、6−クロロ−9−((1R,2S,3R,5R)−5−トリフルオロメトキシ−メチル−1,2−ジヒドロキシ−シクロペンタ−3−イル−)−9H−プリン、および、6−フルオロ−9−((1R,2S,3R,5R)−5−トリフルオロ−メトキシメチル−1,2−ジヒドロキシ−シクロペンタ−3−イル−)−9H−プリン、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物。
本発明の化合物は、以下に記載のスキームに従って製造することができる:
WがNであり、QがCH2であり、TがCH2Fの式Iの化合物を、反応スキームAの生成物から開始して製造する。この反応において、炭素環の1および2ヒドロキシル基が保護された(保護基P)6−クロロアリステロマイシンを、スルホニル誘導体(例えば塩化メタンスルホニル)で処理し、生成物のスルホン酸塩を、適切なフッ化物源(例えばフッ化テトラブチルアンモニウム)で処理し、5−フルオロメチル誘導体を得る。
反応スキームA
Figure 2006501178
WがNであり、QがCH2であり、TがCH2OCF3の式Iの化合物を、反応スキーム
Bの生成物から開始して製造する。この反応において、炭素環の1および2ヒドロキシル基が保護された6−クロロアリステロマイシンを、水性アルカリ性水酸化物塩(例えば50%NaOH溶液)と相間移動剤(例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウム)の存在下で、CS2とアルキル化剤(例えばCH3I)で処理し、生成物のチオ炭酸塩を、適切なフッ化物源(例えばフッ化水素ピリジン錯体)と適切な求電子性源(例えば1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン)で処理し、5−トリフルオロメチル誘導体を得る。
反応スキームB
Figure 2006501178
本発明のN6置換アデノシンおよび炭素環式アデノシン類似体は、6−ハロプリンリボシドまたは反応スキームAもしくはBの生成物と、様々な適切なアミンとを反応させることによって形成することができる(反応スキームCに例示する)。6−ハロプリンは、好ましくは、6−フルオロプリン、または、6−クロロプリンである。
反応スキームC
Figure 2006501178
WがN→Oの本発明の化合物、すなわちN−オキシドは、対応するアデノシンまたは炭素環式アデノシン類似体を、既知の方法で、例えば酢酸中で過酸化水素で処理することによって酸化することによって製造することができる。
本発明の化合物を製造するのに用いられる出発化合物および中間体の官能基は、当業界既知の一般的な保護基(P)で保護されていてもよい。アミノおよびヒドロキシル官能基のための従来の一般的な保護基は、例えば T.W.Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,ワイリー,ニューヨーク(1984年)に説明されている。
ヒドロキシル基は、エステルとして(例えばアシル誘導体)、または、エーテルの形態で保護されていてもよい。隣接する炭素原子にあるヒドロキシル基は、ケタールまたはアセタールの形態で有利に保護することができる。実際には、反応スキームAおよびBにおける出発化合物の隣接する1および2ヒドロキシル基は、好都合には、1,2イソプロピリデン誘導体を形成することによって保護される。遊離のヒドロキシルは、例えば、有機化学で一般的に用いられる酸加水分解またはその他の加溶媒分解または水素化分解反応によって再生することができる。
合成後、本発明の化合物は、典型的には、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)、フラッシュクロマトグラフィー、または、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー、または、フロリジル(Florisil)マトリックスで精製され、続いて結晶化される。式Iの化合物に関して、典型的な溶媒系としては、クロロホルム:メタノール、酢酸エチル:ヘキサン、および、塩化メチレン:メタノールが挙げられる。溶出液は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサンまたはクロロホルムなどから結晶化させてもよい。
中和が必要な化合物は、炭酸水素ナトリウムのような穏かな塩基でで中和し、、続いて塩化メチレンとブラインで洗浄してもよい。油として精製された生成物は、場合によっては、ヘキサン/エタノールで粉砕し、その後、最終的に結晶化する。
以下、本発明を下記の実施例で例証し、説明する。
実施例1
(1R,2S,3S,5S)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールの製造
工程1:3(S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル−ピロリジン)−tert−ブチルオキシカルバメートの製造
THF(15ml)中の、3(R)−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸、tert−ブチルエステル(5g、24.03ミリモル)の冷(0℃)溶液に、PPh3(7.
25g、27.64ミリモル)と、フタルイミド(4.07g、27.64ミリモル)を加
えた。生じた白色の懸濁液に、DIAD(5.73ml,27.64ミリモル)のTHF(15ml)溶液を滴下して加え、生じた黄色の溶液を室温まで温め、17時間撹拌した。次に、この溶液を、水(30ml)と飽和K2CO3水溶液(100ml)で処理し、水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、25%〜35%のEtOAcのシクロヘキサン溶液で溶出させることによって精製し、3(S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル−ピロリジン)−tert−ブチルオキシカルバメートを白色固体として得た。
工程2:3(S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピロリジン塩酸塩
3(S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル−ピロリジン)−tert−ブチルオキシカルバメート(6.2g、17.64ミリモル)を、4MのHClのジオキサン(60ml)溶液に溶解させ、この懸濁液を室温で2時間撹拌した。Et2Oを加え、ろ過して固体を回収し、Et2Oで4回洗浄し、真空中で乾燥させ、3(S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピロリジン塩酸塩を白色固体として得た。
工程3:3(S)−3−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン
3(S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピロリジン塩酸塩(500mg,1.98ミリモル)、NEt3(833μl,5.94ミリモル)、3−クロロフェニルボロン酸(638mg,3.96ミリモル)およびCu(OAc)2(359mg,1.98ミリモル)を、CH2Cl2(11ml)中で合わせ、この青色の懸濁液を空気中で17時間撹拌した。次に、緑色の懸濁液を飽和NH4Cl水溶液(30ml)で処理し、水層を分離し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、22%のEtOAcのシクロヘキサン溶液で溶出させることによって精製し、3(S)−3−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオンを黄色の油として得た。
工程4:1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミン塩酸塩の製造
3(S)−3−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン(630mg,1.74ミリモル)、および、ヒドラジン水和物(252μl,5.21ミリモル)を、EtOH(25ml)中で合わせ、3時間還流加熱した。次に、この懸濁液を室温に冷却し、固体をろ過して除き、EtOHで3回洗浄し、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、1N塩酸(10ml)、水(30ml)、および、EtOAcで分配し、水層を分離し、EtOAcで3回抽出し、5N NaOH水溶液でアルカリ性にし、EtOAcで3回抽出し、塩基性抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を、4NのHClのジオキサン溶液(10ml)とEt2O(10ml)に溶解させ、その溶液を、乾燥するまで蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させ、1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミン塩酸塩を茶色の発泡体として得た。
工程5:メタンスルホン酸(3aR,4R,6R,6aS)−6−(6−クロロ−プリン−9−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イルメチルエステルの製造
6−クロロアリステロマイシンアセトニド(324mg,1ミリモル)をピリジン(8ml)に溶解させ、この溶液を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(120μl,1.5ミリモル)を滴下して加えた。次に、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温にし、この懸濁液を力強く1時間撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とEtOAcとで分配し、水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸(3aR,4R,6R,6aS)−6−(6−クロロ−プリン−9−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イルメチルエステルを黄色の油性残留物として得て、次の工程に直接用いた。
工程6:6−クロロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリンの製造
上述のように製造されたメタンスルホン酸(3aR,4R,6R,6aS)−6−(6−クロロ−プリン−9−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イルメチルエステル(402mg,1ミリモル)、および、THF(3ml,3ミリモル)の1M溶液としてのテトラブチルアンモニウムフルオライド(以下、TBAF)を、THF(10ml)中で合わせ、この茶色の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とEtOAcとで分配し、水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、この残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、40%のEtOAcのシクロヘキサン溶液で溶出させることによって精製し、6−クロロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリンと、同時に6−フルオロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリンとを、約1対1の化合物の混合物として得て、次の工程にそのまま用いた。
工程7:[(S)−1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−[9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミンの製造
実施例1の工程4で製造された1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミン塩酸塩(300mg,1.29ミリモル)、および、上述のように製造された6−クロロ−9−((3aS,4R,65,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン(420mg,1.29ミリモル)を、EtOH(12ml)中で合わせ、次に、NEt3(730μl,5.15ミリモル)を加え、生じた茶色の溶液を還流下でアルゴン雰囲気下で撹拌した。22時間後、反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とEtOAcとで分配し、水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、この残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、40%のEtOAcのシクロヘキサン溶液、続いて5%のMeOHのCH2Cl2溶液で溶出させることによって精製し、[(S)−1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−[9−((3aS,4R,6R,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミンを得た。
工程8:(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール
上述のように製造された[(S)−1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−[9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(250mg,0.5ミリモル)を、THF(8ml)中で溶液にし、生じた溶液を12N塩酸(500μl,6ミリモル)で処理し、室温で2時間撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させ、(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールを二塩酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO d6, 353K, ppm中δ): 1.75〜1.95 (mt: 1H); 2.15〜2.55 (mt: 4H); 3.30〜3.50 (mt: 2H); 3.54 (mt: 1H); 3.73 (dd, J = 10および6.5 Hz: 1H); 3. 96 (mt: 1H); 4.38 (dd,J = 9および6 Hz: 1H); 4.56(d mt, JHF=47.5 Hz: 2H); 4.86 (mt: 1H); 5.18 (mf: 1H); 6.54 (大 d, J = 8 Hz: 1H); 6.57 (大 s: 1H); 6.65 (大 d,
J = 8 Hz: 1H); 7.18 (t, J = 8 Hz: 1H); 8.47 (s: 1H); 8.63 (s: 1H); 9.10〜9.50 (mf: 1H).
実施例2
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールの製造:
工程1:[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピル]−[9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミンの製造
上述のように製造された(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミン塩酸塩(1.36g,6ミリモル)、および、6−クロロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン(1.63g,5ミリモル)を、nBuOH(40ml)中で合わせ、次に、iPr2NEt(3.5ml,20ミリモル)を加え、生じた溶液を還流下でアルゴン雰囲気下で撹拌した。5時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水、ブラインおよびEtOAcで分配し、水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、2%のMeOHのCH2Cl2溶液で溶出させることによって精製し、[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピル]−[9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミンを得た。
工程2:(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール
上述のように製造された[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)
−プロピル]−[9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(1.23g,2.56ミリモル)をTHF(31ml)中で溶液にし、生じた溶液を12N塩酸(2.56ml,30.7ミリモル)で処理し、室温で2時間撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とAcOEtとで分配し、飽和炭酸水素塩溶液で中和し、水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物をiPr2Oに溶解させ、生じた溶液をペンタンで希釈し、固体をろ過し、ペンタンで3回洗浄し、乾燥させ、(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールを得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppm中δ): 0.92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H);
1.84 (mt: 1H); 2.31 (mt: 2H); 3.13 (mt: 2H); 3.92 (mt: 1H); 4.40 (mt: 1H); 4.51
(mf: 1H); 4.55 (d mt,JHF= 48 Hz: 2H); 4.75 (mt: 1H) ; 4.94 (d, J = 3,5 Hz: 1H) ; 5.10 (d,J = 6 Hz: 1H); 6.98 (d, J = 5 Hz: 1H); 7.43 (d, J= 5 Hz: ~1H) ; 7. 72 (幅広 d, J = 8 Hz: 1H); 8.18 (mf: 1H); 8. 23 (s:1H). m.p.=143°.
実施例3
(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールの製造
工程1:ジチオ炭酸O−[(3aR,4R,6R,6aS)−6−(6−クロロ−プリン−9−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル]エステルS−メチルエステルの製造
6−クロロアリステロマイシンアセトニド(1g、3.08ミリモル)のトルエン(12ml)溶液に、CS2(3.1ml,51.3ミリモル)、Bu2NHSO3(1.05g、3.08ミリモル)、MeI(211μl,3.39ミリモル)、および、NaOH(50%水溶液を3.08ml,38.5ミリモル)を連続的に加えた。生じた白色の懸濁液を力強く室温で90分間撹拌した。次に、トルエン(10ml)および水(30ml)を加え、水層を分離し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を真空中で乾燥させ、ジチオ炭酸O−[(3aR,4R,6R,6aS)−6−(6−クロロ−プリン−9−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル]エステルS−メチルエステルをゴム状の黄色の固体として得た。
工程2:(1R,2S,3R,5R)−3−(6−クロロ−プリン−9−イル)−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールの製造
冷却した(−78℃)1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(1.26g、9.24ミリモル)のCH2Cl2(25ml)懸濁液に、HFとピリジンとの錯体(6ml)と、CH2Cl2(10ml)中の工程1で説明したように製造されたジチオ炭酸O−[(3aR,4R,6R,6aS)−6−(6−クロロ−プリン−9−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル]エステル
S−メチルエステル(1.28g、3.08ミリモル)を加えた。生じた混合物を−78℃で15分間撹拌し、1時間かけて0℃まで温めた。次に、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(180ml)と(50ml)50%Na2SO3水溶液との混合液に注ぎ、20
分間撹拌し、CH2Cl2で4回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、14%のシクロヘキサンのEtOAc溶液、続いて10%のMeOHのCH2Cl2溶液で溶出させることによって精製し、(1R,2S,3R,5R)−3−(6−クロロ−プリン−9−イル)−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールを茶色の発泡体として得た。
工程3:(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールの製造
実施例1の工程4で製造された1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミン塩酸塩(130mg,0.55ミリモル)のEtOH(14ml)溶液に、NEt3(196μl,1.4ミリモル)を加え、続いて、上述の通り製造された(1R,2S,3R,5R)−3−(6−クロロ−プリン−9−イル)−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール(182mg,0.46ミリモル)を加え、生じた溶液を還流下で24時間撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とAcOEtとで分配した。水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、残留物を得て、その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、EtOAc、続いて8%のMeOHのCH2Cl2溶液で溶出させることによって精製し、固体を得て、この固体を分離用LC−MSで再精製した。この化合物を含む分画を水とNaHCO3溶液に溶解させ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールを黄色の油性残留物として得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppm中δ): 1.82 (mt: 1H); 2.21 (mt: 1H); 2.25〜2.45
(mt: 3H); 3.25〜3.40 (mt: 2H); 3.48 (mt: 1H); 3.66 (mt: 1H); 3.91 (mt: 1H); 4.23 (mt: 2H); 4.43 (mt: 1H); 4.77 (mt: 1H); 4.80〜5.05 (幅広 mf: 1H); 5. 01 (d,J = 4. 5 Hz: 1H); 5.12 (d,J= 6 Hz: 1H); 6. 51 (mt: 2H); 6.62 (幅広 d,J=8Hz: lH); 7.18 (t,J=8Hz: 1H); 8.05 (mf: 1H); 8.27 (s: 2H).
実施例4
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール。
1H NMR (300 MHz,(CD3)2SO d6, ppm中δ): 1.75〜1.95 (mt: 1H); 2.20〜2.55 (mt: 4H); 3.60〜3.85 (mt: 3H); 3.90〜4.05 (mt: 2H); 4.37 (dd, J = 9および5.5 Hz: 1H); 4. 55 (dd. J = 47.5および5.5 Hz: 2H); 4.80〜5.00 (mt: 2H); 6.79 (大 d. J = 9 Hz: 1H); 7.93 (幅広 d. J = 9 Hz: 1H); 8.41 (幅広 s: 1H); 8.51 (mf: 1H); 8.69 (s: 1H); 9.50〜10.00(mf: 1H).
実施例5
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−シクロペンタ−1−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール。
実施例6
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクペンタン−1,2−ジオール。
1H NMR (300 MHz.(CD3)2SO d6. ppm中δ): 1.75〜1.95 (mt: 1H); 2.20〜2.55 (mt: 4H);
3.55〜3.80 (mt: 3H); 3.92 (mt: 2H); 4.37 (dd. J = 9および6 Hz : 1H); 4.53 (dd. J = 47.5および5 Hz: 2H); 4. 87 (mt: 1H); 4. 96 (mf: 1H); 6.84 (大 d. J = 8. 5 Hz: 1H); 7.81(幅広 d. J = 8. 5 Hz 1H); 8.13 (d. J = 2.5 Hz: 1H); 8.50 (mf: 1H); 8.69 (s: 1H); 9.40〜10.00 (mfs: 1H).
実施例7
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール(融点:178℃)。
実施例8
(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール(融点:142℃)。
実施例9
(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール(融点:130℃)。
実施例10
(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール(融点:153℃)。
実施例11
(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール(融点:140℃)。
実施例12
6−クロロ−9−((3aS,4R,6R,6aR)−6−ジフルオロメトキシメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン:
6−クロロアリステロマイシンアセトニド(5g,15.4ミリモル)、8g(122ミリモル)の亜鉛粉末、および、10gの分子ふるい3Åを、ジクロロメタン(100ml)と共に室温で30分間撹拌した。4.5g(15.4ミリモル)のZnBrCF3×2CH3CNを加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。追加の2.2g(7.5ミリモル)ZnBrCF3×2CH3CNを加え、この混合物をさらに8時間撹拌した。最後に、さらなるZnBrCF3×2CH3CN(2.2g)を加え、この混合物を50℃で5時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを加え、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製し(シリカ;n−ヘプタン/酢酸エチル=5/1)、6−クロロ−9−((3aS,4R,6R,6aR)−6−ジフルオロメトキシメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリンを得た。
1H NMR (500 MHz. (CDC13) ppm中δ): 1.35 (s, 3H); 1.6 (s, 3H), 2.55 (m, 3H), 4.05
(m, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.30 (t, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.75 (s,1H).
この反応は、テフロン製の装置を用いて行われた。
生物学的データ
A.麻酔したラットにおける血漿中の脂質(遊離脂肪酸、トリグリセリド、コレステロール)の測定
麻酔したラットにおける血漿中の脂質レベルを分析した。簡単に言えば、ラットを、ペントバルビタールナトリウム(60mg/kg)を腹膜内注射して麻酔し、気管切開し、ラット1匹あたり1つの頚静脈に、静脈内投与(ボーラス注射または点滴)のためのカニューレを挿入した。ペントバルビタールナトリウムを皮下点滴することにより麻酔を7時間まで続けた(個々の動物の麻酔深度は約24mg/kg/hに調節された)。体温を直腸プローブ温度計でモニターし、温度を熱した手術台によって37℃に維持した。手術後2時間までラットの血液レベルを安定させ、その後、試験化合物を腹膜内注射した。グルコース分析用の血液サンプル(10μl)を、尾の先端から15分間ごとに採取した。血漿脂質の分析のために、血液サンプル(0.3ml)を、頚静脈から、化合物投与後、2時間まで10〜15分間ごと、または、5時間まで毎時間のいずれかで採取した。標準的な酵素方法を用いて、血中グルコースを測定した(Bergmeyer,1974年)。
B.無麻酔ラットにおけるインスリン感受性の測定
インスリン耐性Zucker Fattyラット、または、Zucker Diabetic Fatty(ZDF)ラットを、1日1回、試験化合物を3週間経口投与した。各実験日に、吸入麻酔中の眼窩後方の出血により血漿パラメーターを得た。実験の最後に、ラットを一晩飢餓状態にし、インスリンをボーラス注射し(3U/kgを皮下)、血中グルコースの減少を6時間までモニターした。試験化合物によりインスリン感受性が改善された場合、コントロールグループに比べて、血中グルコースの減少は極めて顕著であり、長続きした。
C.組換え細胞系を用いたインビトロでの機能分析
アデノシン受容体サブタイプを発現する組換え細胞系中の細胞内Ca2+濃度の、アゴニストにより誘導された変化を、FLIPRTM(蛍光イメージングプレートリーダー,モレキュラーデバイス(Molecular Devices))技術を用いて検出することにより機能分析を
行った。Ca2+を介して最適なシグナル伝達を可能にするために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、安定して、cDNAで2回トランスフェクトさせ、アデノシン受容体サブタイプ(Al、A2a、A2bまたはA3)と、G−タンパク質Gα16またはハイブリッドタンパク質Gα6qi4myrのいずれか(ドイツ特許出願第100333532.2号)との適切な組み合わせの発現を成功させた。最適なシグナルは、以下の組み合わせを用いて達成された:
(1)CHO−アデノシンA1受容体−Gα6qi4myr
(2)CHO−アデノシンA2a受容体−Gα16
(3)CHO−アデノシンA2b受容体−Gα16
(4)CHO−アデノシンA3受容体−Gα6qi4myr。
分析のために、組換え細胞を96−ウェルディッシュ(50000細胞/ウェル)に播種し、一晩培養した。次に、培地を除去し、細胞を色素Fluo−4を含む緩衝液中で1時間インキュベートした。色素とインキュベートした後、細胞を洗浄し、試験化合物を加え、細胞内Ca2+濃度変化をFLIPRで測定した。測定値をコントロールと比較した%変化で示し(0%:試験化合物添加なし;100%:1μMアデノシン添加)、用量応答曲線の計算およびそれに続くEC50値の決定に用いた。
Figure 2006501178
D.単離したモルモット心房への効果
雄雌いずれかのモルモットを頚部の後ろに一撃を加えることによって殺し、失血させた。それらの心臓を取り出し、心房を採取した。その標品(心房)を直ちにリンガー液(JT431)に移し、温度を32℃にし、95%O2と5%CO2との混合気体で泡立てた。溶液の組成は、NaCl(9.0g/ml);KCl(0.42g/ml);CaCl2(0.24g/ml);NaHCO3(0.2g/ml);グルコース(1.0g/ml)であった。心房は、初期張力500mgで自発的に拍動する。収縮力と心拍を、コンピュータープログラムを用いて記録し、自動計算した(B−mon、および、A−monPCプログラム.Fa.Jaeckel.Hanau.GERMANY)。平衡化した後、試験化合物を最終バッチ濃度になるように加えた。Nは、は濃度あたり4〜6であった。
Figure 2006501178
E.単離したラット脂肪細胞における抗脂肪分解効果
単離したラット脂肪細胞の標品のために、断頭によって殺した雄Sprague-Dawleyラット(150〜180g)から精巣上体脂肪パッドを得た。主たる脂肪パッドの血管を鉗子で取り出し、パッドを切り小片にした。スライスしたパッド(1g)を、振盪ウォーターバス中で、37℃で、KRH(25mMのHEPES/KOH(pH7.4)で緩衝したク
レブス−リンガー液であり、2.5mM CaCl2,2mMグルコース,1mMピルビン酸ナトリウム,0.5ユニット/mlアデノシンデアミナーゼ、および、200nMフェ
ニルイソプロピルアデノシンを含む)中の1%BSAフラクションVに溶解させた3mlの1mg/mlコラゲナーゼ(I型,CLS,ワージントン)で20分間処理することによって消化した。プラスチック製スパーテルで穏かに押し付けるだけでそれ以上の圧力をかけることなく細胞を通過させることができる程度の十分な孔径を有するナイロンメッシュで、脂肪細胞をろ過した。遠心分離(500g,1分間)を3サイクル行った後、沈殿を吸い取り、1%BSAを含むKRHで再懸濁し、細胞を脂肪を除いたBSA4%を含むKRHに懸濁した。最終懸濁液の少量のアリコートをキャピラリーヘマトクリット管に吸引させ、ミクロヘマトクリット遠心機で1分間遠心分離し、どの懸濁液分画が脂肪細胞を含むかを決定した。結果は、封入された脂肪細胞(細胞数に等しい)の単位体積あたりの活性で表現され、これは、この遠心分離方法に基づく。脂肪細胞懸濁液の100μlアリコートを700μlのインキュベート培地[37℃に予備加熱してあり、KRH、脂肪を除いたBSA4%、および、1U/mlアデノシンデアミナーゼ(I型,シグマ)を含む]に添加し、100%DMSO中の適切な試験物質の溶液(8μl)(最終混合物中の濃度の100倍に相当する濃度で)を添加して、または、添加しないで、脂肪分解を開始した。従って、インキュベートした混合物の最終DMSO濃度は1%以下であり、細胞の生存力に影響を与えなかった(イソプロテレノールで誘導された脂肪分解およびインスリンによるその阻害に対する脂肪細胞の感受性で決定された)。5mlポリプロピレンバイアルを用いて、振盪ウォーターバス(140回転/分,振幅4.5cm)で、37℃で、20、40、および、60分間撹拌してインキュベートした。トリスでpH7.4に緩衝した50mM EDTA(200μl)を添加して、インキュベートを止めた。グリセロール測定のために、全混合物を速やかに混合し、すりガラス製の乳棒を、1mlすりガラス製ホモジナイズ用試験管で(10パルス)用いてホモジナイズした。ホモジネートを直ちに4℃に予備冷却した1.5mlエッペンドルフカップに移し、その後、抽出物を4℃で維持した。次に、ホモジネートを遠心分離し(10,000g,15分間)、膜のペレットを吸引しないように注意しながら脂肪の塊の下の沈殿をガラス製パスツールピペットで除去し、他のエッペンドルフカップに移した。沈殿の300μlアリコートを、体積300μlの10%(w/v)HClO4に加えた。それぞれ遠心分離(10,000g,2分間)で沈殿を除去し、上清を20%(w/v)KOHで中和し、続いて50μlの1Mトリス/HCl(pH 7.4)を添加し、次に、50μlサンプルを、1mlの0.1M HEPES/KOH(pH7.5,2mM ATP、0.5mM4−アミノアンチピリン、1mM EDTA、グリセロールキナーゼ(0.5U)、グリセロール−3−リン酸オキシダーゼ(4U)、ペルオキシダーゼ(2U)、2.7mM p−クロロフェノール,0.04%トリトン(Triton)X−100、および、2mM MgSO4・7H2Oを含む)でインキュベートし(5分間,37℃)、グリセロール含量を505nmでの吸光度により測定した。遊離脂肪酸の測定のために、インキュベート混合物の300μlアリコートを、2%(v/v)メタノールを含む3mlのクロロホルム/ヘプタン(1:1,v/v)に加え、銅試薬とバソクプロインを用いて分離された遊離脂肪酸を測定した。容量−パーセント応答の対数をプロットすることによって(アデノシンデアミナーゼで誘導された脂肪分解を100%に設定した)、シクリポスチン(cyclipostin)の阻害活性を総合した結果(グリセロールと遊離脂肪酸放出)から計算した。対数(用量)−パーセント応答曲線の直線部分のデータをパラレルラインバイオアッセイ技術で分析した。
Figure 2006501178

Claims (14)

  1. 一般式(I):
    Figure 2006501178
    で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
    上記式I中、
    Wは、N、N→OまたはCHであり;
    Qは、CH2またはOであり;
    1は、水素、C1〜C10−アルキル、アリル、2−メチルアリル、2−ブテニル、および、C1〜C10−シクロアルキルからなる群より選択され;
    Xは、
    Figure 2006501178
    (式中、nおよびpは、独立して0、1、2または3であり、ただしn+pは少なくとも1である)および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C10−アルキレン−Y、C1〜C10−アルケニレン−Y、C3〜C10−シクロアルキレン−Y、および、C3〜C10−シクロアルケニレン−Y(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、CF3、C1〜C6−アルキル、および、C1〜C6−アルコキシからなる群より選択される)からなる群より選択され;
    Eは、OまたはSであり;
    Yは、水素;および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C10−アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C10−アルキレン)−、および、ヘテロシクリル−(C1〜C10−アルキレン)からなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜C6−アルコキシ、NH2、(C1〜C6−アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルコキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、カルボアルコキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、メルカプト、(C1〜C6−アルキル)チオ、メルカプト−(C1〜C6−アルキレン)−、少なくとも1個のハロゲンで置換されたC1〜C6−アルキル、(C1〜C6−アルキル)スルホニル−、アミノスルホニル−、(C1〜C6−アルキル)アミノスルホニル−、(C1〜C6−アルキル)スルホニルアミド−、(C1〜C6−アルキル)−スルホニル−(C1〜C6−アルキレン)アミノ−、HO3S−(C1〜C6−アルキレン)−、カルバモイル−(C1〜C6−アルキレン)−、(C1〜C6−アルキル)−カルバモイル、(C1〜C6−アルキル)−C(O)O−、(C1〜C6−アルキル)−CO−、−SO3H、および、カルバモイルからなる群より選択され;
    Tは、C1〜C10−アルキル、C1〜C10−シクロアルキル、アリール−(C1〜C10−アルキレン)−、および、ヘテロシクリル−(C1〜C10−アルキレン)からなる群より選択される残基であり、該残基は、ハロゲンまたはOR2で1個置換されており、および、場合により、該残基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、NH2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルキル)アミノ、(C1〜C6−アルキル)チオ、アリールおよびヘテロシクリル(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される)からなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基で置換されることができ;
    2は、少なくとも1個のハロゲンで置換されたC1〜C10−アルキルであり;
    Aは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR’であり;
    Bは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR”であり;
    R’およびR”は、独立して、水素、C1〜C6−アルキル、アリール−(C1〜C6−アルキレン)−、(C1〜C6−アルキル)−CO、カルボアルコキシ、アリール−(C1〜C6−アルキレン)−CO−、および、アリール−O−CO−からなる群より選択され;
    AおよびBがそれぞれOR’およびOR”である場合、R’およびR”は一緒になって、
    Figure 2006501178
    からなる群より選択される置換基を形成してもよく、
    cは、水素またはC1〜C6−アルキルであり;
    dおよびReは、独立して、水素、C1〜C10−アルキルであるか、または、それらに結合した炭素原子と共に、1,1−シクロアルキル基を形成してもよく;
    ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群より選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む4〜10員の単環式または二環式複素環であり;
    アリールは、フェニル、インダン−1−イル、インダン−2−イル、ナフタ−1−イル、または、ナフタ−2−イルであるが;
    ただし、QがOであり、Yが水素である場合、Xは、C3〜C6−シクロアルキレン、または、少なくとも1個のハロゲンで置換されたC3〜C6−シクロアルキレンではなく;QがOであり、Yが、水素、C1〜C10−アルキルまたは少なくとも1個のヒドロキシで置換されたC1〜C10−アルキルである場合、Xは非置換C1〜C10−アルキレンではなく;QがOであり、Y−Xが2−ピリジン−4−イル−エチルである場合、TはCF3OCH2−ではなく;QがOであり、Tは、ハロゲンで1個置換されたメチルである場合、Y−Xは、非置換および置換C1〜C10−アルキル、C1〜C10−アルケニル、2−フェニルエチル、または、(C3〜C10−シクロアルキル)メチルではない。
  2. 式(I)において、
    WはNであり;
    QはCH2であり;
    1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり;
    Xは、
    Figure 2006501178
    および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C10−アルキレン−Y、および、C3〜C10−シクロアルキレン−Yからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、CF3、C1〜C6−アルキル、および、C1〜C6−アルコキシからなる群より選択され;
    n+pは、3または4であり;
    Yは、水素;および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C10−アルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、NH2、(C1〜C6−アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルコキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、メルカプト、(C1〜C6−アルキル)チオ、メルカプト−(C1〜C6−アルキレン)−、少なくとも1個のハロゲンで置換されたC1〜C6−アルキル、(C1〜C6−アルキル)スルホニル−、アミノスルホニル−;(C1〜C6−アルキル)アミノスルホニル−、(C1〜C6−アルキル)スルホニルアミド−、SO3H、および、カルバモイルからなる群より選択され;
    Tは、ハロゲンまたはOR2で1個置換されたC1〜C10−アルキルであり、そして更に、場合により、該C1〜C10−アルキルは、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、NH2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルキル)アミノ、(C1〜C6−アルキル)チオ、アリールおよびヘテロシクリル(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されることができ;
    2は、少なくとも1個のフッ素で置換されたC1〜C10−アルキルであり;
    AはOR’であり;
    BはOR”であり;
    R’およびR”は、両方とも水素であるか、または、R’およびR”は一緒になって、
    Figure 2006501178
    からなる群より選択される置換基を形成し、
    cは、水素またはメチルであり;
    dおよびReは、独立して、水素、または、C1〜C6−アルキルであり;
    ヘテロシクリルは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および、モルホリニルからなる群より選択され;
    アリールは、フェニル、ナフタ−1−イル、または、ナフタ−2−イルである、
    請求項1記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
  3. 式(I)において、
    WはNであり;
    QはCH2であり;
    1は水素であり;
    Xは、
    Figure 2006501178
    および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキレン−Y(これらの置換基は、CH3、CH3−CH2、Cl、F、CF3およびCH3−Oからなる群より選択される)からなる群より選択され;
    n+pは、3または4であり;
    Yは、非置換および少なくとも1個置換されたアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、NH2、(C1〜C3−アルキル)アミノ、ジ(C1〜C3−アルキル)アミノ、C1〜C3−アルコキシ−(C1〜C3−アルキレン)−、ニトロ、カルボキ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C3−アルキレン)−、メルカプト、(C1〜C3−アルキル)チオ、メルカプト−(C1〜C3−アルキレン)−、および、CF3からなる群より選択され;
    Tは、ハロゲンおよびOR2からなる群より選択される少なくとも1個の置換基によって置換されたC1〜C10−アルキルであり;
    2は、少なくとも1個のフッ素で置換されたC1〜C10−アルキルであり;
    AおよびBは両方ともヒドロキシであり;
    ヘテロシクリルは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、および、モルホリニルからなる群より選択され;
    アリールはフェニルである、
    請求項1または2記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
  4. 式(I)において、
    WはNであり;
    QはCH2であり;
    1は水素であり;
    Xは、
    Figure 2006501178
    および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキレン−Yからなる群より選択され、該置換基は、CH3、CH3−CH2、Cl、F、CF3、および、CH3−Oからなる群より選択され;
    n+pは、3または4であり;
    Yは、非置換および少なくとも1個置換されたフェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、および、CF3からなる群より選択され;
    Tは、フルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、または、ジフルオロメトキシメチルであり;
    AおよびBは両方ともヒドロキシである、
    請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
  5. (1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール;
    (1R,2S,3R,5S)−3−{6−[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール;および、
    (1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール
    からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
  6. 一般式(III):
    Figure 2006501178
    で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
    上記式III中、
    Wは、N、N→OまたはCHであり;
    Qは、CH2またはOであり;
    Dはハロゲンであり;
    Tは、C1〜C10−アルキル、C1〜C10−シクロアルキル、アリール−(C1〜C10−アルキレン)−、および、ヘテロシクリル−(C1〜C10−アルキレン)からなる群より選択される残基であり、該残基は、ハロゲンまたはOR2で1個置換されており、そして、場合により、該残基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、NH2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルキル)アミノ、アリールおよびヘテロシクリル(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されることができ;
    2は、ハロゲン、C1〜C6−アルキル−S(O)2−、および、(C1〜C6−アルキル)チオ−C(S)−から選択される少なくとも1個の置換基で置換されたC1〜C10−アルキルからなる群より選択され;
    Aは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR’であり;
    Bは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR”であり;
    R’およびR”は、独立して、水素、C1〜C6−アルキル、アリール−(C1〜C6−アルキレン)−、(C1〜C6−アルキル)−CO、カルボアルコキシ、アリール−(C1〜C6−アルキレン)−CO−、および、アリール−O−CO−からなる群より選択され;
    AおよびBがそれぞれOR’およびOR”である場合、R’およびR”は一緒になって、
    Figure 2006501178
    からなる群より選択される置換基を形成してもよく、
    cは、水素またはC1〜C6−アルキルであり;
    dおよびReは、独立して、水素、C1〜C10−アルキルであるか、または、それらに結合した炭素原子と共に、1,1−シクロアルキル基を形成してもよく;
    ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群より選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む4〜10員の単環式または二環式複素環であり;
    アリールは、フェニル、インダン−1−イル、インダン−2−イル、ナフタ−1−イル、または、ナフタ−2−イルであるが;
    ただし、QがOであり、Dは塩素である場合、Tは、ハロゲンで1個置換されたメチルではなく;QがOであり、AおよびBが両方ともヒドロキシであり、Dが塩素である場合、Tは、フッ素で置換されたC1〜C6−アルキルではなく;QがOであり、AおよびBが両方ともヒドロキシであり、Dが塩素である場合、R2は、フッ素で置換されたC1〜C6−アルキルではない。
  7. 式(III)において、
    WはNであり;
    QはCH2であり;
    Dは、塩素またはフッ素であり;
    Tは、フルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、CH3SC(S)−O−CH2−、または、CH3S(O)2−O−CH2−であり;
    AはOR’であり;
    BはOR”であり;
    R’およびR”は、水素であるか、または、R’およびR”は一緒になって、
    Figure 2006501178
    からなる群より選択される置換基を形成し、
    cは、水素またはC1〜C3−アルキルであり;
    dおよびReは、独立して、水素またはC1〜C3−アルキルである、
    請求項6に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
  8. 6−クロロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン;
    6−フルオロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン;
    6−クロロ−9−((1R,2S,3R,5R)−5−フルオロメチル−1,2−ジヒドロキシ−シクロペンタ−3−イル−)−9H−プリン;
    6−フルオロ−9−((1R,2S,3R,5R)−5−フルオロメチル−1,2−ジヒドロキシ−シクロペンタ−3−イル−)−9H−プリン;
    6−クロロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−トリフルオロメトキシメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン;
    6−フルオロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−トリフルオロメトキシメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン;
    6−クロロ−9−((1R,2S,3R,5R)−5−トリフルオロメトキシ−メチル−1,2−ジヒドロキシ−シクロペンタ−3−イル−)−9H−プリン、および、
    6−フルオロ−9−((1R,2S,3R,5R)−5−トリフルオロメトキシメチル−1,2−ジヒドロキシ−シクロペンタ−3−イル−)−9H−プリン
    からなる群より選択される、請求項6または7に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
  9. 医薬として用いるための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の一般式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
  10. インスリン抵抗性、2型糖尿病、代謝症候群、脂肪疾患または心臓血管疾患を治療するための医薬品、または、抗脂肪分解作用を提供するための医薬品を製造するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物の使用。
  11. インスリン抵抗性または2型糖尿病を治療するための医薬品を製造するための、請求項10に記載の使用。
  12. 製薬上許容できるキャリアー、および、有効量の、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物の少なくとも1種、を含む医薬製剤。
  13. 丸剤、錠剤、ラッカー仕上げした錠剤、糖衣錠,なめて溶かすタイプの錠剤、顆粒、カ
    プセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液、シロップ、乳濁液または懸濁液、坐剤、注射または点滴用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、粉末、スプレー、経皮治療システム、鼻内スプレー、エアロゾル混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッド、または、硬膏の形態である、請求項12に記載の医薬製剤。
  14. 6−クロロプリンおよび/または6−フルオロプリンそれぞれを適切なアミンと反応させること、場合により、その後、このようにして得られた化合物を機能化することを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の合成方法。
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