JP2006501178A - 新規のアデノシン類似体、および、薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
よびXは、詳細な説明に記載の意味を有する。これら化合物は、インスリン抵抗性、2型糖尿病、代謝症候群、脂肪疾患または心臓血管疾患を治療するための医薬品、または、抗脂肪分解作用を提供するための医薬品を製造するのに有用である。
【化1】
Description
および、薬剤としてのそれらの使用に関する。
Z1は、3つのさらなる選択肢(4〜6)(以下に示さず)の他に、以下の(1)〜(3)から選択される基を示す;
(1)−(alk)n−(C3-7)シクロアルキル、例えば架橋シクロアルキル[前記シクロアルキル基は、場合により、OH、ハロゲン、−(C1-3)アルコキシから選択される1またはそれ以上の置換基で置換されており、式中(alk)は、C1-3アルキレンを示し、nは、0または1を示す]。
(2)少なくとも1個のヘテロ原子を含む、場合により、1またはそれ以上の置換基で置換された、4〜6員環の脂肪族複素環式基[前記ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、前記置換基は、−(C1-3)アルキル、−CO2−(C1-4)アルキル、−CO(C1-3アルキル)、−S(=O)n−(C1-3アルキル)、−CONRaRb(RaおよびRbは、独立して、HまたはC1-3アルキルを示す)または=Oからなる群より選択される;複素環中に硫黄原子が含まれる場合、前記硫黄は、場合により、(=O)n(nは1または2である)で置換されている]。
(3)直鎖状または分岐状C1-12アルキル[前記アルキルは、場合により、1またはそれ以上のO、S(=O)n(nは0、1または2)またはN基を含み、前記アルキル鎖は置換されており、前記アルキルは、場合により、1またはそれ以上の以下の基:フェニル、ハロゲン、ヒドロキシまたはNRaRa(式中、RaおよびRaは両方ともC1-3アルキルまたは水素を示す)で置換されている]。
Z3は、炭素原子1〜6個のフッ素化した直鎖状または分岐状アルキル基(WO99/24449の場合)を示し、または、前記フッ素化アルキル基は、−OCH2−リンカーでフランフラグメントに結合している(WO99/24450の場合);
Z1〜Z3の定義に関しては、WO99/24449、および、WO99/24450でさらに以下のように述べられている:
好ましくは、前記複素環は、6員であり、より好ましくは、ヘテロ原子O、NまたはSを1個だけ含む。
Z3は、好ましくは、C1-3フルオロアルキル基を示し、特にフルオロメチルであり、または、(WO99/24449に関してのみ)フルオロエチル基を示し、より好ましくはF2C(Me)−、FCH2−(WO99/24449)、または、F3C−(WO99/24450)である。
Z1は、
式中、Yは酸素であり;
R2は、C1-6−アルキルであり;
R3は、フェニル、または、C1-6−アルキルであり、これらは、フェニルまたはフェノキシで置換されていてもよく;
R4は、直鎖状C1-6−アルキル、分岐状C3-8−アルキル、C2-8−アルケニル、または、C3-8−シクロアルキルであり、これらは、フェニルまたはフェノキシで置換されていてもよく、さらにこれらは、ニトロ、ハロゲンまたはアミンで置換されていてもよく;
Z3は、ヒドロキシメチル、メチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、シアノメチル、アミノメチル、ビニル、メチルチオメチル、または、メトキシメチルである。
インスリン抵抗性は、インスリンの正常な循環濃度への反応性が低下した状態と定義されており、2型糖尿病の特徴的な体質であり、筋肉、脂肪組織および肝臓の異常の原因となる。インスリン抵抗性は、2型糖尿病の発病の前に起こり、膵臓のβ細胞レベルでさらなる欠陥がある場合に2型糖尿病が発症する。末梢のインスリン抵抗性がインスリン生産の増加によって補填できる限り、グルコース恒常性はバランスが保たれる。2型糖尿病が発症していない場合でも、インスリン抵抗性は、それ以外のヒトの病気の状態の重要な特徴である。インスリン過剰血症に伴い損なわれたインスリン作用は、高トリグリセリド、低レベルのHDL(高密度リポタンパク質)、VLDL(超低密度リポタンパク質)分泌の増加、凝固障害、血管抵抗の増加、ステロイドホルモン量の変化、末梢血流の減衰、および、体重の増加などの様々な異常の原因となる。従って、インスリン抵抗性は、場合によっては、中心性肥満、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、異常脂質血症、および、アテローム性動脈硬化症に関連する(JCI106, 163〜164, 2000年)。
Wは、N、N→OまたはCHであり;
Qは、CH2またはOであり;
R1は、水素、C1〜C10−アルキル、アリル、2−メチルアリル、2−ブテニル、および、C1〜C10−シクロアルキルからなる群より選択され;
Eは、OまたはSであり;
Bは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR”であり;
R’およびR"は、独立して、水素、C1〜C6-アルキル、アリール-(C1〜C6-アルキレン)-、(C1〜C10-アルキル)-CO、カルボアルコキシ、アリール-(C1〜C6-アルキレン)-CO-、および、アリール-O-CO-からなる群より選択され;
Rcは、水素またはC1〜C6−アルキルであり;
RdおよびReは、独立して、水素、C1〜C10−アルキルであるか、または、それらに結合した炭素原子と共に、1,1−シクロアルキル基を形成してもよく;
ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群より選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む4〜10員の単環式または二環式複素環であり;
アリールは、フェニル、インダン−1−イル、インダン−2−イル、ナフタ−1−イル、または、ナフタ−2−イルであり;または、
それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物;
式(I)の化合物において、基または置換基(例えば、アリール、ヘテロアリール、アルキルなど)が、数個存在し得る場合は、それらはいずれも互いに独立して、示された意味を有し、従って、それぞれ互いに同一でもよいし異なってもよい。一例としては、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ基の場合、アルキル置換基は、同一でもよいし異なってもよい。
ある。
Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987年で説明されており、これらはいずれも、この参照により開示に含まれる。
Qは、好ましくは、CH2であり;
R1は、好ましくは、水素またはC1〜C6−アルキルであり;R1は、最も好ましくは水素であり;
Xは、好ましくは、
Xは、より好ましくは、
n+pは、好ましくは、3または4であり;
Yは、最も好ましくは、非置換および少なくとも1個置換されたフェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、および、CF3からなる群より選択され;
Tは、さらにより好ましくは、フッ素およびOR2からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されたC1〜C6−アルキルであり;
Tは、より好ましくはフルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、または、ジフルオロメトキシメチルであり;Tは、最も好ましくは、フルオロメチルであり;
R2は、より好ましくは、少なくとも1個のフッ素で置換されたC1〜C3−アルキルであり;
R2は、最も好ましくは、CF3であり;
Bは、好ましくは、OR”であり;
好ましくは、R’およびR”は、両方とも水素であるか、または、R’およびR”は、好ましくは、
R’およびR”は、より好ましくは、
Rcは、好ましくは、水素またはメチルであり;
RdおよびReは、好ましくは、独立して、水素、または、C1〜C6−アルキルであり;RdおよびReは、より好ましくは、両方ともC1〜C3−アルキルであり;RdおよびReは、さらにより好ましくは、両方ともメチルであり;
ヘテロシクリルは、好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および、モルホリニルからなる群より選択され;
ヘテロシクリルは、より好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、および、モルホリニルからなる群より選択され;
ヘテロシクリルは、最も好ましくは、ピリジルまたはチエニルであり;
アリールは、好ましくは、フェニル、ナフタ−1−イル、または、ナフタ−2−イルであり;
アリールは、最も好ましくはフェニルである。
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール、(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール、および、(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール;
または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物。
してもよい。
、その両方でもよく、好ましくは、単回投与量として、例えば0.05%〜95質量%の
活性成分を含み得る錠剤として、化合物が配合される。
以下に記載の全ての抗糖尿病剤:Rote Liste 2002,Kapitel(章)12[Antidiabetika
(抗糖尿病剤)](Rote Liste 2002,Arzneimittelverzeichnisfuer Deutschland(einschliesslich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte);編集:Rote Liste(R)Service GmbH,フランクフルト・アム・マイン,ドイツ;ECV Editio Cantor Verlag,Aulendorf,ドイツ;ISBN3-87193-252-3)が挙げられ、このような抗糖尿病剤は、特に、有効性を相乗的に高めるために一般式(I)で示される化合物と組み合わせることができる。一般式(I)で示される化合物と組み合わせた医薬活性物質は、個々に、または、組み合わせ製剤の形態のいずれかで投与することができる。以下に記載の医薬活性物質のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names(米国薬局方,ロックビル,2001年)で説明されている。
maquesides)と組み合わせると有利である。
組み合わせて投与される。
質量%の濃度、例えば0.5〜2%の濃度で含まれる。
1カプセルあたり活性成分100mgを含むソフトゼラチンカプセル:
1カプセルあたり
活性成分 100mg
ココナツ脂肪から分画されたトリグリセリド混合物 400mg
カプセル容量 500mg
5mlあたり活性成分60mgを含む乳濁液:
乳濁液100mlあたり
活性成分 1.2g
中性油 適量
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.6g
ステアリン酸ポリオキシエチレン 適量
グリセロール,純粋 0.2〜2.0g
矯味矯臭薬剤 適量
水(脱イオン水または蒸留水) 100mlまで添加
坐剤あたり活性成分40mgを含む直腸用製剤:
坐剤あたり
活性成分 40mg
坐剤基材 2gまで添加
錠剤あたり活性成分40mgを含む錠剤:
錠剤あたり
ラクトース 600mg
コーンスターチ 300mg
可溶性スターチ 20mg
ステアリン酸マグネシウム 40mg
1000mg
コーティング錠剤あたり活性成分50mgを含むコーティング錠剤:
コーティング錠剤あたり
活性成分 50mg
コーンスターチ 100mg
ラクトース 60mg
第2リン酸カルシウム 30mg
可溶性スターチ 5mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
コロイドシリカ 5mg
260mg
以下の配合例は、ハードゼラチンカプセルの内容物を製造するのに適している:
a)活性成分 100mg
コーンスターチ 300mg
400mg
b)活性成分 140mg
ラクトース 180mg
コーンスターチ 180mg
500mg
以下の配合例に従ってドロップを製造することができる(1mlあたり活性成分100mg=20ドロップ):
活性成分 10g
メチル安息香酸塩 0.07g
エチル安息香酸塩 0.03g
エタノール(96%純粋) 100mlまで添加
Wは、N、N→O、または、CHであり;
Qは、CH2またはOであり;
Dはハロゲンであり;
R2は、ハロゲン、C1〜C6−アルキル−S(O)2−および(C1〜C6−アルキル)チオ−C(S)−から選択される少なくとも1個の置換基で置換されたC1〜C10−アルキルからなる群より選択され;
Bは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR”であり;
R’およびR”は、独立して、水素、C1〜C6−アルキル、アリール−(C1〜C6−アルキレン)−、(C1〜C6−アルキル)−CO、カルボアルコキシ、アリール−(C1〜C6−アルキレン)−CO−、および、アリール−O−CO−からなる群より選択され;
Rcは、水素またはC1〜C6−アルキルであり;
RdおよびReは、独立して、水素、C1〜C10−アルキルであるか、または、それらに結合した炭素原子と共に、1,1−シクロアルキル基を形成してもよく;
ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群より選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む4〜10員の単環式または二環式複素環であり;
アリールは、フェニル、インダン−1−イル、インダン−2−イル、ナフタ−1−イル、または、ナフタ−2−イルであり;または、
それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物;
ただし、QがOであり、Dは塩素である場合、Tは、ハロゲンで1個置換されたメチルではなく;QがOであり、AおよびBが両方ともヒドロキシであり、Dが塩素である場合、Tは、フッ素で置換されたC1〜C6−アルキルではなく;QがOであり、AおよびBが両方ともヒドロキシであり、Dが塩素である場合、R2は、フッ素で置換されたC1〜C6−アルキルではない。
Qは、好ましくはCH2であり;
Dは、好ましくは塩素またはフッ素であり、Dは、最も好ましくは塩素であり;
Tは、好ましくは、ハロゲンまたはOR2で1個置換されたC1〜C10−アルキルであり、その上、場合により、該C1〜C10−アルキルは、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、NH2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルキル)アミノ、アリールおよびヘテロシクリル(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されることができ;
Tは、より好ましくは、ハロゲンおよびOR2から選択される少なくとも1個の置換基で置換されたC1〜C10−アルキルであり;Tは、さらにより好ましくは、フルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、CH3SC(S)−O−CH2−、または、CH3S(O)2−O−CH2−であり;Tは、さらにより好ましくは、フルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、または、ジフルオロメトキシメチルであり;
Tは、最も好ましくはフルオロメチルであり;
Bは、好ましくはOR”であり;
好ましくは、R’およびR”は両方とも水素であるか、または、好ましくは、R’およびR”は、
R’およびR”は、より好ましくは、
Rcは、好ましくは、水素またはメチルであり;
RdおよびReは、好ましくは、独立して、水素、または、C1〜C6−アルキルであり、RdおよびReは、より好ましくは、両方ともC1〜C3−アルキルであり;RdおよびReは、さらにより好ましくは、両方ともメチルである。
WがNであり、QがCH2であり、TがCH2Fの式Iの化合物を、反応スキームAの生成物から開始して製造する。この反応において、炭素環の1および2ヒドロキシル基が保護された(保護基P)6−クロロアリステロマイシンを、スルホニル誘導体(例えば塩化メタンスルホニル)で処理し、生成物のスルホン酸塩を、適切なフッ化物源(例えばフッ化テトラブチルアンモニウム)で処理し、5−フルオロメチル誘導体を得る。
Bの生成物から開始して製造する。この反応において、炭素環の1および2ヒドロキシル基が保護された6−クロロアリステロマイシンを、水性アルカリ性水酸化物塩(例えば50%NaOH溶液)と相間移動剤(例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウム)の存在下で、CS2とアルキル化剤(例えばCH3I)で処理し、生成物のチオ炭酸塩を、適切なフッ化物源(例えばフッ化水素ピリジン錯体)と適切な求電子性源(例えば1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン)で処理し、5−トリフルオロメチル誘導体を得る。
(1R,2S,3S,5S)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールの製造
工程1:3(S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル−ピロリジン)−tert−ブチルオキシカルバメートの製造:
THF(15ml)中の、3(R)−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸、tert−ブチルエステル(5g、24.03ミリモル)の冷(0℃)溶液に、PPh3(7.
25g、27.64ミリモル)と、フタルイミド(4.07g、27.64ミリモル)を加
えた。生じた白色の懸濁液に、DIAD(5.73ml,27.64ミリモル)のTHF(15ml)溶液を滴下して加え、生じた黄色の溶液を室温まで温め、17時間撹拌した。次に、この溶液を、水(30ml)と飽和K2CO3水溶液(100ml)で処理し、水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、25%〜35%のEtOAcのシクロヘキサン溶液で溶出させることによって精製し、3(S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル−ピロリジン)−tert−ブチルオキシカルバメートを白色固体として得た。
3(S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル−ピロリジン)−tert−ブチルオキシカルバメート(6.2g、17.64ミリモル)を、4MのHClのジオキサン(60ml)溶液に溶解させ、この懸濁液を室温で2時間撹拌した。Et2Oを加え、ろ過して固体を回収し、Et2Oで4回洗浄し、真空中で乾燥させ、3(S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピロリジン塩酸塩を白色固体として得た。
3(S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピロリジン塩酸塩(500mg,1.98ミリモル)、NEt3(833μl,5.94ミリモル)、3−クロロフェニルボロン酸(638mg,3.96ミリモル)およびCu(OAc)2(359mg,1.98ミリモル)を、CH2Cl2(11ml)中で合わせ、この青色の懸濁液を空気中で17時間撹拌した。次に、緑色の懸濁液を飽和NH4Cl水溶液(30ml)で処理し、水層を分離し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、22%のEtOAcのシクロヘキサン溶液で溶出させることによって精製し、3(S)−3−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオンを黄色の油として得た。
3(S)−3−[1−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン(630mg,1.74ミリモル)、および、ヒドラジン水和物(252μl,5.21ミリモル)を、EtOH(25ml)中で合わせ、3時間還流加熱した。次に、この懸濁液を室温に冷却し、固体をろ過して除き、EtOHで3回洗浄し、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、1N塩酸(10ml)、水(30ml)、および、EtOAcで分配し、水層を分離し、EtOAcで3回抽出し、5N NaOH水溶液でアルカリ性にし、EtOAcで3回抽出し、塩基性抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を、4NのHClのジオキサン溶液(10ml)とEt2O(10ml)に溶解させ、その溶液を、乾燥するまで蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させ、1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミン塩酸塩を茶色の発泡体として得た。
6−クロロアリステロマイシンアセトニド(324mg,1ミリモル)をピリジン(8ml)に溶解させ、この溶液を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(120μl,1.5ミリモル)を滴下して加えた。次に、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温にし、この懸濁液を力強く1時間撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とEtOAcとで分配し、水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸(3aR,4R,6R,6aS)−6−(6−クロロ−プリン−9−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イルメチルエステルを黄色の油性残留物として得て、次の工程に直接用いた。
上述のように製造されたメタンスルホン酸(3aR,4R,6R,6aS)−6−(6−クロロ−プリン−9−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イルメチルエステル(402mg,1ミリモル)、および、THF(3ml,3ミリモル)の1M溶液としてのテトラブチルアンモニウムフルオライド(以下、TBAF)を、THF(10ml)中で合わせ、この茶色の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とEtOAcとで分配し、水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、この残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、40%のEtOAcのシクロヘキサン溶液で溶出させることによって精製し、6−クロロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリンと、同時に6−フルオロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリンとを、約1対1の化合物の混合物として得て、次の工程にそのまま用いた。
実施例1の工程4で製造された1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミン塩酸塩(300mg,1.29ミリモル)、および、上述のように製造された6−クロロ−9−((3aS,4R,65,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン(420mg,1.29ミリモル)を、EtOH(12ml)中で合わせ、次に、NEt3(730μl,5.15ミリモル)を加え、生じた茶色の溶液を還流下でアルゴン雰囲気下で撹拌した。22時間後、反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とEtOAcとで分配し、水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、この残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、40%のEtOAcのシクロヘキサン溶液、続いて5%のMeOHのCH2Cl2溶液で溶出させることによって精製し、[(S)−1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−[9−((3aS,4R,6R,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミンを得た。
上述のように製造された[(S)−1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−[9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(250mg,0.5ミリモル)を、THF(8ml)中で溶液にし、生じた溶液を12N塩酸(500μl,6ミリモル)で処理し、室温で2時間撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させ、(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールを二塩酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO d6, 353K, ppm中δ): 1.75〜1.95 (mt: 1H); 2.15〜2.55 (mt: 4H); 3.30〜3.50 (mt: 2H); 3.54 (mt: 1H); 3.73 (dd, J = 10および6.5 Hz: 1H); 3. 96 (mt: 1H); 4.38 (dd,J = 9および6 Hz: 1H); 4.56(d mt, JHF=47.5 Hz: 2H); 4.86 (mt: 1H); 5.18 (mf: 1H); 6.54 (大 d, J = 8 Hz: 1H); 6.57 (大 s: 1H); 6.65 (大 d,
J = 8 Hz: 1H); 7.18 (t, J = 8 Hz: 1H); 8.47 (s: 1H); 8.63 (s: 1H); 9.10〜9.50 (mf: 1H).
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールの製造:
工程1:[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピル]−[9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミンの製造
上述のように製造された(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミン塩酸塩(1.36g,6ミリモル)、および、6−クロロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン(1.63g,5ミリモル)を、nBuOH(40ml)中で合わせ、次に、iPr2NEt(3.5ml,20ミリモル)を加え、生じた溶液を還流下でアルゴン雰囲気下で撹拌した。5時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水、ブラインおよびEtOAcで分配し、水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、2%のMeOHのCH2Cl2溶液で溶出させることによって精製し、[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピル]−[9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミンを得た。
上述のように製造された[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)
−プロピル]−[9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(1.23g,2.56ミリモル)をTHF(31ml)中で溶液にし、生じた溶液を12N塩酸(2.56ml,30.7ミリモル)で処理し、室温で2時間撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とAcOEtとで分配し、飽和炭酸水素塩溶液で中和し、水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物をiPr2Oに溶解させ、生じた溶液をペンタンで希釈し、固体をろ過し、ペンタンで3回洗浄し、乾燥させ、(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールを得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppm中δ): 0.92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H);
1.84 (mt: 1H); 2.31 (mt: 2H); 3.13 (mt: 2H); 3.92 (mt: 1H); 4.40 (mt: 1H); 4.51
(mf: 1H); 4.55 (d mt,JHF= 48 Hz: 2H); 4.75 (mt: 1H) ; 4.94 (d, J = 3,5 Hz: 1H) ; 5.10 (d,J = 6 Hz: 1H); 6.98 (d, J = 5 Hz: 1H); 7.43 (d, J= 5 Hz: ~1H) ; 7. 72 (幅広 d, J = 8 Hz: 1H); 8.18 (mf: 1H); 8. 23 (s:1H). m.p.=143°.
(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールの製造
工程1:ジチオ炭酸O−[(3aR,4R,6R,6aS)−6−(6−クロロ−プリン−9−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル]エステルS−メチルエステルの製造:
6−クロロアリステロマイシンアセトニド(1g、3.08ミリモル)のトルエン(12ml)溶液に、CS2(3.1ml,51.3ミリモル)、Bu2NHSO3(1.05g、3.08ミリモル)、MeI(211μl,3.39ミリモル)、および、NaOH(50%水溶液を3.08ml,38.5ミリモル)を連続的に加えた。生じた白色の懸濁液を力強く室温で90分間撹拌した。次に、トルエン(10ml)および水(30ml)を加え、水層を分離し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を真空中で乾燥させ、ジチオ炭酸O−[(3aR,4R,6R,6aS)−6−(6−クロロ−プリン−9−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル]エステルS−メチルエステルをゴム状の黄色の固体として得た。
冷却した(−78℃)1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(1.26g、9.24ミリモル)のCH2Cl2(25ml)懸濁液に、HFとピリジンとの錯体(6ml)と、CH2Cl2(10ml)中の工程1で説明したように製造されたジチオ炭酸O−[(3aR,4R,6R,6aS)−6−(6−クロロ−プリン−9−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル]エステル
S−メチルエステル(1.28g、3.08ミリモル)を加えた。生じた混合物を−78℃で15分間撹拌し、1時間かけて0℃まで温めた。次に、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(180ml)と(50ml)50%Na2SO3水溶液との混合液に注ぎ、20
分間撹拌し、CH2Cl2で4回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、14%のシクロヘキサンのEtOAc溶液、続いて10%のMeOHのCH2Cl2溶液で溶出させることによって精製し、(1R,2S,3R,5R)−3−(6−クロロ−プリン−9−イル)−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールを茶色の発泡体として得た。
実施例1の工程4で製造された1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3(S)−イルアミン塩酸塩(130mg,0.55ミリモル)のEtOH(14ml)溶液に、NEt3(196μl,1.4ミリモル)を加え、続いて、上述の通り製造された(1R,2S,3R,5R)−3−(6−クロロ−プリン−9−イル)−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール(182mg,0.46ミリモル)を加え、生じた溶液を還流下で24時間撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とAcOEtとで分配した。水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、残留物を得て、その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、EtOAc、続いて8%のMeOHのCH2Cl2溶液で溶出させることによって精製し、固体を得て、この固体を分離用LC−MSで再精製した。この化合物を含む分画を水とNaHCO3溶液に溶解させ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールを黄色の油性残留物として得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppm中δ): 1.82 (mt: 1H); 2.21 (mt: 1H); 2.25〜2.45
(mt: 3H); 3.25〜3.40 (mt: 2H); 3.48 (mt: 1H); 3.66 (mt: 1H); 3.91 (mt: 1H); 4.23 (mt: 2H); 4.43 (mt: 1H); 4.77 (mt: 1H); 4.80〜5.05 (幅広 mf: 1H); 5. 01 (d,J = 4. 5 Hz: 1H); 5.12 (d,J= 6 Hz: 1H); 6. 51 (mt: 2H); 6.62 (幅広 d,J=8Hz: lH); 7.18 (t,J=8Hz: 1H); 8.05 (mf: 1H); 8.27 (s: 2H).
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール。
1H NMR (300 MHz,(CD3)2SO d6, ppm中δ): 1.75〜1.95 (mt: 1H); 2.20〜2.55 (mt: 4H); 3.60〜3.85 (mt: 3H); 3.90〜4.05 (mt: 2H); 4.37 (dd, J = 9および5.5 Hz: 1H); 4. 55 (dd. J = 47.5および5.5 Hz: 2H); 4.80〜5.00 (mt: 2H); 6.79 (大 d. J = 9 Hz: 1H); 7.93 (幅広 d. J = 9 Hz: 1H); 8.41 (幅広 s: 1H); 8.51 (mf: 1H); 8.69 (s: 1H); 9.50〜10.00(mf: 1H).
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−シクロペンタ−1−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール。
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクペンタン−1,2−ジオール。
1H NMR (300 MHz.(CD3)2SO d6. ppm中δ): 1.75〜1.95 (mt: 1H); 2.20〜2.55 (mt: 4H);
3.55〜3.80 (mt: 3H); 3.92 (mt: 2H); 4.37 (dd. J = 9および6 Hz : 1H); 4.53 (dd. J = 47.5および5 Hz: 2H); 4. 87 (mt: 1H); 4. 96 (mf: 1H); 6.84 (大 d. J = 8. 5 Hz: 1H); 7.81(幅広 d. J = 8. 5 Hz 1H); 8.13 (d. J = 2.5 Hz: 1H); 8.50 (mf: 1H); 8.69 (s: 1H); 9.40〜10.00 (mfs: 1H).
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール(融点:178℃)。
(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール(融点:142℃)。
(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール(融点:130℃)。
(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール(融点:153℃)。
(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール(融点:140℃)。
6−クロロ−9−((3aS,4R,6R,6aR)−6−ジフルオロメトキシメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン:
6−クロロアリステロマイシンアセトニド(5g,15.4ミリモル)、8g(122ミリモル)の亜鉛粉末、および、10gの分子ふるい3Åを、ジクロロメタン(100ml)と共に室温で30分間撹拌した。4.5g(15.4ミリモル)のZnBrCF3×2CH3CNを加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。追加の2.2g(7.5ミリモル)ZnBrCF3×2CH3CNを加え、この混合物をさらに8時間撹拌した。最後に、さらなるZnBrCF3×2CH3CN(2.2g)を加え、この混合物を50℃で5時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを加え、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製し(シリカ;n−ヘプタン/酢酸エチル=5/1)、6−クロロ−9−((3aS,4R,6R,6aR)−6−ジフルオロメトキシメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリンを得た。
1H NMR (500 MHz. (CDC13) ppm中δ): 1.35 (s, 3H); 1.6 (s, 3H), 2.55 (m, 3H), 4.05
(m, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.30 (t, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.75 (s,1H).
この反応は、テフロン製の装置を用いて行われた。
A.麻酔したラットにおける血漿中の脂質(遊離脂肪酸、トリグリセリド、コレステロール)の測定:
麻酔したラットにおける血漿中の脂質レベルを分析した。簡単に言えば、ラットを、ペントバルビタールナトリウム(60mg/kg)を腹膜内注射して麻酔し、気管切開し、ラット1匹あたり1つの頚静脈に、静脈内投与(ボーラス注射または点滴)のためのカニューレを挿入した。ペントバルビタールナトリウムを皮下点滴することにより麻酔を7時間まで続けた(個々の動物の麻酔深度は約24mg/kg/hに調節された)。体温を直腸プローブ温度計でモニターし、温度を熱した手術台によって37℃に維持した。手術後2時間までラットの血液レベルを安定させ、その後、試験化合物を腹膜内注射した。グルコース分析用の血液サンプル(10μl)を、尾の先端から15分間ごとに採取した。血漿脂質の分析のために、血液サンプル(0.3ml)を、頚静脈から、化合物投与後、2時間まで10〜15分間ごと、または、5時間まで毎時間のいずれかで採取した。標準的な酵素方法を用いて、血中グルコースを測定した(Bergmeyer,1974年)。
インスリン耐性Zucker Fattyラット、または、Zucker Diabetic Fatty(ZDF)ラットを、1日1回、試験化合物を3週間経口投与した。各実験日に、吸入麻酔中の眼窩後方の出血により血漿パラメーターを得た。実験の最後に、ラットを一晩飢餓状態にし、インスリンをボーラス注射し(3U/kgを皮下)、血中グルコースの減少を6時間までモニターした。試験化合物によりインスリン感受性が改善された場合、コントロールグループに比べて、血中グルコースの減少は極めて顕著であり、長続きした。
アデノシン受容体サブタイプを発現する組換え細胞系中の細胞内Ca2+濃度の、アゴニストにより誘導された変化を、FLIPRTM(蛍光イメージングプレートリーダー,モレキュラーデバイス(Molecular Devices))技術を用いて検出することにより機能分析を
行った。Ca2+を介して最適なシグナル伝達を可能にするために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、安定して、cDNAで2回トランスフェクトさせ、アデノシン受容体サブタイプ(Al、A2a、A2bまたはA3)と、G−タンパク質Gα16またはハイブリッドタンパク質Gα6qi4myrのいずれか(ドイツ特許出願第100333532.2号)との適切な組み合わせの発現を成功させた。最適なシグナルは、以下の組み合わせを用いて達成された:
(1)CHO−アデノシンA1受容体−Gα6qi4myr
(2)CHO−アデノシンA2a受容体−Gα16
(3)CHO−アデノシンA2b受容体−Gα16
(4)CHO−アデノシンA3受容体−Gα6qi4myr。
雄雌いずれかのモルモットを頚部の後ろに一撃を加えることによって殺し、失血させた。それらの心臓を取り出し、心房を採取した。その標品(心房)を直ちにリンガー液(JT431)に移し、温度を32℃にし、95%O2と5%CO2との混合気体で泡立てた。溶液の組成は、NaCl(9.0g/ml);KCl(0.42g/ml);CaCl2(0.24g/ml);NaHCO3(0.2g/ml);グルコース(1.0g/ml)であった。心房は、初期張力500mgで自発的に拍動する。収縮力と心拍を、コンピュータープログラムを用いて記録し、自動計算した(B−mon、および、A−monPCプログラム.Fa.Jaeckel.Hanau.GERMANY)。平衡化した後、試験化合物を最終バッチ濃度になるように加えた。Nは、は濃度あたり4〜6であった。
単離したラット脂肪細胞の標品のために、断頭によって殺した雄Sprague-Dawleyラット(150〜180g)から精巣上体脂肪パッドを得た。主たる脂肪パッドの血管を鉗子で取り出し、パッドを切り小片にした。スライスしたパッド(1g)を、振盪ウォーターバス中で、37℃で、KRH(25mMのHEPES/KOH(pH7.4)で緩衝したク
レブス−リンガー液であり、2.5mM CaCl2,2mMグルコース,1mMピルビン酸ナトリウム,0.5ユニット/mlアデノシンデアミナーゼ、および、200nMフェ
ニルイソプロピルアデノシンを含む)中の1%BSAフラクションVに溶解させた3mlの1mg/mlコラゲナーゼ(I型,CLS,ワージントン)で20分間処理することによって消化した。プラスチック製スパーテルで穏かに押し付けるだけでそれ以上の圧力をかけることなく細胞を通過させることができる程度の十分な孔径を有するナイロンメッシュで、脂肪細胞をろ過した。遠心分離(500g,1分間)を3サイクル行った後、沈殿を吸い取り、1%BSAを含むKRHで再懸濁し、細胞を脂肪を除いたBSA4%を含むKRHに懸濁した。最終懸濁液の少量のアリコートをキャピラリーヘマトクリット管に吸引させ、ミクロヘマトクリット遠心機で1分間遠心分離し、どの懸濁液分画が脂肪細胞を含むかを決定した。結果は、封入された脂肪細胞(細胞数に等しい)の単位体積あたりの活性で表現され、これは、この遠心分離方法に基づく。脂肪細胞懸濁液の100μlアリコートを700μlのインキュベート培地[37℃に予備加熱してあり、KRH、脂肪を除いたBSA4%、および、1U/mlアデノシンデアミナーゼ(I型,シグマ)を含む]に添加し、100%DMSO中の適切な試験物質の溶液(8μl)(最終混合物中の濃度の100倍に相当する濃度で)を添加して、または、添加しないで、脂肪分解を開始した。従って、インキュベートした混合物の最終DMSO濃度は1%以下であり、細胞の生存力に影響を与えなかった(イソプロテレノールで誘導された脂肪分解およびインスリンによるその阻害に対する脂肪細胞の感受性で決定された)。5mlポリプロピレンバイアルを用いて、振盪ウォーターバス(140回転/分,振幅4.5cm)で、37℃で、20、40、および、60分間撹拌してインキュベートした。トリスでpH7.4に緩衝した50mM EDTA(200μl)を添加して、インキュベートを止めた。グリセロール測定のために、全混合物を速やかに混合し、すりガラス製の乳棒を、1mlすりガラス製ホモジナイズ用試験管で(10パルス)用いてホモジナイズした。ホモジネートを直ちに4℃に予備冷却した1.5mlエッペンドルフカップに移し、その後、抽出物を4℃で維持した。次に、ホモジネートを遠心分離し(10,000g,15分間)、膜のペレットを吸引しないように注意しながら脂肪の塊の下の沈殿をガラス製パスツールピペットで除去し、他のエッペンドルフカップに移した。沈殿の300μlアリコートを、体積300μlの10%(w/v)HClO4に加えた。それぞれ遠心分離(10,000g,2分間)で沈殿を除去し、上清を20%(w/v)KOHで中和し、続いて50μlの1Mトリス/HCl(pH 7.4)を添加し、次に、50μlサンプルを、1mlの0.1M HEPES/KOH(pH7.5,2mM ATP、0.5mM4−アミノアンチピリン、1mM EDTA、グリセロールキナーゼ(0.5U)、グリセロール−3−リン酸オキシダーゼ(4U)、ペルオキシダーゼ(2U)、2.7mM p−クロロフェノール,0.04%トリトン(Triton)X−100、および、2mM MgSO4・7H2Oを含む)でインキュベートし(5分間,37℃)、グリセロール含量を505nmでの吸光度により測定した。遊離脂肪酸の測定のために、インキュベート混合物の300μlアリコートを、2%(v/v)メタノールを含む3mlのクロロホルム/ヘプタン(1:1,v/v)に加え、銅試薬とバソクプロインを用いて分離された遊離脂肪酸を測定した。容量−パーセント応答の対数をプロットすることによって(アデノシンデアミナーゼで誘導された脂肪分解を100%に設定した)、シクリポスチン(cyclipostin)の阻害活性を総合した結果(グリセロールと遊離脂肪酸放出)から計算した。対数(用量)−パーセント応答曲線の直線部分のデータをパラレルラインバイオアッセイ技術で分析した。
Claims (14)
- 一般式(I):
上記式I中、
Wは、N、N→OまたはCHであり;
Qは、CH2またはOであり;
R1は、水素、C1〜C10−アルキル、アリル、2−メチルアリル、2−ブテニル、および、C1〜C10−シクロアルキルからなる群より選択され;
Xは、
Eは、OまたはSであり;
Yは、水素;および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C10−アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C10−アルキレン)−、および、ヘテロシクリル−(C1〜C10−アルキレン)からなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜C6−アルコキシ、NH2、(C1〜C6−アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルコキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、カルボアルコキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、メルカプト、(C1〜C6−アルキル)チオ、メルカプト−(C1〜C6−アルキレン)−、少なくとも1個のハロゲンで置換されたC1〜C6−アルキル、(C1〜C6−アルキル)スルホニル−、アミノスルホニル−、(C1〜C6−アルキル)アミノスルホニル−、(C1〜C6−アルキル)スルホニルアミド−、(C1〜C6−アルキル)−スルホニル−(C1〜C6−アルキレン)アミノ−、HO3S−(C1〜C6−アルキレン)−、カルバモイル−(C1〜C6−アルキレン)−、(C1〜C6−アルキル)−カルバモイル、(C1〜C6−アルキル)−C(O)O−、(C1〜C6−アルキル)−CO−、−SO3H、および、カルバモイルからなる群より選択され;
Tは、C1〜C10−アルキル、C1〜C10−シクロアルキル、アリール−(C1〜C10−アルキレン)−、および、ヘテロシクリル−(C1〜C10−アルキレン)からなる群より選択される残基であり、該残基は、ハロゲンまたはOR2で1個置換されており、および、場合により、該残基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、NH2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルキル)アミノ、(C1〜C6−アルキル)チオ、アリールおよびヘテロシクリル(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される)からなる群より選択される少なくとも1個のさらなる置換基で置換されることができ;
R2は、少なくとも1個のハロゲンで置換されたC1〜C10−アルキルであり;
Aは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR’であり;
Bは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR”であり;
R’およびR”は、独立して、水素、C1〜C6−アルキル、アリール−(C1〜C6−アルキレン)−、(C1〜C6−アルキル)−CO、カルボアルコキシ、アリール−(C1〜C6−アルキレン)−CO−、および、アリール−O−CO−からなる群より選択され;
AおよびBがそれぞれOR’およびOR”である場合、R’およびR”は一緒になって、
Rcは、水素またはC1〜C6−アルキルであり;
RdおよびReは、独立して、水素、C1〜C10−アルキルであるか、または、それらに結合した炭素原子と共に、1,1−シクロアルキル基を形成してもよく;
ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群より選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む4〜10員の単環式または二環式複素環であり;
アリールは、フェニル、インダン−1−イル、インダン−2−イル、ナフタ−1−イル、または、ナフタ−2−イルであるが;
ただし、QがOであり、Yが水素である場合、Xは、C3〜C6−シクロアルキレン、または、少なくとも1個のハロゲンで置換されたC3〜C6−シクロアルキレンではなく;QがOであり、Yが、水素、C1〜C10−アルキルまたは少なくとも1個のヒドロキシで置換されたC1〜C10−アルキルである場合、Xは非置換C1〜C10−アルキレンではなく;QがOであり、Y−Xが2−ピリジン−4−イル−エチルである場合、TはCF3OCH2−ではなく;QがOであり、Tは、ハロゲンで1個置換されたメチルである場合、Y−Xは、非置換および置換C1〜C10−アルキル、C1〜C10−アルケニル、2−フェニルエチル、または、(C3〜C10−シクロアルキル)メチルではない。 - 式(I)において、
WはNであり;
QはCH2であり;
R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり;
Xは、
n+pは、3または4であり;
Yは、水素;および、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C10−アルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、NH2、(C1〜C6−アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルコキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6−アルキレン)−、メルカプト、(C1〜C6−アルキル)チオ、メルカプト−(C1〜C6−アルキレン)−、少なくとも1個のハロゲンで置換されたC1〜C6−アルキル、(C1〜C6−アルキル)スルホニル−、アミノスルホニル−;(C1〜C6−アルキル)アミノスルホニル−、(C1〜C6−アルキル)スルホニルアミド−、SO3H、および、カルバモイルからなる群より選択され;
Tは、ハロゲンまたはOR2で1個置換されたC1〜C10−アルキルであり、そして更に、場合により、該C1〜C10−アルキルは、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、NH2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルキル)アミノ、(C1〜C6−アルキル)チオ、アリールおよびヘテロシクリル(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されることができ;
R2は、少なくとも1個のフッ素で置換されたC1〜C10−アルキルであり;
AはOR’であり;
BはOR”であり;
R’およびR”は、両方とも水素であるか、または、R’およびR”は一緒になって、
Rcは、水素またはメチルであり;
RdおよびReは、独立して、水素、または、C1〜C6−アルキルであり;
ヘテロシクリルは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および、モルホリニルからなる群より選択され;
アリールは、フェニル、ナフタ−1−イル、または、ナフタ−2−イルである、
請求項1記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。 - 式(I)において、
WはNであり;
QはCH2であり;
R1は水素であり;
Xは、
n+pは、3または4であり;
Yは、非置換および少なくとも1個置換されたアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、NH2、(C1〜C3−アルキル)アミノ、ジ(C1〜C3−アルキル)アミノ、C1〜C3−アルコキシ−(C1〜C3−アルキレン)−、ニトロ、カルボキ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C3−アルキレン)−、メルカプト、(C1〜C3−アルキル)チオ、メルカプト−(C1〜C3−アルキレン)−、および、CF3からなる群より選択され;
Tは、ハロゲンおよびOR2からなる群より選択される少なくとも1個の置換基によって置換されたC1〜C10−アルキルであり;
R2は、少なくとも1個のフッ素で置換されたC1〜C10−アルキルであり;
AおよびBは両方ともヒドロキシであり;
ヘテロシクリルは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、および、モルホリニルからなる群より選択され;
アリールはフェニルである、
請求項1または2記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。 - 式(I)において、
WはNであり;
QはCH2であり;
R1は水素であり;
Xは、
n+pは、3または4であり;
Yは、非置換および少なくとも1個置換されたフェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、および、CF3からなる群より選択され;
Tは、フルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、または、ジフルオロメトキシメチルであり;
AおよびBは両方ともヒドロキシである、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。 - (1R,2S,3R,5S)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール;
(1R,2S,3R,5S)−3−{6−[(R)−1−(3−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−プロピルアミノ]−プリン−9−イル}−5−フルオロメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール;および、
(1R,2S,3R,5R)−3−{6−[1−(3−クロロ−フェニル−1−イル)−ピロリジン−3(S)−イルアミノ]−プリン−9−イル}−5−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール
からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。 - 一般式(III):
上記式III中、
Wは、N、N→OまたはCHであり;
Qは、CH2またはOであり;
Dはハロゲンであり;
Tは、C1〜C10−アルキル、C1〜C10−シクロアルキル、アリール−(C1〜C10−アルキレン)−、および、ヘテロシクリル−(C1〜C10−アルキレン)からなる群より選択される残基であり、該残基は、ハロゲンまたはOR2で1個置換されており、そして、場合により、該残基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、NH2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも1個置換されたC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルキル)アミノ、アリールおよびヘテロシクリル(これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されることができ;
R2は、ハロゲン、C1〜C6−アルキル−S(O)2−、および、(C1〜C6−アルキル)チオ−C(S)−から選択される少なくとも1個の置換基で置換されたC1〜C10−アルキルからなる群より選択され;
Aは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR’であり;
Bは、水素、C1〜C10−アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、C1〜C10−アルコキシ−(C1〜C10−アルキレン)−、または、OR”であり;
R’およびR”は、独立して、水素、C1〜C6−アルキル、アリール−(C1〜C6−アルキレン)−、(C1〜C6−アルキル)−CO、カルボアルコキシ、アリール−(C1〜C6−アルキレン)−CO−、および、アリール−O−CO−からなる群より選択され;
AおよびBがそれぞれOR’およびOR”である場合、R’およびR”は一緒になって、
Rcは、水素またはC1〜C6−アルキルであり;
RdおよびReは、独立して、水素、C1〜C10−アルキルであるか、または、それらに結合した炭素原子と共に、1,1−シクロアルキル基を形成してもよく;
ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群より選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む4〜10員の単環式または二環式複素環であり;
アリールは、フェニル、インダン−1−イル、インダン−2−イル、ナフタ−1−イル、または、ナフタ−2−イルであるが;
ただし、QがOであり、Dは塩素である場合、Tは、ハロゲンで1個置換されたメチルではなく;QがOであり、AおよびBが両方ともヒドロキシであり、Dが塩素である場合、Tは、フッ素で置換されたC1〜C6−アルキルではなく;QがOであり、AおよびBが両方ともヒドロキシであり、Dが塩素である場合、R2は、フッ素で置換されたC1〜C6−アルキルではない。 - 式(III)において、
WはNであり;
QはCH2であり;
Dは、塩素またはフッ素であり;
Tは、フルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、CH3SC(S)−O−CH2−、または、CH3S(O)2−O−CH2−であり;
AはOR’であり;
BはOR”であり;
R’およびR”は、水素であるか、または、R’およびR”は一緒になって、
Rcは、水素またはC1〜C3−アルキルであり;
RdおよびReは、独立して、水素またはC1〜C3−アルキルである、
請求項6に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。 - 6−クロロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン;
6−フルオロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−フルオロメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン;
6−クロロ−9−((1R,2S,3R,5R)−5−フルオロメチル−1,2−ジヒドロキシ−シクロペンタ−3−イル−)−9H−プリン;
6−フルオロ−9−((1R,2S,3R,5R)−5−フルオロメチル−1,2−ジヒドロキシ−シクロペンタ−3−イル−)−9H−プリン;
6−クロロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−トリフルオロメトキシメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン;
6−フルオロ−9−((3aS,4R,6S,6aR)−6−トリフルオロメトキシメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ−1,3−ジオキソール−4−イル)−9H−プリン;
6−クロロ−9−((1R,2S,3R,5R)−5−トリフルオロメトキシ−メチル−1,2−ジヒドロキシ−シクロペンタ−3−イル−)−9H−プリン、および、
6−フルオロ−9−((1R,2S,3R,5R)−5−トリフルオロメトキシメチル−1,2−ジヒドロキシ−シクロペンタ−3−イル−)−9H−プリン
からなる群より選択される、請求項6または7に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。 - 医薬として用いるための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の一般式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
- インスリン抵抗性、2型糖尿病、代謝症候群、脂肪疾患または心臓血管疾患を治療するための医薬品、または、抗脂肪分解作用を提供するための医薬品を製造するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物の使用。
- インスリン抵抗性または2型糖尿病を治療するための医薬品を製造するための、請求項10に記載の使用。
- 製薬上許容できるキャリアー、および、有効量の、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのN−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物の少なくとも1種、を含む医薬製剤。
- 丸剤、錠剤、ラッカー仕上げした錠剤、糖衣錠,なめて溶かすタイプの錠剤、顆粒、カ
プセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液、シロップ、乳濁液または懸濁液、坐剤、注射または点滴用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、粉末、スプレー、経皮治療システム、鼻内スプレー、エアロゾル混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッド、または、硬膏の形態である、請求項12に記載の医薬製剤。 - 6−クロロプリンおよび/または6−フルオロプリンそれぞれを適切なアミンと反応させること、場合により、その後、このようにして得られた化合物を機能化することを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の合成方法。
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