CN1671728A - 新的腺苷类似物以及它们作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1、A、B、Q、T、W和X如说明书中定义。这些化合物用于生产治疗胰岛素抗性、2型糖尿病、代谢综合征、脂紊乱或心血管疾病或提供抗解脂作用的药物。

Description

新的腺苷类似物以及它们作为药物的用途
本发明涉及衍生自通式(I)的腺苷和它们的类似物的化合物以及它们作为药物的用途，其中R1、A、B、Q、T、W和X如下文定义。
Figure A0381796600111
本发明进一步涉及如说明书所定义的通式(III)化合物的中间体。
腺苷及其类似物的生理和药理作用是通过处于细胞表面的特异性受体介导的。人们已确定了四个腺苷受体亚型，分别称为A1、A2A、A2B以及A3受体。人们已合成了几个有效的腺苷新陈代谢稳定的类似物，经证实它们对这些受体亚型具有不同程度的选择性。
自然界中存在大量具有广泛的生理和药理作用的腺苷类似物，所述作用包括对心血管、肾脏和脂细胞功能的显著改变。
例如，由US-A 5,561,134、WO 98/01426和WO 00/23447已知，腺苷衍生物可以用作抗高血压、心脏保护、抗局部缺血和抗解脂药物。与本发明化合物不同的是，这类腺苷衍生物不存在任何取代基，所述取代基包含卤素且分别与四氢呋喃或环戊烷部分连接。
根据通式(II)的具有包含卤素的取代基且所述取代基与四氢呋喃部分连接的腺苷衍生物公开于WO 99/24449和WO 99/24450中。
所述化合物可以，例如，作为解脂作用的抑制剂用作心脏保护剂或者
它们可以用于治疗糖尿病。
除非特别指出，WO 99/24449和WO 99/24450中定义的上式取代基如下所述：
除三个另外的选择方案(4-6)未在下文列出之外，Z代表选自下列的基团
(1)-(alk)n-(C3-7)环烷基，包括桥环烷基，所述环烷基基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、-(C1-3)烷氧基，其中(alk)代表C1-3亚烷基且n代表0或1。
(2)含有至少一个选自O、N或S的杂原子的4-6元环的脂族杂环基团，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(＝O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb独立代表H或C1-3烷基)或＝O；并且在所述杂环中存在一个硫原子，所述硫原子任选被(＝O)n取代，其中n为1或2。
(3)直链或支链C1-12烷基，任选在烷基链中包含一个或多个O、S(＝O)n(其中n为0、1或2)或N基团，所述烷基任选被一个或多个下列基团取代：苯基、卤素、羟基或NRaRb，其中Ra和Rb均代表C1-3烷基或氢。
Z2代表C1-3-烷基、卤素或氢；
Z3代表氟代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团(如WO99/24449)或所述氟代的烷基基团通过-OCH2-与呋喃部分相连(如WO99/24450)；
至于Z1至Z3的定义，进一步在WO 99/24449和WO 99/24450中有所描述：
适当地，Z1可以代表(alk)n-C3-6-环烷基，其中n为0或1且所述环烷基可以被至少一个选自卤素(特别是氟)以及OH的取代基取代，并且也可以是未取代的。优选的n为0。更优选地，环烷基基团被OH或氟单取代，进一步优选环烷基环具有5个碳原子。
或者Z1可以代表取代或未取代的脂族杂环基团，取代基选自下列基团：-CO2-(C1-4)烷基、-CO-(C1-3)烷基、-S(＝O)n-(C1-3)烷基、CONRaRb，且在该环中存在一个杂原子S，该杂原子任选被(＝O)n取代，其中n为1或2。更优选该杂环环为未取代的或取代基为-CO2-(C1-4)烷基，或者当杂原子为S时，取代基(＝O)n与杂环硫原子相连。进一步优选的定义在WO 99/24450中有描述，当在环中存在硫杂原子时，该S是未取代的。
适当地，脂族杂环基团为未取代的或当取代基为-CO2(C1-4)烷基时，杂原子为N且取代基直接与所述环氮原子连接。
优选杂环为6元且更优选只含有一个O、N或S杂原子。
另外，Z1可以代表1-6个碳原子(WO 99/24449)或1-5个碳原子(WO99/24450)的直链或支链烷基，并且在该链中任选具有至少一个S(＝O)n和/或N，当该链中存在S(＝O)n时，优选n为1或2。烷基基团可以适当地为未取代的或被至少一个OH基团取代。
Z2优选代表氢、甲基或卤素，更优选氢、氯或(仅有WO 99/24450)甲基。
Z3优选代表C1-3氟烷基基团，特别是氟甲基或(仅有WO 99/24449)氟乙基基团，更优选F2C(Me)-、FCH2-(WO 99/24449)或F3C-(WO 99/24450)。
作为实例，5′脱氧-5′-氟代-N-(2S-羟基-环戊-(S)-基)-腺苷和5′-脱氧-5′-氟代-N-(2，2-二甲基-丙基)-腺苷在WO 99/24449中有描述，而N-(2-吡啶-4-基-乙基)-5′-O-三氟甲基-腺苷、N-(2S-氟代-环戊-(S)-基)-5′-O-三氟甲基-腺苷、N-叔-丁基-5′-O-三氟甲基-腺苷、N-(2S-羟基环戊-(S)-基)-5′-O-三氟甲基-腺苷、N-(rel-2，3-二羟基-丙基)-5′-O-三氟甲基-腺苷、N-环戊基-5′-O-(2，2，2-三氟代-乙基)腺苷和N-(2R-羟基-环戊-(R)-基)-5′-O-(2，2，2-三氟代-乙基)-腺苷则在WO 99/24450中有描述。
在WO 99/24449或WO 99/24450中明确公开的化合物不是本发明的目的。
WO 95/07921公开了通式(II)的腺苷衍生物，其中Z2为卤素、氨基、全卤甲基、氰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基或C1-6-烷基氨基。这些化合物可以用于治疗中枢神经系统疾病。
WO 97/33591公开了通式(II)的腺苷衍生物用于治疗人体细胞因子紊乱疾病的用途，所述疾病包括：自体免疫紊乱、炎症、关节炎、I型或II型糖尿病、多发性硬化、中风、骨质疏松症、败血症性休克或经期并发症。
在WO 97/33591中，通式(II)化合物如下定义：
Z1选自包含下列的基团：
其中Q为氮或碳，n为1-3且其中基团(a)可以任选被一个或两个下列基团取代：C1-6-烷基基团、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、苯氧基、苯基磺酰基、苯硫基、羟基、苯基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、苯硫基烷基或
其中Y为O、S或NZ4，Z4为H、C1-6-烷基或苯基，且其中基团(b)可以任选被下列基团取代：C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、苯氧基、苯基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，或者
Z1为-NR2R3或-YR4，
其中Y为氧；
R2为C1-6-烷基；
R3为苯基或C1-6-烷基，可以被苯基或苯氧基取代；
R4为直链C1-6-烷基、支链C3-8-烷基、C2-8-链烯基或C3-8-环烷基，并且这些基团可以被苯基或苯氧基取代，而所述苯基和苯氧基又可以被硝基、卤素或胺取代；
Z2代表氢、卤素、氨基、全卤甲基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基或苯基；
Z3为羟基甲基、甲基、氯代甲基、溴代甲基、氟代甲基、氰基甲基、氨基甲基、乙烯基、甲硫基甲基或甲氧基甲基。
优选Z1为-OR4，其中R4为直链C1-6-烷基、支链C3-8-链烯基或C3-8-环烷基，这些基团可以被苯基或苯氧基取代，而所述苯基和苯氧基又可以被硝基、卤素或胺取代。
因此，本发明通式(I)化合物没有在WO 97/33591中公开。而WO97/33591中明确公开的化合物也不是本发明的目的。
胰岛素抗性和2型糖尿病的病理生理学表现如下：
胰岛素抗性，被定义为对正常的胰岛素循环浓度的敏感度减弱的一种状态，这是2型糖尿病的显著特征，其使肌肉、脂肪组织和肝脏发生异常。胰岛素抗性先于2型糖尿病的发作，当胰腺β-细胞水平上存在进一步的损伤时，糖尿病就会发作。只要外围胰岛素抗性可以通过增加胰岛素产生来弥补，那么葡萄糖就可以进行自我平衡。即便不是2型糖尿病，胰岛素抗性也是其它人类疾病状态的关键特性。削弱的胰岛素作用与高胰岛素血症结合引发了各种异常，包括升高的甘油三酸酯、低水平的HDL(高密度脂蛋白)、VLDL分泌的增加(极低密度脂蛋白)、凝血紊乱、增加的血管抵抗、类固醇激素水平的变化、外围血流减少和体重增加。因此，胰岛素抗性通常与中心性肥胖、高血压、多囊卵巢综合征、血脂异常和动脉粥性硬化(JCI106，163-164，2000)相关。
胰岛素抗性的特征是增强脂肪组织的解脂作用，结果是增加了游离脂肪酸水平，以减少葡萄糖在肌肉中的利用，增加脂肪酸至肝脏的流量，随之增加VLDL的产生，损害了β-细胞中的胰岛素分泌；在肝脏中则是通过增加肝葡萄糖产生以及VLDL分泌，以致分别引起高血糖症和高甘油三酯血症，在肌肉中减少葡萄糖利用率，引起高血糖症。
通过腺苷A1受体拮抗剂的外周解脂作用的抑制可以使血浆游离脂肪酸减少(主要药理作用)。游离脂肪酸至肌肉的减少的利用率使葡萄糖利用增加，而减少了VLDL在肝脏中的生成，同时引起血浆甘油三酸酯减少(次要药理作用)。
因此，非常需要一类可以用于治疗胰岛素抗性和2型糖尿病的化合物。本发明的目的是提供具有这个能力的化合物。
本发明的目的通过一类代谢稳定的腺苷类似物以及它们的衍生物得以实现，所述化合物具有出人意料地所需的药理性质，即它们是具有独特的治疗性质、脂细胞特异性并且不具有直接的心变时活性的抗解脂药物。由于这些化合物特异性的抗解脂作用活性和由此实现的血浆脂(如游离脂肪酸和甘油三酸酯)的减少，使这些化合物减少了心血管和新陈代谢的风险因素，并且也可以用于治疗心血管疾病。
因此，本发明涉及通式(I)的腺苷类似物
其中：
W为N、N→O或CH；
Q为CH2或O；
R1选自下列基团：氢、C1-C10-烷基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基和C1-C10-环烷基；
X选自下列基团
Figure A0381796600162
其中n和p独立为0、1、2或3，前提是n+p至少为1；
以及未取代的和至少单取代的C1-C10-亚烷基-Y、C1-C10-亚链烯基-Y、C3-C10-亚环烷基-Y和C3-C10-亚环烯基-Y，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、CF3、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；
E为O或S；
Y选自下列基团：氢；以及未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、芳基、杂环基、芳基-(C1-C10-亚烷基)-和杂环基-(C1-C10-亚烷基)，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基、杂环基、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷氧基-(C1-C6-亚烷基)-、硝基、羧基、烷氧羰基、羧基-(C1-C6-亚烷基)-、烷氧羰基-(C1-C6-亚烷基)-、羟基、羟基-(C1-C6-亚烷基)-、巯基、(C1-C6-烷基)硫代、巯基-(C1-C6-亚烷基)-、被至少一个卤素取代的C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)磺酰基-、氨基磺酰基-、(C1-C6-烷基)氨基磺酰基-、(C1-C6-烷基)磺酰氨基-、(C1-C6-烷基)-磺酰基-(C1-C6-亚烷基)氨基-、HO3S-(C1-C6-亚烷基)-、氨基甲酰基-(C1-C6-亚烷基)-、(C1-C6-烷基)-氨基甲酰基、(C1-C6-烷基)-C(O)O-、(C1-C6-烷基)-CO-、-SO3H和氨基甲酰基；
T选自下列基团：C1-C10-烷基、C1-C10-环烷基、芳基-(C1-C10-亚烷基)-和杂环基-(C1-C10-亚烷基)，这些基团被卤素或OR2单取代，且这些基团可以任选被至少一个选自下列基团的取代基进一步取代：卤素、拟卤素、巯基、NH2、硝基、羟基、未取代的和至少单取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)硫代、芳基和杂环基，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羟基；
R2为被至少一个卤素取代的C1-C10-烷基；
A为氢、C1-C10-烷基、羟基-(C1-C10-亚烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亚烷基)-或OR′；
B为氢、C1-C10-烷基、羟基-(C1-C10-亚烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亚烷基)-或OR″；
R′和R″独立选自下列基团：氢、C1-C6-烷基、芳基-(C1-C6-亚烷基)-、(C1-C6-烷基)-CO、烷氧羰基、芳基-(C1-C6-亚烷基)-CO-和芳基-O-CO-；
当A和B分别为OR′和OR″时，R′和R″可以一起形成选自下列基团的取代基：
和
Figure A0381796600172
Rc为氢或C1-C6-烷基；
Rd和Re独立为氢、C1-C10-烷基或与它们连接的碳原子一起形成1，1-环烷基基团；
杂环基为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4-10元的单-或双环杂环；
芳基为苯基、茚满-1-基、茚满-2-基、萘-1-基或萘-2-基；或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂化物；
前提是，如果Q为O且Y为氢，那么X不是C3-C6-亚环烷基或被至少一个卤素取代的C3-C6-亚环烷基；如果Q为O且Y为氢、C1-C10-烷基或被至少一个羟基取代的C1-C10-烷基，那么X不是未取代的C1-C10-亚烷基；如果Q为O且Y-X为2-吡啶-4-基-乙基，那么T不是CF3OCH2-；如果Q为O且T为被卤素单取代的甲基，那么Y-X不是未取代的或取代的C1-C10-烷基、C1-C10-链烯基、2-苯乙基或(C3-C10-环烷基)甲基。
如上文和在本发明说明书全文所用，除非特别说明，下列术语具有下列含义：
在式(I)化合物中，如果基团或取代基，例如芳基、杂芳基、烷基等存在多次时，它们均彼此独立具有所述定义，并有因此，在每一情况下，可以彼此相同或不同。一个实例为二(C1-C6-烷基)氨基基团，其中烷基取代基可以相同或不同。
烷基、亚烷基、链烯基、亚链烯基和炔基基团可以为直链或支链并且为非环状的。当它们是其它基团的一部分或当它们是被取代时也适用于此，例如烷氧基基团、烷氧基羰基基团或氨基基团。
烷基基团的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、这些基团的n-异构体，异丙基、异丁基、异戊基、仲-丁基、叔-丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基。另外，除非特别指明，此处使用的术语烷基也包括未取代的烷基基团以及被一个或多个例如1、2、3或4个相同或不同的例如芳基基团取代的烷基。在取代的烷基基团，例如芳基烷基、羟基烷基(如-(C1-C3)-烷基-OH)或烷氧基烷基(如-(C1-C3)-烷基-O-(C1-C4)-烷基)中，所述取代基可以在任意位置存在。
链烯基和炔基基团的实例有乙烯基基团、1-丙烯基基团、2-丙烯基基团(烯丙基基团)、2-丁烯基基团、2-甲基-2-丙烯基基团、3-甲基-2-丁烯基基团、乙炔基基团、2-丙炔基基团(炔丙基基团)、2-丁炔基基团或3-丁炔基基团。
亚烷基基团的实例有亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基。另外，除非特别指明，此处所述术语亚烷基包括未取代的亚烷基基团以及可以被一个或多个例如1、2、3或4个相同或不同的基团(例如芳基基团)取代的亚烷基基团，所述取代基可以在任何需要的位置存在。
含有至少三个碳原子的环烷基基团的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。所有环烷基基团可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基基团，特别是甲基取代。取代的环烷基基团的实例为4-甲基环己基、4-叔-丁基环己基或2，3-二甲基环戊基。
环烯基基团的实例有环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。所有环烯基基团可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基基团，特别是甲基取代。
如果没有特别指明，上述苯基基团、萘基基团和茚满基基团可以是未取代的或在任何所需位置具有一个或多个，例如1、2、3或4个如上文所定义的取代基。如果式(I)化合物的硝基基团以取代基的形式存在，优选在分子中最多存在两个硝基基团。在单取代的苯基基团中，取代基可以在2-位、3-位或4-位，在双取代的苯基基团中，取代基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基基团中，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。在四取代的苯基基团中，取代基可以在2，3，4，5-位、2，3，4，6-位或2，3，5，6-位。甲苯基(＝甲基苯基)可以为2-甲苯基、3-甲苯基或4-甲苯基。萘基可以为1-萘基或2-萘基。在单取代的1-萘基基团中，取代基可以在2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位，在单取代的2-萘基基团中，可以在1-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。在高取代的萘基基团中，例如1-萘基基团或2-萘基基团中，具有二或三个取代基，取代基也可以位于所有可能的位置。茚满基基团包括茚满-1-基基团和茚满-2-基基团，它们可以是未取代的或具有一个或多个所述取代基。如果茚满基基团为取代的，取代基可以在任何可能的位置。
上下文中关于单价基团的定义，同样还适用于二价基团亚苯基、亚萘基和亚杂芳基。这些二价基团可以与相邻的基团通过任何环碳原子相连。在亚苯基基团中，可以在1，2-位(邻-亚苯基)、1，3-位(偏-亚苯基)或1，4-位(对-亚苯基)。在亚萘基基团中，自由键可以在1，2-位(＝1，2-亚萘基或1，2-萘二基)或1，3-位、1，4-位、1，5-位、1，6-位、1，7-位、1，8-位、2，3-位、2，6-位或2，7-位。在含有一个杂原子如噻吩或呋喃的5-元环芳基中，两个自由键可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位。衍生自吡啶的二价基团可以为2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-吡啶二基基团。在本发明的不对称二价基团中，包括所有位置的异构体，即，在2，3-吡啶二基基团中，例如，包括其中一个相邻的基团在2-位存在，另一个相邻基团在3-位的化合物，以及一个相邻基团在3-位，另一个相邻基团在2-位的化合物。
除非特别指明，杂环基基团包括杂芳基基团、亚杂芳基基团和环，所述环通过连接至氮的两个基团形成，优选衍生自含有1、2、3或4个杂原子的杂环，所述杂原子可以是相同或不同的；更优选衍生自含有1、2或3个特别是1或2个杂原子的杂环，所述杂原子可以相同或不同。除非特别指明，杂环可以是单环或多环，例如单环、双环或三环。优选为单环或三环。环优选为5-元环、6-元环或7-元环。可以衍生出式(I)化合物的基团的单环和双环杂环系的实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-噁唑(＝噁唑)、1，2-噁唑(＝异噁唑)、1，3-噻唑(＝噻唑)、1，2-噻唑(＝异噻唑)、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、噻喃、1，4-二噁英、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、1，3-氧氮杂、1，3-硫氮杂、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、噻吩并噻吩、吗啉基、1，8-二氮杂萘和其它二氮杂萘、蝶啶或吩噻嗪，包括它们每一个的饱和形式(全氢形式)如哌啶、吡咯烷、四氢呋喃或四氢吡喃或部分饱和形式(例如二氢形式或四氢形式)或最多的不饱和形式，只要各自的形式是已知的和稳定的即可。此处使用的术语“芳基”和术语“杂芳基”包含双环基团，其中两个环均是芳香族的或者两个环基团中只有一个环为芳香族的。适当的杂环包括，例如，饱和的杂环吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。杂环基团饱和度在它们各自的定义表示。不饱和杂环的环系中可以包含，例如，1、2或3个双键。特别地，5-元环和6-元环也可以是芳香族的。
衍生自这些杂环的取代基可以通过任何适当的碳原子连接。衍生自含氮杂环的基团可以在环氮原子上具有一个氢原子或取代基，实例包括吡咯、咪唑、吡咯烷、吗啉、哌嗪基团等。这些含氮杂环基团也可以通过一个环氮原子连接，特别是当各自的杂环基团连接至碳原子时。例如噻吩基基团可以以2-噻吩基基团或3-噻吩基基团存在，呋喃基基团可以以2-呋喃基基团或3-呋喃基基团的形式存在，吡啶基基团可以以2-吡啶基基团、3-吡啶基基团或4-吡啶基基团的形式存在，哌啶基基团可以以1-哌啶基基团(＝哌啶子基基团)、2-哌啶基基团、3-哌啶基基团或4-哌啶基基团的形式存在，(硫代)吗啉基基团可以以2-(硫代)吗啉基基团、3-(硫代)吗啉基基团或4-(硫代)吗啉基基团(＝硫代码啉代基团)的形式存在。衍生自1，3-噻唑或咪唑的通过一个碳原子连接的基团的连接可以在2-位、4-位或5-位。
如果杂环基团被取代，它可以具有一个或多个，例如1、2、3或4个，相同的或不同的取代基。杂环上的取代基可以存在于任何所需位置，例如2-噻吩基基团或2-呋喃基基团可以在3-位和/或4-位和/或5-位，3-噻吩基基团或3-呋喃基基团在2-位和/或4-位和/或5-位，2-吡啶基基团在3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，3-吡啶基基团在2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，4-吡啶基基团在2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。适当的含氮杂环也可以以N-氧化物或含有衍生自药学上可接受的酸的对抗离子的季盐的形式存在。吡啶基基团，例如可以以吡啶-N-氧化物的形式存在。
卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
拟卤素的实例有CN和N3，优选的拟卤素为CN。
“烷氧基”意指烷基-O基团，其中“烷基”如前文所述。示例基团包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基和n-丁氧基。“烷氧羰基”意指式CnH2n+1OH的醇酯化的羧基取代基，其中n为1-约6。
“前体药物”意指在体内迅速转化为式(I)化合物的化合物，例如通过在血液中水解。“药学上可接受的前体药物”意指这样的化合物，即根据正确的医学判断范围，这些化合物适于用作病人的药物，而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且对所需用途有效，这些化合物包括药学上可接受的酯和两性离子形式，如果可以，还包括本发明的肽化合物。根据本发明，药学上可接受的前体药物描述于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷，以及EdwardB.Roche，ed.，Bioreversible Carriers inDrug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，此处引用了这两个资料作为参考。
“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂化分子物理结合的形式。该物理结合包括各种程度的离子和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，可以分离得到溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子嵌入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括液相和可分离的溶剂化物。典型的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″是其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
式I化合物含有手性(不对称)中心。本发明包括单独的对映体和非对映异构体的立体异构体和立体异构体的混合物。单独的异构体可以通过本领域熟知的方法或下文所述方法制备或分离。
此处所述化合物可以以游离碱、酸加成盐或水合物的形式使用。所有这些形式均包括在本发明范围中。酸加成盐是更便于使用的形式。在实践中，盐形式的使用与碱形式的使用相同。可以用于制备酸加成盐的酸优选包括那些可以生成，当与游离碱结合时，药学上可接受的盐，意即，盐为其阴离子在该盐的药物剂量下对受体没有毒性，因此由游离碱产生的有用的抗解脂作用不会因阴离子的副作用而减弱。尽管本发明药学上可接受的盐是优选的，但是所有的酸加成盐均可以以用作游离碱形式的化合物的来源，即使特定的盐本身只作为所需的中间产物，例如，当形成该盐只是为了要进行纯化和鉴定，或当在离子交换过程中用作中间体以制备药学上可接受的盐时。本发明范围内的药学上可接受的盐是那些衍生自下列酸的盐：无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；以及有机酸如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等。相应的酸加成盐分别包括下列：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、环己基磺酸盐和奎尼酸盐。
本发明的酸加成盐可以通过下列两种方法方便地制备：将游离碱溶于含有适当酸的水或水-醇溶液或其它溶剂中，并通过蒸发溶剂分离盐，或者将游离碱和酸在适当的有机溶剂中反应，盐可以直接或通过浓缩溶液分离。
在式I范围内，包括下列类型的化合物：N6-取代的腺苷；N6-取代的碳环腺苷(或者，也可以为，二羟基[N6-取代的-9-腺嘌呤]环戊烷)和它们的N-氧化物。同样在式I范围内，还包括上述分类化合物的衍生物，其中一个或两个环戊烷环的2-或3-羟基基团均为取代的，或者，在含有核糖部分的这类化合物，核糖环的2′-或3′-羟基基团为取代的。此类衍生物自身可以包含生物活性化合物部分，可以用于治疗胰岛素抗性和作为抗解脂药，或者可以为此类生物活性化合物的前体药物，在生理条件下可以生成此类所需化合物。
优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中一个或多个基团具有下列给出的定义，具有所有优选取代基定义的的化合物是本发明的目的。至于所有优选的式(I)化合物，本发明也包括它们的所有药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂化物。
在本发明优选的实施方案中，式(I)的取代基R1、A、B、Q、T、W、X和Y彼此独立，具有下列定义。因此，一个或多个取代基R1、A、B、Q、T、W、X和Y具有优选的定义，更优选的定义、更加优选的定义，非常优选的定义和/或最优选的定义在下文给出。
W优选为N；
Q优选为CH2；
R1优选为氢或C1-C6-烷基；R1最优选为氢；
X优选选自下列基团： 未取代的和至少单取代的C1-C10-亚烷基-Y和C3-C10-亚环烷基-Y，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、CF3、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；
X更优选选自下列基团： 未取代的和至少单取代的C1-C6-亚烷基-Y，所述取代基选自下列基团：CH3、CH3-CH2、Cl、F、CF3和CH3-O；
n+p优选为3或4；
Y优选选自下列基团：氢；和未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、芳基和杂环基，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷氧基-(C1-C6-亚烷基)-、硝基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟基-(C1-C6-亚烷基)-、巯基、(C1-C6-烷基)硫代、巯基-(C1-C6-亚烷基)-、被至少一个卤素取代的C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)磺酰基-、氨基磺酰基-；(C1-C6-烷基)氨基磺酰基-、(C1-C6-烷基)磺酰氨基-、SO3H和氨基甲酰基；
Y更优选选自下列基团：未取代的和至少单取代的芳基和杂环基，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、NH2、(C1-C3-烷基)氨基、二(C1-C3-烷基)氨基、C1-C3-烷氧基-(C1-C3-亚烷基)-、硝基、羧基、羟基、羟基-(C1-C3-亚烷基)-、巯基、(C1-C3-烷基)硫代、巯基-(C1-C3-亚烷基)-和CF3；
Y最优选选自下列基团：未取代的和至少单取代的苯基、吡啶基和噻吩基，所述取代基选自下列基团：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、巯基和CF3；
T优选为C1-C10-烷基，并且为被卤素或OR2单取代的，且C1-C10-烷基可以进一步任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、拟卤素、巯基、NH2、硝基、羟基、未取代的和至少单取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)硫代、芳基和杂环基，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羟基；
T更优选为被至少一个选自下列的取代基取代的C1-C10-烷基：卤素和OR2；
T更加为优选被至少一个选自下列的取代基取代的C1-C6-烷基：氟和OR2；
T非常优选氟甲基、三氟甲氧基甲基或二氟甲氧基甲基；T最优选氟甲基；
R2优选被至少一个氟取代的C1-C10-烷基；
R2更优选被至少一个氟取代的C1-C3-烷基；
R2最优选CF3；
A优选OR′；
B优选OR″；
优选地，R′和R″均为氢，或者R′和R″优选一起形成选自下列基团的取代基：
和
Figure A0381796600252
R′和R″更优选一起形成
Rc优选为氢或甲基；
Rd和Re优选独立为氢，或C1-C6-烷基；Rd和Re更优选均为C1-C3-烷基；Rd和Re更加优选均为甲基；
A和B最优选均为羟基；
杂环基优选选自下列基团：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；
杂环基更加优选选自下列基团：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基和吗啉基；
杂环最优选吡啶基或噻吩基；
芳基优选为苯基、萘-1-基或萘-2-基；芳基最优选苯基。
其中部分或所有上文所述基团具有优选定义，上文所定义的更优选的定义、更加优选的定义、非常优选的定义或最优选的定义的式(I)化合物也是本发明的目的。
最优选的通式(I)化合物选自下列化合物：(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-环戊烷-1，2-二醇、(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-环戊烷-1，2-二醇和(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-环戊烷-1，2-二醇；
或者它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂合物。
本发明化合物也可以根据已知的方法或根据下述反应流程制备。制备本发明化合物的起始原料是已知的或可得自商业的，或者可以通过已知的方法或此处所述的特定反应流程制备。
本发明也涉及用作药物的通式(I)化合物、它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂化物，R1、A、B、Q、T、W和Y如上文给出。
含有式(I)化合物的药物也是本发明的目的，其中一个或多个(包括所有)上文定义的具有优选的定义、更优选的定义、更加优选的定义、非常优选的定义和/或最优选的定义的上文所述基团。
式(I)化合物可以用于治疗胰岛素抗性或提供抗-解脂疗效。在本发明文中所述的治疗包括治疗以及预防各类疾病。
本发明化合物可以治疗的疾病的实例包括：2型糖尿病、新陈代谢综合征、胰岛素抗性、脂代谢紊乱如高甘油三脂血或心血管疾病。优选地，式(I)化合物可以用于治疗2型糖尿病或胰岛素抗性。
式(I)化合物和它们药学上可接受的盐，任选与其它药物活性化合物联合，可以用于给予动物，优选哺乳动物，以及特别是人类，给药形式包括作为药物本身、与另一种药物的混合物或以药物制剂的形式。因此本发明的进一步的目的也是用作药物的式(I)化合物和它们药学上可接受的盐，以及特别是它们用于治疗和预防上文所述疾病和综合征以及它们用于制备具有这些作用的药物的用途。另外，本发明的目的是药物制剂(或药用组合物)，包含有效剂量的至少一种式(I)化合物和/或它们药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，即一种或多种药学上可接受的载体物质和/或添加剂。
必要的达到所需生物效果的式(I)化合物的量取决于许多因素，例如所选择的特定的化合物、预期用途、给药方式以及病人的临床状况。通常，日剂量为0.3mg-100mg(典型的日剂量为3mg-50mg)每日每千克体重，例如3-10mg/kg/日。静脉内剂量，例如，在0.3mg-1.0mg/kg范围内，最适合以输注的方式以10ng-100ng每千克每分钟给药。用于这些目的的适当的输注溶液可以包含，例如，0.1ng-10mg，典型为1ng-10mg每毫升。单一剂量可以包含，例如，1mg-10g活性成分。安瓿剂的注射剂量包含，例如，1mg-100mg，以及单一剂量剂型可以以口服形式给药，例如，片剂或胶囊，含有例如，1.0-1000mg，典型为10-600mg。至于药学上可接受的盐，前述重量数据则是基于式(I)化合物的盐的重量。
为预防或治疗上文所述紊乱，式(I)化合物可以单独使用，但优选以含有可接受的载体的药用组合物形式使用。当然载体必须是与其它组合物的成分相容并可接受的，并且对病人的健康无害。载体可以为固体或液体或两者的混合且优选与化合物一起配制为单一剂量的形式，例如片剂，含有重量0.05％-95％的活性成分。
在本发明范围内，术语联合制剂意指至少一种通式(I)的化合物与至少一种另外的药物活性成分的联合。这样的联合制剂也是本发明的目的。根据本发明，可以用于联合制剂的药物活性成分如下：
所有在Rote Liste 2002，Kapitel(chapter)12[Antidiabetika(antidiabetics)](Rote Liste 2002，Arzneimittelverzeichnis für Deutschland(einschlieβlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte)；编者：Rote ListeService GmbH，Frankfurt/Main，德国；ECV Editio CantorVerlag，Aulendorf，德国；ISBN 3-87193-252-3)中描述的抗糖尿病药物，这些抗糖尿糖药物可以，特别是与通式(I)化合物联合用于协同提高疗效。药物活性成分与通式(I)化合物的联合给药可以单独或以联合制剂的形式给药。大部分下文所述药物活性成分描述于USP Dictionary of USAN和International Drug Names，US Pharmacopeia Rockville 2001。
抗糖尿病药物包含胰岛素、胰岛素衍生物如Lantus或HMR 1964，根据US 6,221,663快速起效的胰岛素，GLP-1-衍生物如描述于WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中的那些以及口服的有效的降血糖药物。
口服有效的降血糖药物优选包含磺酰基脲、双胍类、美格列奈、噁唑烷二酮、噻唑烷二酮、葡糖苷酶抑制剂、高血糖素拮抗剂、GLP-1-拮抗剂，和钾通道开放剂(如下列文献中描述的，例如WO 97/26265或WO99/03861(Novo Nordisk A/S))、胰岛素敏化剂、参与葡糖异生和/或肝糖分解刺激的肝脏酶抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂如肠内葡萄糖再吸收抑制剂(如钠依赖型葡萄糖转运蛋白1(SGLT-1)抑制剂、肾脏葡萄糖再吸收抑制剂(如钠依赖型葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂)、肝葡萄糖输出抑制剂(如糖原磷酸化酶抑制剂)、改变脂肪代谢的化合物如抗高脂血化合物和抗脂血化合物、减少食物摄取的化合物(所有减肥药物/减食欲药，在″Rote Liste2002，Kapitel(chapter)01[Abmagerungsmittel/Appetitzügler//slimmingagents/anorexics](Rote Liste 2002，Arzneimittelverzeichnis fürDeutschland(einschlieβlich EU-Zulassungen und bestimmterMedizinprodukte)；编者：Rote ListeService GmbH，Frankfurt/Main，德国；ECV Editio Cantor Verlag，Aulendorf，德国；ISBN 3-87193-252-3)有描述)″、调节能量排出的化合物(如β3拮抗剂)、PPAR-和PXR-拮抗剂和对β细胞ATP依赖性钾通道有效的化合物。
在本发明通式(I)的一个实施方案中，该化合物可以与HMGCoA还原酶抑制剂如塞伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或罗苏伐他汀联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物优选与胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝、替奎安或帕马苷联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与PPARγ拮抗剂如罗西格列酮、吡格列酮、JTT-501或GI 262570联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与PPARα拮抗剂如GW 9578或GW 7674联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与PPARα/γ拮抗剂联合给药，所述拮抗剂如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847，或如WO 00/11833、W 00/11490和DE 101 42734.4中所述。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与贝特(fibrate)如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与MTP抑制剂如英普他派、BMS-201038或R-103757联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与US6,245,744或US 6,221,897中所述的胆酸再吸收抑制剂如HMR 1741联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与CETP抑制剂如JTT-705联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与胆酸聚合吸收剂如消胆胺或考来维仑联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与US6,342,512中所述LDL-受体诱导剂如HMR 1171或HMR 1586联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与ACAT抑制剂如阿伐麦布联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与抗氧化剂如OPC-14117联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与脂蛋白脂肪酶抑制剂如NO-1886联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与ATP-柠檬酸盐裂解酶-抑制剂如SB-204990联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与鲨烯合成酶抑制剂如BMS-188494联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与脂蛋白拮抗剂如CI-1027或烟酸联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与脂肪酶抑制剂如奥利司他联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与胰岛素联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与磺酰脲如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列吡嗪(glipicide)或格列美脲联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与双胍如二甲双胍(metoformine)联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与格列奈如瑞格列奈联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与噻唑烷二酮联合给药，所述噻唑烷二酮包括如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗西格列酮或WO 97/41097(Dr.Reddy′s Research Foundation)中的化合物，特别是6-[[4-[(3，5-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基-甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与α-葡糖苷酶抑制剂如米格列醇或阿卡波糖联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与对ATP依赖型β细胞钾通道有效的药物联合给药，所述药物如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与上文所述一种以上的药物活性化合物联合给药，如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与下列化合物联合给药：CART-调节剂(根据“cocaine-amphetamine-regulated-transcript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying inmice”Asakawa，A等，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY-拮抗剂如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-酰胺；(盐酸盐(CGP 71683-A))MC4-激动剂如1-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯代-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺；(WO 01/91752))，食欲素(orexin)拮抗剂，如1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基-脲；(盐酸盐(SB-334867-A))，H3激动剂如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙-1-酮、草酸盐(WO 00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂，如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基-苯基)-9H-1，3，9-三氮杂-芴-4-基]-二丙基-胺(WO 00/66585)、CRF BP拮抗剂如尾加压素、尾加压素激动剂、β3-激动剂如1-(4-氯代-3-甲烷磺酰基甲基-苯基)-2-[[2-(2，3-二甲基-1-H-吲哚-6-基氧基)-乙基氨基]-乙醇；盐酸盐(WO 01/83451)、MSH(黑色素细胞刺激素)激动剂、CCK-A激动剂如{2-[4-(4-氯代-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基-乙基)-三唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基-吲哚-1-基}-乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、5-羟色胺再吸收抑制剂，如右芬氟拉明、混合5-羟色胺和去甲肾上腺素能的化合物(WO 00/71549)，5HT-激动剂如1-(3-乙基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、bombesine激动剂、galanine拮抗剂，生长激素如人生长激素，释放生长激素的化合物如6-苄基氧基-1-(2-二异丙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3，4，二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔-丁酯(WO 01/85695)、EP 0462844中的TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂(如Lee，Daniel W.；Leinung，Mattew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia)；作为治疗肥胖症的潜在途径的瘦素拮抗剂；Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881，DA激动剂如溴隐停或doprexin、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(WO 00/40569)、PPAR调节剂(WO 00/78312)、RXR调节剂或TR激动剂。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与药物活性化合物瘦素联合给药，所述瘦素如″perspectives in the therapeutic use ofleptin″，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001，2(10)，1615-1622。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与药物活性物质右苯丙胺或安非他命联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与药物活性物质氟苯丙胺或右芬氟拉明联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与药物活性化合物西布曲明联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与药物活性物质奥利司他联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与药物活性物质马吲哚或芬特明联合给药。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与下列化合物联合给药：填充剂(bulk material)，优选不溶性填充剂(根据如Carob/Caromax(Zunft H J；等，Carob pulp preparation for treatment ofhypercholesterolemia，ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax是Nutrinova，Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main，德国公司的一种含有角豆素(carob)的产品)。通式I化合物和Caromax可以联合也可以单独给药。Caromax也可以用作营养品，如加入饼干或牛奶食品(muesli bar)。
在本发明通式(I)化合物的另一个实施方案中，该化合物可以与至少一种选自下列的化合物联合给药：斯达汀；ACE-抑制剂；AT1-拮抗剂；Ca-拮抗剂；β阻断剂；维生素特别是维生素C和维生素B6和烟酸。
本发明的目的也是含有至少一种通式(I)化合物、至少一种上文所述药物活性成分以及另外的上文没有提到的药物活性物质的联合制剂。
本发明的药用组合物可以通过一种已知的制药方法生产，所述方法主要包括将上述成分与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
除了本发明化合物和载体，药物制剂也可以包含添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、溶剂、增溶剂、用于起到储存作用的物质、改变渗压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
本发明的药用组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌肉、皮内或静脉内)给药的组合物物，但是每种情况下最适合的给药形式取决于所治疗疾病的性质和严重程度以及在每种情况下所使用的式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释剂也在本发明范围内。优选对酸和胃液有抗性的制剂。对胃液有抗性的适当的包衣包括乙酸纤维素酞酸酯、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的离子聚合物。
用于口服给药的适当的药用化合物可以下列形式存在：独立单位，如胶囊、扁囊剂、可吸片剂或片剂，每个单位包含一定量的式(I)化合物；粉剂或颗粒剂；水或非水溶液或悬浮剂；或者水包油型或油包水型乳剂。如上所述，这些组合物可以根据任何适当的制药方法制备，该方法包括将活性成分和载体(可以包含一种或多种附加成分)结合在一起的步骤。通常，该组合物可以以下述方法生成：将活性成分和液体和/或经细分的固体载体均匀混合，此后如果需要，可以使产品成形。因此，例如，片剂可以将化合物的粉末或颗粒通过压制或模塑生产，适当时，可以加入一种或多种附加成分。压制片剂可以通过将自由-流动形式的化合物例如粉末或颗粒在适当的机器中制成片剂来生产，并且适当时可以加入粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂。模塑片剂可以通过在适当的机器中模塑粉末形式并用惰性液体稀释剂湿润的化合物来生产。
经口给药的药用组合物(舌下)包括可吸片剂，该片剂含有式(I)化合物和调味剂，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶，以及锭剂，该锭剂包含化合物和惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶(gum arabric)。
适当的用于胃肠外给药的药用组合物优选包含式(I)化合物的无菌水制剂，该制剂优选与所治疗的宿主的血液等张。尽管这些制剂可以通过皮下、肌肉或皮内注射给药，但优选静脉内给药。这些制剂可以优选采用下述方法生产：将化合物与水混合，然后制备无菌并与血液等张的溶液。本发明注射用组合物通常包含0.1-5％重量的活性化合物。
适当的用于直肠给药的药用组合物优选以单一剂量的栓剂形式存在。这些药物可以采用下述方法生产：将式(I)化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后塑型得到的混合物。
适当的用于皮肤局部使用的药用组合物优选为软膏、乳膏、洗液、糊剂、喷雾剂、气溶胶或油的形式。可以使用的载体如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和上述两种或更多种物质的组合。该活性成分通常的存在浓度为组合物重量的0.1-5％，例如0.5-2％。
也可以经皮给药。经皮使用的适当的药用组合物可以采用单一贴剂的形式，这种形式适于与病人表皮长期紧密接触。这一类贴剂适当地包含在任意的缓冲水溶液中的活性成分，溶于和/或分散于粘合剂或分散的聚合体中。适当的活性成分的浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。作为一个特例，活性成分可以如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述，通过电转运或离子电渗疗法释放。
另外，含有式(I)化合物的适当的药用组合物也可以以下列形式给药：丸剂、漆涂片剂(lacquered tablet)、糖包衣片剂、硬或软明胶胶囊剂、糖浆剂、酊剂、乳膏、洗液、鼻喷雾剂、气溶胶混合物、微囊、植入剂或棒。
下列制剂用于说明本发明，但不用于限制本发明。
实施例A
每个软明胶胶囊含有100mg活性成分：
  每胶囊含量
活性成分     100mg
自椰子油中分馏出的甘油三酸酯混合物     400mg
胶囊含量     500mg
实施例B
每5ml乳剂含有60mg活性成分：
    每100ml乳剂
活性成分     1.2g
中性油     适量
羧甲基纤维素钠     0.6g
聚氧乙烯硬脂酸酯     适量
甘油，纯净     0.2-2.0g
调味剂     适量
水(去离子或蒸馏)     加至100ml
实施例C
直肠药物形式每个栓剂含有40mg活性成分：
    每个栓剂
活性成分     40mg
栓剂基质     加至2g
实施例D
每片片剂含有40mg活性成分：
    每片片剂
乳糖     600mg
玉米淀粉     300mg
可溶淀粉     20mg
硬脂酸镁     40mg
    1000mg
实施例E
每片包衣片剂含有50mg活性成分：
    每片包衣片剂
活性成分     50mg
玉米淀粉     100mg
乳糖     60mg
干燥磷酸钙     30mg
可溶淀粉     5mg
硬脂酸镁     10mg
胶体二氧化硅     5mg
    260mg
实施例F
下列配方适于生产硬明胶胶囊：a)
活性成分     100mg
玉米淀粉     300mg
    400mg
b)
活性成分     140mg
乳糖     180mg
玉米淀粉     180mg
    500mg
实施例G
滴剂可以根据下列配方生产(100mg活性成分，每1ml＝20滴)：
活性成分     10g
苯甲酸甲酯     0.07g
苯甲酸乙酯     0.03g
乙醇96％纯度     加至100ml
本发明也涉及通式(I)化合物的中间体。本发明的中间体如通式(III)所示，
其中：
W为N、N→O或CH；
Q为CH2或O；
D为卤素；
T选自下列基团：C1-C10-烷基、C1-C10-环烷基、芳基-(C1-C10-亚烷基)-和杂环基-(C1-C10-亚烷基)，这些基团可以被卤素或OR2单取代，且这些基团可以任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、拟卤素、巯基、NH2、硝基、羟基、未取代的和至少单取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、芳基和杂环基，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羟基；
R2选自下列基团：被至少一个选自下列的取代基取代的C1-C10-烷基：卤素、C1-C6-烷基-S(O)2-和(C1-C6-烷基)硫代-C(S)-；
A为氢、C1-C10-烷基、羟基-(C1-C10-亚烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亚烷基)-或OR′；
B为氢、C1-C10-烷基、羟基-(C1-C10-亚烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亚烷基)-或OR″；
R′和R″独立选自下列基团：氢、C1-C6-烷基、芳基-(C1-C6-亚烷基)-、(C1-C6-烷基)-CO、烷氧羰基、芳基-(C1-C6-亚烷基)-CO-和芳基-O-CO-；
当A和B分别为OR′和OR″时，R′和R″可以一起形成选自下列基团的取代基：
Figure A0381796600372
和
Rc为氢或C1-C6-烷基；
Rd和Re独立为氢、C1-C10-烷基，或与它们连接的碳原子一起形成1，1-环烷基基团；
杂环基为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4-10-元单-或双环杂环；
芳基为苯基、茚满-1-基、茚满-2-基、萘1-基或萘-2-基；
或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂合物。
前提是，当Q为O且D为氯时，T不为被卤素单取代的甲基；当Q为O、A和B均为羟基且D为氯时，T不是被氟取代的C1-C6-烷基；当Q为O、A和B均为羟基且D为氯时，R2不是被氟取代的C1-C6-烷基。
优选的式(III)化合物是这样的化合物，其中它们含有的一个或多个基团如下文定义，所有定义的优选取代基的组合均为本发明的目的。所有本发明优选的式(III)化合物也包括它们所有的药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂化物。
在本发明优选的实施方案中，式(III)的取代基A、B、D、Q、T和W互相独立，具有下述定义。因此，一个或多个取代基A、B、D、Q、T和W具有下文给出的优选定义、更优选的定义、甚至更优选的定义、更加优选的定义和/或最优选的定义。
W优选N；
Q优选CH2；
D优选氯或氟，D最优选氯；
T优选C1-C10-烷基，可以被卤素或OR2单取代，且其中C1-C10-烷基可以进一步任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、拟卤素、巯基、NH2、硝基、羟基、未取代的和至少单取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、芳基和杂环基，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羟基；
T更优选被至少一个选自下列的取代基取代的C1-C10-烷基：卤素和OR2；T甚至更优选氟甲基、三氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、CH3SC(S)-O-CH2-或CH3S(O)2-O-CH2-；T更加优选氟甲基、三氟甲氧基甲基或二氟甲氧基甲基；T最优选氟甲基；
A优选OR′；
B优选OR″；
优选地，R′和R″均为氢或R′和R″优选一起形成选自下列基团的取代基：
Figure A0381796600391
和
R′和R″更优选一起形成
Rc优选氢或甲基；
Rd和Re优选独立为氢或C1-C6-烷基，Rd和Re更优选均为C1-C3-烷基；Rd和Re甚至更优选均为甲基。
上文定义的部分或所有上文所述基团具有优选定义，更优选的定义或最优选的定义的式(III)化合物也是本发明的目的。
最优选的通式(III)化合物选自下列化合物：
6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤，
6-氟代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤，
6-氯代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-氟甲基-1，2-二羟基-环戊-3-基-)-9H-嘌呤，
6-氟代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-氟甲基-1，2-二羟基-环戊-3-基-)-9H-嘌呤，
6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-三氟甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤，
6-氟代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-三氟甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢环戊-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤，
6-氯代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-三氟甲氧基-甲基-1，2-二羟基-环戊-3-基-)-9H-嘌呤，和
6-氟代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-三氟甲氧基甲基-1，2-二羟基-环戊-3-基-)-9H-嘌呤，
或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂合物。
本发明化合物也可以根据下述流程制备：
式I化合物，其中W＝N，Q为CH2且T为CH2F，可以采用反应流程A的产物作为原料制备。在这个反应中，将6-氯代aristeromycine(其中碳环的1和2羟基基团被保护(保护基团P))用磺酰基衍生物，例如甲磺酰氯处理，产物磺酸盐用适当的氟离子源例如四丁基氟化铵处理，得到5-氟甲基衍生物。
反应流程A
Figure A0381796600401
(P＝保护基团)
式I化合物，其中W＝N，Q为CH2且T为CH2OCF3，可以采用反应流程B的产物作为原料制备。在该反应中，将6-氯代aristeromycine(其中与碳环的1和2羟基基团被保护)用CS2和烷化剂例如CH3I处理，反应在氢氧化物碱水溶液(例如50％的NaOH溶液)和相转换剂(例如四丁基硫酸氢铵)存在下进行，产物硫代碳酸盐用适当的氟离子源例如氟化氢吡啶复合物和适当的亲电子试剂源例如1，3-二溴代-5，5-二甲基乙内酰脲处理，得到5-三氟甲基衍生物。
反应流程B
Figure A0381796600402
(P＝保护基团)
本发明的N6-取代的腺苷和碳环腺苷类似物可以这样形成：使6-卤代嘌呤核糖甙或反应流程A或B的产物与各种适当的胺反应，如反应流程C所示。6-卤代嘌呤优选6-氟代嘌呤或6-氯代嘌呤。
反应流程C
其中X和Y如上文定义，或为它们保护的衍生物。
本发明化合物，其中W为N→O，即N-氧化物，也可以根据已知的方法，通过将相应的腺苷或碳环腺苷类似物氧化制备，例如用过氧化氢的乙酸溶液处理。
用于制备本发明化合物的起始化合物的官能基团和中间体可以采用本领域已知的常规保护基团(P)保护。氨基和羟基官能基团的常规保护基团如T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，NewYork(1984)中所述。
羟基基团也可以被保护为酯例如酰基衍生物或醚的形式。相邻碳原子上的羟基基团可以优选以缩酮或缩醛的形式被保护。在实践中，可以通过形成1，2异亚丙基衍生物，容易地保护反应流程A和B的起始化合物中相邻的1和2羟基基团。通过酸水解，例如，或者其它有机化学上常用的溶剂分解或氢解作用反应可以复原游离羟基。
在下列合成中，典型地，本发明化合物可以通过硅胶或Florisil基质进行中压液相层析(MPLC)、快速层析或柱层析纯化，随后结晶。对式I化合物来说，典型的溶剂系列包括氯仿∶甲醇、乙酸乙酯∶己烷和二氯甲烷∶甲醇。洗脱液可以自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、己烷或氯仿等中结晶。
需要中和的化合物可以用弱碱如碳酸氢钠中和，随后用二氯甲烷和盐水洗涤。纯化的油形式的产物有时可以在最终结晶之前先用己烷/乙醇研磨。
下列实施例用于阐述本发明。
实施例1
制备(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基-5-氟甲基-环戊烷-1，2-二醇
步骤1：制备3(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基-吡咯烷)-叔-丁氧
基氨基甲酸酯：
向冷却的(0℃)3(R)-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(5g，24.03mmol)的THF(15ml)溶液中，加入PPh3(7.25g，27.64mmol)和苯邻二甲酰亚胺(4.07g，27.64mmol)。向产生的白色悬浮液中，滴加DIAD(5.73ml，27.64mmol)的THF(15ml)溶液，将产生的黄色溶液温热至室温并搅拌17小时。然后将溶液用水(30ml)和100ml的K2CO3饱和水溶液处理，分离水溶液层并用EtOAc提取2次。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压浓缩滤液得到残留物，将该残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱液：25％-35％EtOAc的环己烷)，得到3(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基-吡咯烷)-叔-丁氧基氨基甲酸酯，为白色固体。
步骤2：3(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯烷盐酸盐
将3(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基-吡咯烷)-叔-丁氧基氨基甲酸酯(6.2g，17.64mmol)溶于4M HCl的二噁烷溶液(60ml)，并于室温下将悬浮液搅拌2小时。加入Et2O，将固体经过滤收集，用Et2O洗涤4次并真空干燥，得到3(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯烷盐酸盐，为白色固体。
步骤3：3(S)-3-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3-基]-异吲哚-1，3-二酮
将3(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡咯烷盐酸盐(500mg，1.98mmol)、NEt3(833μl，5.94mmol)、3-氯苯基-硼酸(638mg，3.96mmol)和Cu(OAc)2(359mg，1.98mmol)在CH2Cl2(11ml)中混合，并将蓝色悬浮液于空气中搅拌17小时。然后将绿色悬浮液用NH4Cl饱和水溶液(30ml)处理，分离水溶液层并用EtOAc提取3次。合并的有机层用NH4Cl饱和水溶液洗涤并经硫酸镁干燥。减压浓缩滤液得到残留物，将该残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱液：22％EtOAc的环己烷)，得到3(S)-3-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3-基]-异吲哚-1，3-二酮，为黄色油状物。
步骤4：制备1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3(S)-基胺盐酸盐
将3(S)-3-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(630mg，1.74mmol)和水合肼(252μl，5.21mmol)在EtOH(25ml)中混合，并加热至回流3小时。然后将悬浮液冷却至室温，滤除固体，用EtOH洗涤3次，将滤液蒸发至干，在1N HCl水溶液(10ml)、水(30ml)和EtOAc中分配，分离水溶液层并用EtOAc提取3次，用5N NaOH水溶液使呈碱性，用EtOAc提取3次并将碱性提取物用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压浓缩滤液得到残留物，将该残留物溶于10ml的4N HCl的二噁烷溶液和Et2O(10ml)；将溶液蒸发至干并真空干燥残留物，得到1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3(S)-基胺盐酸盐，为褐色泡沫。
步骤5：制备甲磺酸(3aR，4R，6R，6aS)-6-(6-氯代-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯
将6-氯代aristeromycine丙酮化物(324mg，1mmol)溶于8ml吡啶中，冷却溶液至0℃并滴加甲磺酰氯(120μl，1.5mmol)。然后于0℃搅拌反应混合物1小时，使其温热至室温并将悬浮液剧烈搅拌1小时。然后将溶剂蒸发至干并将残留物在水和EtOAc中分配，分离水溶液层并用EtOAc提取2次。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压浓缩滤液得到甲磺酸(3aR，4R，6R，6aS)-6-(6-氯代-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯，为黄色油状残留物，直接用于下一步。
步骤6：制备6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤
将如上述方法制备的甲磺酸(3aR，4R，6R，6aS)-6-(6-氯代-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯(402mg，1mmol)和1M氟化四丁基铵(以下称TBAF)THF溶液(3ml，3mmol)在THF(10ml)中混合，并于室温下将褐色溶液搅拌过夜。然后将溶剂蒸发至干并将残留物在水和EtOAc中分配，分离水溶液层并用EtOAc提取2次。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压浓缩滤液得到残留物，该残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱液：40％EtOAc的环己烷)，得到6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤和6-氟代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤，它们以约1∶1的比例存在，然后用于下一步。
步骤7：制备[(5)-1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3-基]-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺
将如实施例1步骤4方法制备的1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3(S)-基胺盐酸盐(300mg，1.29mmol)和如上述方法制备的6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤(420mg，1.29mmol)在EtOH(12ml)中混合，然后加入NEt3(730μl，5.15mmol)并在氩气氛、于回流下搅拌产生的褐色溶液。22小时后，将反应混合物冷却至室温，蒸发至干，将残留物在水和EtOAc中分配，分离水溶液层并用EtOAc提取2次。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压浓缩滤液得到残留物，该残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱液：先用40％EtOAc的环己烷，然后用5％MeOH的CH2Cl2)，得到[(S)-1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3-基]-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺。
步骤8：(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-环戊烷-1，2-二醇
将如上述方法制备的[(S)-1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3-基]-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(250mg，0.5mmol)溶于THF(8ml)，并将产生的溶液用12N HCl的水溶液(500μl，6mmol)处理，于室温下搅拌2小时。然后将溶剂蒸发至干并真空干燥残留物，得到(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-环戊烷-1，2-二醇，为它的二盐酸盐。1H NMR(400MHz，(CD3)2SOd6，于353K，δ，以ppm表示)：1.75-1.95(mt：1H)；2.15-2.55(mt：4H)；3.30-3.50(mt：2H)；3.54(mt：1H)；3.73(dd，J＝10和6.5Hz：1H)；3.96(mt：1H)；4.38(dd，J＝9和6Hz：1H)；4.56(d mt，JHF＝47.5Hz：2H)；4.86(mt：1H)；5.18(mf：1H)；6.54(大的d，J＝8Hz：1H)；6.57(大的s：1H)；6.65(大的d，J＝8Hz：1H)；7.18(t，J＝8Hz：1H)；8.47(s：1H)；8.63(s：1H)；9.10-9.50(mf：1H)。
实施例2：
制备(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-环戊烷-1，2-二醇：
步骤1：制备[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基]-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺
将(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基胺盐酸盐(1.36g，6mmol)和如上述方法制备的6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氢环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤(1.63g，5mmol)在nBuOH(40ml)中混合，然后加入iPr2NEt(3.5ml，20mmol)并在氩气氛、于回流下搅拌产生的溶液。5小时后，将反应混合物冷却至室温，在水、盐水和EtOAc中分配，分离水溶液层并用EtOAc提取2次。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。减压浓缩滤液得到残留物，该残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱液：2％MeOH的CH2Cl2)，得到[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基]-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺
步骤2：(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基-5-氟甲基-环戊烷-1，2-二醇：
将如上述方法制备的[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基]-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(1.23g，2.56mmol)溶于THF(31ml)中并将产生的溶液用12N HCl的水溶液(2.56ml，30.7mmol)处理，于室温下搅拌2小时。然后将溶剂蒸发至干并将残留物在水和AcOEt中分配，并用饱和碳酸氢钠溶液中和，分离水溶液层并用EtOAc提取2次。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。减压浓缩滤液得到残留物，该残留物溶于iPr2O并将产生的溶液用戊烷稀释，过滤固体，用戊烷洗涤3次并干燥，得到(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-环戊烷-1，2-二醇。1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)：0.92(t，J＝7,5Hz：3H)；1.68(mt：2H)；1.84(mt：1H)；2.31(mt：2H)；3.13(mt：2H)；3.92(mt：1H)；4.40(mt：1H)；4.51(mf：1H)；4.55(dmt，JHF＝48Hz：2H)；4.75(mt：1H)；4.94(d，J＝3,5Hz：1H)；5.10(d，J＝6Hz：1H)；6.98(d，J＝5Hz：1H)；7.43(d，J＝5Hz：1H)；7.72(宽峰 d，J＝8Hz：1H)；8.18(mf：1H)；8.23(s：1H).m.p。＝143℃。
实施例3：
制备(1R，2S，3R，SR)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-环戊烷-1，2-二醇
步骤1：制备二硫代碳酸O-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-(6-氯代-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基]酯S-甲酯：
向6-氯代aristeromycine丙酮化物(1g，3.08mmol)的甲苯溶液(12ml)中，依次加入CS2(3.1ml，51.3mmol)、Bu4NHSO3(1.05g，3.08mmol)、MeI(211μl，3.39mmol)和NaOH(3.08ml的50％水溶液，38.5mmol)。于室温下，将产生的白色悬浮液剧烈搅拌90分钟。然后加入10ml甲苯和30ml水，分离水溶液层并用EtOAc提取3次。合并的有机层用水洗涤并经硫酸镁干燥。减压浓缩滤液得到残留物，该残留物真空干燥得到二硫代碳酸O-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-(6-氯代-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基]酯S-甲酯，为粘性黄色固体。
步骤2：制备(1R，2S，3R，5R)-3-(6-氯代-嘌呤-9-基)-5-三氟甲氧基甲基-环戊烷-1，2-二醇
向冷却的(-78℃)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.26g，9.24mmol)的CH2Cl2悬浮液(25ml)中，加入HF x吡啶复合物(6ml)和二硫代碳酸O-[(3aR，4R，6R，6as)-6-(6-氯代-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基]酯S-甲酯(1.28g，3.08mmol)(如步骤1所述方法制备)的CH2Cl2(10ml)。于-78℃，将产生的混合物搅拌15分钟，然后温热至0℃1小时。然后将反应混合物倾至180ml NaHCO3饱和水溶液和50ml Na2SO3的50％水溶液混合物中，搅拌20分钟，然后用CH2Cl2提取4次。合并的有机层用水洗涤并经硫酸镁干燥。减压浓缩滤液得到残留物，该残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱液：14％环己烷的EtOAc、然后10％MeOH的CH2Cl2)，得到(1R，2S，3R，5R)-3-(6-氯代-嘌呤-9-基)-5-三氟甲氧基甲基-环戊烷-1，2-二醇，为褐色泡沫。
步骤3：制备(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-环戊烷-1，2-二醇
向如实施例1步骤4方法制备的1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3(S)-基胺盐酸盐(130mg，0.55mmol)的EtOH溶液(14ml)中，加入NEt3(196μl，1.4mmol)，然后加入如上制备的(1R，2S，3R，5R)-3-(6-氯代-嘌呤-9-基)-5-三氟甲氧基甲基-环戊烷-1，2-二醇(182mg，0.46mmol)，并将产生的溶液于回流下搅拌24小时。然后将溶剂蒸发至干并将残留物在水和AcOEt中分配。分离水溶液层并用EtOAc提取2次。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥得到残留物，该残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱液：先用EtOAc，然后用8％MeOH的CH2Cl2)，得到固体经制备性LC-MS再纯化。含有化合物的部分溶于水和NaHCO3溶液并用EtOAc提取2次。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥，得到(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-环戊烷-1，2-二醇，为黄色油状残留物。1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)：1.82(mt：1H)；2.21(mt：1H)；2.25-2.45(mt：3H)；3.25-3.40(mt：2H)；3.48(mt：1H)；3.66(mt：1H)；3.91(mt：1H)；4.23(mt：2H)；4.43(mt：1H)；4.77(mt：1H)；4.80-5.05(宽峰mf：1H)；5.01(d，J＝4.5Hz：1H)；5.12(d，J＝6Hz：1H)；6.51(mt：2H)；6.62(宽峰d，J＝8Hz：1H)；7.18(t，J＝8Hz：1H)；8.05(mf：1H)；8.27(s：2H)。
实施例4：
(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-环戊烷-1，2-二醇，1H NMR(300 MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)：1.75-1.95(mt：1H)；2.20-2.55(mt：4H)；3.60-3.85(mt：3H)；3.90-4.05(mt：2H)；4.37(dd，J＝9和5.5Hz：1H)；4.55(dd.J＝47.5和5.5Hz：2H)；4.80-5.00(mt：2H)；6.79(大的d.J＝9Hz：1H)；7.93(宽峰d.J＝9Hz：1H)；8.41(宽峰s：1H)；8.51(mf：1H)；8.69(s：1H)；9.50-10.00(mf：1H)。
实施例5：
(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-环戊-1-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-环戊烷-1，2-二醇
实施例6：
(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(5-氯代-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-环戊烷-1，2-二醇。1HNMR(300 MHz.(CD3)2SOd6.δ，以ppm表示)：1.75-1.95(mt：1H)；2.20-2.55(mt：4H)；3.55-3.80(mt：3H)；3.92(mt：2H)；4.37(dd.J＝9和6Hz：1H)；4.53(dd.J＝47.5和5Hz：2H)；4.87(mt：1H)；4.96(mf：1H)；6.84(大的d.J＝8.5Hz：1H)；7.81(宽峰d.J＝8.5Hz：1H)；8.13(d.J＝2.5Hz：1H)；8.50(mf：1H)；8.69(s：1H)；9.40-10.00(mfs：1H)。
实施例7：
(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(4-三氟甲基-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-环戊烷-1，2-二醇，m.p.：178℃
实施例8：
(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-环戊烷-1，2-二醇，m.p.：142℃
实施例9：
(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(5-氯代-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-环戊烷-1，2-二醇，m.p.：130℃
实施例10：
(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(4-三氟甲基-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-环戊烷-1，2-二醇，m.p.：153℃
实施例11：
(1R，2S，3R，5R}-3-{6-[(R}-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基}-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-环戊烷-1，2-二醇，m.p.：140℃
实施例12：
6-氯代-9-((3aS，4R，6R，6aR)-6-二氟甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤：
于室温下，将6-氯代aristeromycine丙酮化物(5g，15.4mmol)、8g(122mmol)锌粉和10g分子筛3A°与100ml二氯甲烷搅拌30分钟。加入4.5g(15.4mmol)ZnBrCF3×2CH3CN并于室温下将产生的混合物搅拌过夜。再加入2.2g(7.5mmol)ZnBrCF3×2CH3CN并将混合物再搅拌8小时。最后，加入另一份2.2g ZnBrCF3×2CH3CN，并将混合物于50℃加热5小时。将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷，有机相用NaHCO3水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物经层析纯化(硅胶；n-庚烷/乙酸乙酯5/1)，得到6-氯代-9-((3aS，4R，6R，6aR)-6-二氟甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤。1HNMR(500MHz.(CDCl3)δ，以ppm表示)：1.35(s，3H)；1.6(s，3H)，2.55(m，3H)，4.05(m，2H)，4.7(m，1H)，4.85(m，1H)，5.05(m，1H)，6.30(t，1H)，8.1(s，1H)，8.75(s，1H)。采用特氟龙仪器进行该反应。
生物数据：
A.
在麻醉大鼠中的血脂(游离脂肪酸、甘油三酸酯、胆固醇)测定：
采用麻醉大鼠测定血脂水平。简单说，经腹膜内注射戊巴比妥钠(60mg/kg)麻醉大鼠，切开气管，且每只大鼠颈静脉插管静脉给药(弹丸式(bolus)注射或输注)。经皮下输注戊巴比妥钠(调整个体动物的麻醉深度；约24mg/kg/h)使麻醉持续至7小时。用直肠探针温度计测定体温，且经加热外科手术板使温度保持在37℃。术后使大鼠血液水平稳定多至2小时，然后腹膜内注射测试化合物。每隔15分钟由尾部末端取血液样本(10μl)用作葡萄糖分析。为分析血脂，给予化合物后至多2小时内每隔10-15分钟或至多5小时内每小时由颈静脉取血液样本(0.3ml)。采用标准酶分析方法测定血糖(Bergmeyer，1974)。
B.
在清醒大鼠中测定胰岛素灵敏度：
经每天一次口服试验化合物，治疗胰岛素抗性Zucker Fatty大鼠或Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠3周。在各自的研究日吸入麻醉时经眶后放血获取血浆参数。研究后期让大鼠空腹过夜并使其接受胰岛素弹丸式注射(3U/kg s.c.)，测定血糖衰减6小时。在经试验化合物提高胰岛素灵敏度的实例中，血糖衰减与对照组相比更加显著且持久。
C.
重组细胞系体外机能分析：
在采用FLIPRTM(荧光成像板读取器，Molecular Devices)技术表达腺苷受体亚型的重组细胞系中，通过检测激动剂诱导的细胞内Ca2+浓度变化进行机能分析。为通过Ca2+得到最优信号，用cDNA稳定地双转染中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，获得腺苷受体亚型(A1、A2a、A2b或A3)与G-蛋白Gα16或杂交蛋白Gα6qi4myr(德国专利申请号100333532.2)的适当组合的表达。
采用如下组合得到最优信号：
(1.)CHO-腺苷A1受体-Gα6qi4myr
(2.)CHO-腺苷A2a受体-Gα16
(3.)CHO-腺苷A2b受体-Gα16
(4.)CHO-腺苷A3受体-Gα6qi4myr
为进行测定，将重组细胞接种于96孔盘(50000细胞/孔)并生长过夜。然后移除培养基并在含有染料Fluo-4的缓冲液中将细胞培养1小时。与染料一起培养后，洗涤细胞，加入试验化合物并经FLIPR测定细胞内Ca2+浓度变化。测定值表示为与对照组相比的％变化(0％：不加入试验化合物；100％：加入1μM腺苷)，用于计算剂量-反应曲线并随后测定EC50值。
EC50值(对腺苷受体的激动活性；μM)：
实施例  A1 A2A A2B A3
 1  0.15 无效 ＞30 ＞50
 2  0.02 无效 3.4 ＞40
 3  3.69 ＞30 无效 无效
4  1.61 无效 ＞30 ＞50
6  1.25 无效 ＞30 无效
7  1.25 无效 ＞30 ＞50
10  15.4 无效 无效 ＞50
D.
对分离豚鼠心房的作用：
经颈后重击杀死不论雌雄的豚鼠并放血。取出它们的心脏并将心房移出。将标本(心房)迅速移入温度32℃的Ringer溶液(JT 431)，并用95％O2和5％CO2的混合物起泡。所述溶液(g/ml)的组成为：NaCl 9.0；KCl 0.42CaCl2 0.24；NaHCO3 0.2；葡萄糖1.0。心房以500mg起始张力自然跳动。收缩力和心率用计算机程序记录并自动计算(B-mon和A-mon PC程序。Fa.Jckel.Hanau.德国)。平衡后，将试验化合物加至最终浴浓度。N为每种浓度4-6只。
对收缩力和心率的作用：
实施例     收缩力       心率
1 ±0％，于30μM 于1-100μM，无效
2 -4％，于10μM 于10μM，-4％
4 -7％，于10μM 于1-100μM，无效
6 -3％，于30μM 于1-100μM，无效
7 -1％，于30μM 于1-100μM，无效
10 +3％，于30μM 于1-100μM，无效
E.
对分离大鼠脂肪细胞的抗解脂作用：
为制备分离大鼠脂肪细胞，自斩首杀死的雄性Sprague-Dawley大鼠(150-180g)取得附睾脂肪垫。用镊子将主要脂肪垫血管移除并将这些垫切成小片。于37℃，在摇动水浴中，经处理1g垫切片20分钟(用3ml的1mg/ml胶原酶(I型，CLS，Worthington)的1％BSA、组分V在KRH(用25mMHEPES/KOH缓冲的Krebs-Ringer溶液，pH7.4，含有2.5mM CaCl2、2mM葡萄糖、1mM丙酮酸钠、0.5单位/ml腺苷脱氨酶和200nM苯基异丙基腺苷)中)进行消化。脂细胞经孔筛足够大的尼龙网过滤，使得在过滤时，除用塑胶抹刀轻轻施压外不需要施加其他压力使细胞通过。离心分离(500g，1分钟)三次后，吸出下层液(infranatant)。将细胞悬浮于含有4％BSA的KRH，并再悬浮于含有1％脱脂BSA的KRH中。将最终悬浮液的少量等分试样抽至血球容量毛细管并在微血球容量离心机中离心分离1分钟，以测定包含脂细胞的悬浮液组分。以每单位体积压积脂肪细胞(相应于相当量的细胞)的活性表示的结果是以该离心分离步骤为基础的。加入或不加入8μl适当的试验物质的100％DMSO溶液(相当于最终混合物中浓度的100倍的浓度)，将100μl脂肪细胞悬浮液的等分试样加至700μl培养培养液[预热至37℃，包含KRH、4％脱脂BSA和1U/ml腺苷脱氨酶(I型，Sigma)]中使解脂作用开始。因此，在培育混合物中DMSO的最终浓度不大于1％且不影响细胞生存力(根据异丙肾上腺素诱导的解脂作用与胰岛素对它的抑制作用测定脂肪细胞灵敏度进行测定)。于37℃，在振动水浴(140周期/分钟，振幅4.5cm)中摇动的5ml聚丙烯瓶中，进行培养20、40和60分钟。加入200μl用Tris缓冲至pH7.4的50mM EDTA，终止培养。为甘油测定，用研磨玻璃槌在1ml研磨玻璃均质管中(10个脉冲)迅速混合并匀化全部混合物。将匀浆迅速移入预冷至4℃的1.5ml Eppendorf杯，此后将提取物保持在4℃。然后将匀浆离心分离(10，000g，15分钟)并用玻璃Pasteur移液管将脂肪块下面的下层液移除，注意不要抽出膜沉淀，并移入另一个Eppendorf杯。将300μl等分的下层液试样加至300μl体积的10％(w/v)HClO4中。在每次，均经离心分离(10，000g，2分钟)移除沉淀物并用20％(w/v)KOH将上清液中和，然后加入50μl 1M Tris/HCl，pH7.4。随后用1ml 0.1M HEPES/KOH，pH7.5，含有2mM ATP、0.5mM 4-氨基安替比林、1mM EDTA、0.5U甘油激酶、4U丙三醇-3-磷酸氧化酶、2U过氧化物酶、2.7mM p-氯苯酚、0.04％Triton X-100和2mM MgSO4·7H2O培养50μl样品(5分钟，37℃)，甘油含量于505nm处通过吸收率测定。为测定游离脂肪酸，将300μl培养混合物等分试样加至3ml含有2％(v/v)甲醇的氯仿/庚烷(1∶1 v/v)中，释出的游离脂肪酸用铜试剂和bathocuproine测定。通过用剂量的对数与反应百分比(腺苷脱氨酶诱导的解脂作用设定于100％)，由合并产物(甘油和游离脂肪酸释出)测定cyclipostins抑制活性。采用平行线生物鉴定技术分析处于剂量对数-反应百分比曲线线性部分的数据。
抗解脂作用：
  实施例   IC50[nM]
    1     5
    2     20
    4     100
    6     10
    7     5
    10     100

Claims (14)

1.通式(I)化合物
其中：
W为N、N→O或CH；
Q为CH2或O；
R1选自下列基团：氢、C1-C10-烷基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基和C1-C10-环烷基；
X选自下列基团：
Figure A038179660002C2
其中n和p独立为0、1、2或3，前提是n+p至少为1；
和未取代的和至少单取代的C1-C10-亚烷基-Y、C1-C10-亚链烯基-Y、C3-C10-亚环烷基-Y和C3-C10-亚环烯基-Y，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、CF3、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；
E为O或S；
Y选自下列基团：氢和未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、芳基、杂环基、芳基-(C1-C10-亚烷基)-和杂环基-(C1-C10-亚烷基)，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基、杂环基、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷氧基-(C1-C6-亚烷基)-、硝基、羧基、烷氧羰基、羧基-(C1-C6-亚烷基)-、烷氧羰基-(C1-C6-亚烷基)-、羟基、羟基-(C1-C6-亚烷基)-、巯基、(C1-C6-烷基)硫代、巯基-(C1-C6-亚烷基)-、被至少一个卤素取代的C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)磺酰基-、氨基磺酰基-、(C1-C6-烷基)氨基磺酰基-、(C1-C6-烷基)磺酰氨基-、(C1-C6-烷基)-磺酰基-(C1-C6-亚烷基)氨基-、HO3S-(C1-C6-亚烷基)-、氨基甲酰基-(C1-C6-亚烷基)-、(C1-C6-烷基)-氨基甲酰基、(C1-C6-烷基)-C(O)O-、(C1-C6-烷基)-CO-、-SO3H和氨基甲酰基；
T选自下列基团：C1-C10-烷基、C1-C10-环烷基、芳基-(C1-C10-亚烷基)-和杂环基-(C1-C10-亚烷基)，该基团被卤素或OR2单取代，且该基团可以任选被至少一个选自下列的基团进一步取代：卤素、拟卤素、巯基、NH2、硝基、羟基、未取代的和至少单取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)硫代、芳基和杂环基，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羟基；
R2为被至少一个卤素取代的C1-C10-烷基；
A为氢、C1-C10-烷基、羟基-(C1-C10-亚烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亚烷基)-，或OR′；
B为氢、C1-C10-烷基、羟基-(C1-C10-亚烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亚烷基)-，或OR″；
R′和R″独立选自下列基团：氢、C1-C6-烷基、芳基-(C1-C6-亚烷基)-、(C1-C6-烷基)-CO、烷氧羰基、芳基-(C1-C6-亚烷基)-CO-和芳基-O-CO-；
当A和B分别为OR′和OR″时，R′和R″可以一起形成选自下列基团的取代基：
和
Figure A038179660003C2
Rc为氢或C1-C6-烷基；
Rd和Re独立为氢、C1-C10-烷基或与它们连接的碳原子一起形成1，1-环烷基基团；
杂环基为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的4-10-元单-或双环杂环；
芳基为苯基、茚满-1-基、茚满-2-基、萘-1-基或萘-2-基；
或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂化物；
前提是，如果Q为O且Y为氢，那么X不是C3-C6-亚环烷基或被至少一个卤素取代的C3-C6-亚环烷基；如果Q为O且Y为氢、C1-C10-烷基或被至少一个羟基取代的C1-C10-烷基，那么X不是未取代的C1-C10-亚烷基；如果Q为O且Y-X为2-吡啶-4-基-乙基，那么T不是CF3OCH2-；如果Q为O且T为被卤素单取代的甲基，那么Y-X不是未取代的或取代的C1-C10-烷基、C1-C10-链烯基、2-苯乙基或(C3-C10-环烷基)甲基。
2.权利要求1的化合物，在式(I)中
W为N；
Q为CH2；
R1为氢或C1-C6-烷基；
X选自下列基团：
Figure A038179660004C1
和未取代的和至少单取代的C1-C10-亚烷基-Y和C3-C10-亚环烷基-Y，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、CF3、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；
n+p为3或4；
Y选自下列基团：氢；和未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、芳基和杂环基，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷氧基-(C1-C6-亚烷基)-、硝基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟基-(C1-C6-亚烷基)-、巯基、(C1-C6-烷基)硫代、巯基-(C1-C6-亚烷基)-、被至少一个卤素取代的C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)磺酰基-、氨基磺酰基-；(C1-C6-烷基)氨基磺酰基-、(C1-C6-烷基)磺酰氨基-、SO3H和氨基甲酰基；
T为C1-C10-烷基，并且可以被卤素或OR2单取代，且所述C1-C10-烷基可以进一步被至少一个选自下列的取代基任选取代：卤素、拟卤素、巯基、NH2、硝基、羟基、未取代的和至少单取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)硫代、芳基和杂环基，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羟基；
R2为被至少一个氟取代的C1-C10-烷基；
A为OR′；
B为OR″；
R′和R″均为氢或R′和R″一起形成选自下列基团的取代基：
Figure A038179660005C1
和
Figure A038179660005C2
Rc为氢或甲基；
Rd和Re独立为氢或C1-C6-烷基；
杂环基选自下列基团：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；
芳基为苯基、萘-1-基或萘-2-基；
或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂化物。
3.权利要求1或2的化合物，在式(I)中
W为N；
Q为CH2；
R1为氢；
X选自下列基团：
Figure A038179660005C3
和未取代的和至少单取代的C1-C6-亚烷基-Y，所述取代基选自下列基团：CH3、CH3-CH2、Cl、F、CF3和CH3-O；
n+p为3或4；
Y选自下列基团：未取代的和至少单取代的芳基和杂环基，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、NH2、(C1-C3-烷基)氨基、二(C1-C3-烷基)氨基、C1-C3-烷氧基-(C1-C3-亚烷基)-、硝基、羧基、羟基、羟基-(C1-C3-亚烷基)-、巯基、(C1-C3-烷基)硫代、巯基-(C1-C3-亚烷基)-和CF3；
T为被至少一个选自下列的取代基取代的C1-C10-烷基：卤素和OR2；
R2为被至少一个氟取代的C1-C10-烷基；
A和B均为羟基；
杂环基选自下列基团：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基和吗啉基；
芳基为苯基；
或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂合物。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，在式(I)中
W为N；
Q为CH2；
R1为氢；
X选自下列基团：
Figure A038179660006C1
和未取代的和至少单取代的C1-C6-亚烷基-Y，所述取代基选自下列基团：CH3、CH3-CH2、Cl、F、CF3和CH3-O；
n+p为3或4；
Y选自下列基团：未取代的和至少单取代的苯基、吡啶基和噻吩基，所述取代基选自下列基团：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、巯基和CF3；
T为氟代甲基、三氟代甲氧基甲基或二氟代甲氧基甲基；
A和B均为羟基；
或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂合物。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，选自下列化合物：(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基}-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟代甲基-环戊烷-1，2-二醇；
(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟代甲基-环戊烷-1，2-二醇；和(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟代甲氧基甲基-环戊烷-1，2-二醇；
或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂合物。
6.通式(III)的化合物
其中：
W为N、N→O或CH；
Q为CH2或O；
D为卤素；
T为选自下列的基团：C1-C10-烷基、C1-C10-环烷基、芳基-(C1-C10-亚烷基)-和杂环基-(C1-C10-亚烷基)，所述基团可被卤素或OR2单取代，且所述基团也可以任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、拟卤素、巯基、NH2、硝基、羟基、未取代的和至少单取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、芳基和杂环基，所述取代基选自下列基团：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羟基；
R2为被至少一个选自下列的取代基取代的C1-C10-烷基：卤素、C1-C6-烷基-S(O)2-和(C1-C6-烷基)硫代-C(S)-；
A为氢、C1-C10-烷基、羟基-(C1-C10-亚烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亚烷基)-或OR′；
B为氢、C1-C10-烷基、羟基-(C1-C10-亚烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亚烷基)-或OR″；
R′和R″独立选自下列基团：氢、C1-C6-烷基、芳基-(C1-C6-亚烷基)-、(C1-C6-烷基)-CO、烷氧羰基、芳基-(C1-C6-亚烷基)-CO-和芳基-O-CO-；
当A和B分别为OR′和OR″时，R′和R″可以一起形成选自下列基团的取代基：
Figure A038179660008C1
和
Rc为氢或C1-C6-烷基；
Rd和Re独立为氢、C1-C10-烷基，或与它们连接的碳原子一起形成1，1-环烷基基团；
杂环基为4-10-元的含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的单-或双环杂环；
芳基为苯基、茚满-1-基、茚满-2-基、萘-1-基或萘-2-基；
或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂合物；
前提是当Q是O且D是氯时，T不是被卤素单取代的甲基；当Q是O、A和B均为羟基且D是氯时，T不是被氟取代的C1-C6烷基；当Q是O、A和B均为羟基且D是氯时，R2不是被氟取代的C1-C6烷基。
7.权利要求6的化合物，在式(III)中
W为N；
Q为CH2；
D为氯或氟；
T为氟代甲基、三氟代甲氧基甲基、二氟代甲氧基甲基、CH3SC(S)-O-CH2-或CH3S(O)2-O-CH2-；
A为OR′；
B为OR″；
R′和R″为氢或R′和R″一起形成选自下列基团的取代基：
和
Rc为氢或C1-C3-烷基；
Rd和Re独立为氢或C1-C3-烷基；或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂合物。
8.权利要求6或7的化合物，选自下列化合物：
6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟代甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤；
6-氟代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟代甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤；
6-氯代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-氟代甲基-1，2-二羟基-环戊-3-基-)-9H-嘌呤；
6-氟代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-氟代甲基-1，2-二羟基-环戊-3-基-)-9H-嘌呤；
6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-三氟代甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢-环戊-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤；
6-氟代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-三氟代甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氢环戊-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤；
6-氯代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-三氟代甲氧基-甲基-1，2-二羟基-环戊-3-基-)-9H-嘌呤，和
6-氟代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-三氟代甲氧基甲基-1，2-二羟基-环戊-3-基-)-9H-嘌呤，
或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂合物。
9.权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物、它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂合物，用作药物。
10.权利要求1-5中任一项定义的化合物或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂合物在生产用于治疗胰岛素抗性、2型糖尿病、代谢综合征、脂代谢紊乱或心血管疾病或提供抗-解脂作用的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述药物用于治疗胰岛素抗性或2型糖尿病。
12.药物制剂，该制剂含有药学上可接受的载体和有效剂量的至少一种如权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物或它们药学上可接受的盐、它们药学上可接受的前体药物、它们的N-氧化物、它们的水合物或它们的溶剂合物。
13.权利要求12的药物制剂，所述药物制剂为下列形式：丸剂、片剂、漆涂片剂、糖包衣片剂、可吸片剂、颗粒剂、胶囊剂、硬或软明胶胶囊剂；水、醇或油溶液、糖浆剂、乳剂或混悬剂、栓剂、用于注射或输注的溶液、软膏、酊剂、乳膏、洗液、粉剂、喷雾剂、透皮给药系统、鼻喷雾剂、气溶胶混合物、微囊、植入剂、棒或贴剂。
14.合成权利要求1-5中任一项化合物的方法，该方法包括使各自的6-氯嘌呤和/或6-氟代嘌呤与适当的胺反应，随后任选将这样得到的化合物官能化。
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