JP2006348020A

JP2006348020A - ピロリジン化合物の製造方法

Info

Publication number: JP2006348020A
Application number: JP2006135675A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Ikemoto; 哲哉池本; Shiyouji Fukuyo; 将二福与; Junichi Yasuoka; 順一安岡
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2005-05-16
Filing date: 2006-05-15
Publication date: 2006-12-28

Abstract

【課題】高価な試薬や超低温条件を用いなくとも、立体的に非常に込み合ったトリ置換メチル基を有する化合物（３）を、効率的に製造できる方法を提供すること。
【解決手段】式（３）

で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（１）

で表される化合物を、式（２）

で表される化合物またはその塩と、ホルムアルデヒドまたはその誘導体の存在下に反応させることを含む方法（式中、各記号の定義は明細書記載の通りである）。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、農薬、有機電子材料等あるいはそれらの中間体として有用なピロリジン化合物の製造方法、さらに詳しくはＮ−トリ置換メチル−トランス−３，４−ジ置換ピロリジン化合物の製造方法に関する。

式（３）

（式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアルキニル基を表し、各当該アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基中の−ＣＨ_２−基の１個または２個以上が−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＮＨ−基または−ＣＯ−基で置換されていてもよく、その−ＣＨ＝基の１個が窒素原子で置換されていてもよく、ただし、当該−Ｏ−基、−Ｓ−基および−ＮＨ−基は互いに隣り合うことはない。Ｘは電子吸引基を示す。ＲとＸとは絶対配置を示すのではなく、お互いがピロリジン環に対してトランス位に配置されていることを示す。）で表される化合物（以下、化合物（３）と記すこともある。）は、医薬、農薬、有機電子材料等あるいはそれらの中間体として有用な化合物である。たとえば、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルは、メラノコルチン（melanocortin）−４（ＭＣ−４）レセプターアゴニストとして有用な薬剤の中間体として有用である（例えば、特許文献１）。また、化合物（３）は立体的に非常に込み合ったトリ置換メチル基を有しており、その合成法としては例えば、特許文献１中に、下記スキーム１記載の方法が開示されている。

しかしながら、この方法は、高価なリチウムヘキサメチルジシラジドを使用し、超低温を必要とするなどの問題点を有している。
国際公開第０４／０９２１２６号パンフレット

本発明の目的は、高価な試薬や超低温条件を用いなくとも、立体的に非常に込み合ったトリ置換メチル基を有する化合物（３）を、効率的に製造できる方法を提供することにある。

すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
＜１＞化合物（３）またはその塩の製造方法であって、
式（１）

（式中、Ｒ及びＸは前記と同義を有する。）
で表される化合物（以下、化合物（１）と記すことがある。）を、式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同義を有する。）
で表される化合物（以下、化合物（２）と記すことがある。）またはその塩と、ホルムアルデヒドまたはその誘導体存在下に反応させることを含む方法。
＜２＞Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれアルキル基である＜１＞に記載の方法。
＜３＞Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれメチル基である＜２＞に記載の方法。
＜４＞Ｒが置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいアルキル基である＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の方法。
＜５＞Ｒがフッ素原子で置換されたフェニル基またはメチル基である＜４＞に記載の方法。
＜６＞Ｒが２，４−ジフルオロフェニル基である＜５＞に記載の方法。
＜７＞Ｘが式（Ｖ）で表される基、式（VI）で表される基、ホルミル基、シアノ基またはニトロ基である＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の方法。

（式中、Ｒｘは置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアルキニル基を示す。）
＜８＞Ｘが式（Ｖ）で表される基である＜７＞に記載の方法。
＜９＞Ｘがメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である＜８＞に記載の方法。
＜１０＞化合物（１）が、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸メチル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸ｔ−ブチル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸ベンジル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸Ｌ−メンチルまたは光学活性３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸３−（４，４−ジメチル−２−オキソ）テトラヒドロフラニルである＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の方法。
＜１１＞化合物（２）が、Ｎ−ｔ−ブチルグリシン、Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチルグリシン、Ｎ−（１−シクロヘキシル−１−メチル）エチルグリシン、Ｎ−（１−アリル−１−メチル）エチルグリシン、Ｎ−（１，１−ジフェニル）エチルグリシン、Ｎ−トリフェニルメチルグリシンまたはＮ−トリシクロヘキシルメチルグリシンである＜１＞、＜５＞から＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１２＞化合物（３）が、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸イソプロピル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル、光学活性ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メンチルまたは光学活性ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸３−（４，４−ジメチル−２−オキソ）テトラヒドロフラニルである＜１＞に記載の方法。
＜１３＞ホルムアルデヒドまたはその誘導体が、パラホルムアルデヒド、トリオキサン、ホルマリン水溶液、メトキシメタノールまたはジメトキシメタンである＜１＞から＜１２＞のいずれかに記載の方法。
＜１４＞ホルムアルデヒドまたはその誘導体が、パラホルムアルデヒドである＜１３＞に記載の方法。

本発明によれば、高価な試薬や、超低温反応を用いることなく、短い工程で効率よく立体的に非常に込み合ったトリ置換メチル基を有する化合物（３）を製造できるため、工業的に有利な方法である。

以下、本発明について具体的に説明する。
式（３）、式（１）におけるＲの説明
「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖または分枝のアルキル基が挙げられる。

「置換されていてもよいシクロアルキル基」における「シクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３〜７個のシクロアルキル基が挙げられる。

「置換されていてもよいアルケニル基」における「アルケニル基」の例としては、エテニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、２−ヘプテニル基、１−オクテニル基、２−オクテニル基、１−ノネニル基、２−ノネニル基、１−デセニル基、２−デセニル基、１−ウンデセニル基、１−ドデセニル基等の炭素数２〜１２の直鎖または分枝のアルケニル基が挙げられる。

「置換されていてもよいアルキニル基」における「アルキニル基」の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニル等の炭素数２〜１２の直鎖または分枝のアルキニル基が挙げられる。

当該それぞれの「アルキル基」、「シクロアルキル基」、「アルケニル基」および「アルキニル基」中の−ＣＨ_２−基の１個または２個以上が−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＮＨ−基または−ＣＯ−基で置換されていてもよく、その−ＣＨ＝基の１個が−Ｎ＝基で置換されていてもよい。ただし、当該−Ｏ−基、−Ｓ−基および−ＮＨ−基は、互いに隣り合うことはない。その例としては、メトキシメチル基、メトキシ基、ｔ−ブトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノ基、２−ジエチルアミノエトキシメチル基、４−メトキシシクロヘキシル基、４−ジメチルアミノシクロヘキシル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル基、３−アセチルプロピル基、２−アセチルオキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、４−アリルオキシブチル基等が含まれる。

当該「アルキル基」、「シクロアルキル基」、「アルケニル基」および「アルキニル基」が有してもよい置換基の例としては、フェニル基、ナフチル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基等が含まれる。置換基の数は特に限定されないが、１〜３個が好ましい。置換基が２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。

「置換されていてもよい芳香族基」における「芳香族基」の例としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例えば、フェニル基、ナフチル基など）；炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員環の芳香族ヘテロ環基（例えば、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基など）；同一または異なる当該芳香族ヘテロ環同士からなる縮合環基（例えば、ナフチリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピリドピラジニル基、ピリミドピラジニル基、ピロロピリミジニル基など）；当該芳香族ヘテロ環と上記芳香族炭化水素からなる縮合環基（例えば、ベンゾフラニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基など）等が含まれる。

当該「芳香族基」が有していてもよい置換基の例としては、ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；上記と同義の「置換されていてもよいアルキル基」；上記と同義の「置換されていてもよいアルケニル基」；上記と同義の「置換されていてもよいアルキニル基」（当該アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基中の−ＣＨ_２−基の１個または２個以上が−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＮＨ−基または−ＣＯ−基で置換されていてもよく、その−ＣＨ＝基の１個が−Ｎ＝基で置換されていてもよい。ただし、当該−Ｏ−基、−Ｓ−基および−ＮＨ−基は、互いに隣り合うことはない。）；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、上記と同義の「置換されていてもよいアルキル基」、上記と同義の「置換されていてもよいアルケニル基」および上記と同義の「置換されていてもよいアルキニル基」から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族基（例えば、フェニル基、ナフチル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基等）等が挙げられる。

Ｒとしては、置換されていてもよいフェニル基及び置換されていてもよいアルキル基が好ましく、フッ素原子で置換されたフェニル基及びメチル基がより好ましく、２，４−ジフルオロフェニル基が特に好ましい。

式（３）、式（１）におけるＸの説明
電子吸引基の例としては、下記式（Ｖ）で表される基、式（VI）で表される基、ホルミル基、ニトリル基、ニトロ基等が挙げられる。

（式中、Ｒｘは置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアルキニル基を示す。）

ここで、Ｒｘで示される「置換されていてもよい芳香族基」、「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」および「置換されていてもよいアルキニル基」は、それぞれ、Ｒにおいて定義されたものと同義であり、また、当該各「アルキル基」、「シクロアルキル基」、「アルケニル基」および「アルキニル基」中の−ＣＨ_２−基の１個または２個以上が−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＮＨ−基または−ＣＯ−基で置換されていてもよく、その−ＣＨ＝基の１個が−Ｎ＝基で置換されていてもよい。ただし、当該−Ｏ−基、−Ｓ−基および−ＮＨ−基は、互いに隣り合うことはない。

Ｒｘとして好ましくは置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくはメチル基またはエチル基である。

Ｘとしては、式（Ｖ）で表される基が好ましく、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基がさらに好ましい。

また、Ｒｘに不斉中心をもつ光学活性な置換基を用いることにより、得られる化合物（３）のピロリジン環３，４位に不斉が誘起され、光学活性な化合物（３）を得ることができる。その後、加水分解や酸化処理などでＲｘ基を除去することにより、光学活性なピロリジン化合物に導くことができる。従って、Ｒｘに不斉中心をもつ光学活性な置換基を用いることは、光学活性ピロリジン化合物を得る場合に有利である。

式（３）、式（２）におけるＲ ^１、Ｒ ^２およびＲ ^３の説明
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３で示される「置換されていてもよい芳香族基」、「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」および「置換されていてもよいアルキニル基」は、それぞれ、Ｒにおいて定義されたものと同義であり、また、当該各「アルキル基」、「シクロアルキル基」、「アルケニル基」および「アルキニル基」中の−ＣＨ_２−基の１個または２個以上が−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＮＨ−基または−ＣＯ−基で置換されていてもよく、その−ＣＨ＝基の１個が−Ｎ＝基で置換されていてもよい。ただし、当該−Ｏ−基、−Ｓ−基および−ＮＨ−基は、互いに隣り合うことはない。
好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基であり、より好ましくはメチル基である。

化合物（１）、化合物（２）及び化合物（３）の例
化合物（１）の例としては、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸メチル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸イソプロピル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸ｔ−ブチル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸ベンジル、光学活性３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸メンチル、光学活性３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸３−（４，４−ジメチル−２−オキソ）テトラヒドロフラニル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリロニトリル、３−（２，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル、３−（２−フルオロフェニル）アクリル酸メチル、３−（４−フルオロフェニル）アクリル酸エチル、３−（２，４−ジクロロフェニル）アクリル酸エチル、３−（４−クロロフェニル）アクリル酸エチル、３−（４−メトキシフェニル）アクリル酸ベンジル、３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）アクリル酸エチル、３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸エチル、３−（４−シアノフェニル）アクリル酸エチル、３−（４−メチルチオフェニル）アクリル酸エチル、３−（４−アセチルフェニル）アクリル酸エチル、桂皮酸エチル、クロトン酸エチル、３−（３−ピリジル）アクリル酸エチル、４−ベンジルオキシ−２−ブテン酸メチル、４−（メトキシ）メトキシ−２−ブテン酸メチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−ブテン酸メチル、４−フェニル−３−ブテン−２−オン、２−ニトロビニルベンゼンなどが含まれ、好ましくは３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸メチル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸ｔ−ブチル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸ベンジル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸Ｌ−メンチルおよび光学活性３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸３−（４，４−ジメチル−２−オキソ）テトラヒドロフラニルであり、より好ましくは３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチルおよび３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸メチルである。

化合物（２）の例としては、Ｎ−ｔ−ブチルグリシン、Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチルグリシン、Ｎ−（１−シクロヘキシル−１−メチル）エチルグリシン、Ｎ−（１−アリル−１−メチル）エチルグリシン、Ｎ−（１，１−ジフェニル）エチルグリシン、Ｎ−トリフェニルメチルグリシン、Ｎ−トリシクロヘキシルメチルグリシン、Ｎ−（１−メトキシ−１−メチル）エチルグリシン、Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチル）エチルグリシン、Ｎ−（１−メチルチオ−１−メチル）エチルグリシン、Ｎ−（１−アセチル−１−メチル）エチルグリシン、Ｎ−（１−アセチルオキシ−１−メチル）エチルグリシン等が含まれ、好ましくはＮ−ｔ−ブチルグリシン、Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチルグリシン、Ｎ−（１−シクロヘキシル−１−メチル）エチルグリシン、Ｎ−（１−アリル−１−メチル）エチルグリシン、Ｎ−（１，１−ジフェニル）エチルグリシン、Ｎ−トリフェニルメチルグリシンおよびＮ−トリシクロヘキシルメチルグリシンであり、より好ましくはＮ−ｔ−ブチルグリシンである。

化合物（３）の例としては、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸イソプロピル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル、光学活性ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メンチル、光学活性ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸３−（４，４−ジメチル−２−オキソ）テトラヒドロフラニル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−３−シアノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（４−シアノフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（４−メチルチオフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（４−アセチルフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−フェニルピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（３−ピリジニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（メトキシメトキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−３−アセチル−４−フェニルピロリジン、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−３−ニトロ−４−フェニルピロリジン、ｔｒａｎｓ−１−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−（１−シクロヘキシル−１−メチルエチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−（１−アリル−１−メチルエチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−（１，１−ジフェニルエチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−（トリフェニルメチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−（トリシクロヘキシルメチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−（１−メチルチオ−１−メチルエチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−（１−アセチル−１−メチルエチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−（１−アセチルオキシ−１−メチルエチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルなどが含まれ、好ましくはｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸イソプロピル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル、光学活性ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メンチル及び光学活性ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸３−（４，４−ジメチル−２−オキソ）テトラヒドロフラニルであり、より好ましくはｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル及びｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルである。尚、式（３）におけるＲとＸとは絶対配置を示すのではなく、お互いがピロリジン環に対してトランス位に配置されていることを示す。例えば、式（３）において、Ｒが２，４−ジフルオロフェニル基で、Ｘがエトキシカルボニル基、そしてＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３が何れもメチル基であるｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの場合、（３Ｒ，４Ｓ）体または（３Ｓ，４Ｒ）体のいずれかまたはその混合物を表す。

ホルムアルデヒドまたはその誘導体の説明
ホルムアルデヒドまたはその誘導体とは、ホルムアルデヒド、ホルムアルデヒドの重合物、ホルムアルデヒドの環状物、ホルムアルデヒドの水和物、ホルムアルデヒドとアルコールとのヘミアセタール、ホルムアルデヒドとアルコールとのジアセタール、ホルムアルデヒドとアルキレンジオールとの環状アセタール等を指す。具体例としては、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、トリオキサン、ホルマリン水溶液、メトキシメタノール、エトキシメタノール、プロポキシメタノール、イソプロポキシメタノール、ブトキシメタノール、イソブトキシメタノール、ｔ−ブトキシメタノール、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、ジプロポキシメタン、ジイソプロポキシメタン、ジブトキシメタン、ジイソブトキシメタン、ジ−ｔ−ブトキシメタン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン等が挙げられる。これら誘導体はどれも好適に使用できるが、取り扱いやすさや入手の容易さから、パラホルムアルデヒド、トリオキサン、ホルマリン水溶液、メトキシメタノール及びジメトキシメタンが好ましく、パラホルムアルデヒドがさらに好ましい。

化合物（２）の塩および化合物（３）の塩の説明
化合物（２）はアミンおよびカルボン酸を有しており、酸付加塩または塩基との塩を形成してもよい。また、化合物（３）はピロリジン環を有しており、酸付加塩を形成してもよい。

化合物（２）の塩を使用する場合は、反応中に酸または塩基を適宜添加し、中和すればよい。

酸付加塩としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）が挙げられ；塩基との塩としては、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。

化合物（１）及び化合物（２）の製造方法
化合物（１）は、ＣＨ_３Ｘ（Ｘは前記と同義である）で表される化合物とＲ−ＣＨＯ（Ｒは前記と同義である）で表される化合物とのアルドール反応やＣＨ_２ＸＣＯＯＨ（Ｘは前記と同義である）で表される化合物とＲＣＨＯ（Ｒは前記と同義である）で表される化合物とのネーヴェナーゲル反応、あるいは、ＢｒＣＨ_２Ｘ（Ｘは前記と同義である）で表される化合物とトリフェニルフォスフィンまたはジアルコキシフォスフィンから調製されるウィッティッヒ試薬またはホーナー・エモンズ試薬とＲＣＨＯ（Ｒは前記と同義である）で表される化合物とのウィッティッヒ反応またはホーナー・エモンズ反応などの一般的な反応によって調製される。一方、化合物（２）は、ハロ酢酸とＲ^１Ｒ^２Ｒ^３ＮＨ（Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物との縮合反応によって調製される。

化合物（３）の詳細な製造法の説明
化合物（１）と、化合物（２）とをホルムアルデヒドまたはその誘導体存在下、反応させることにより、化合物（３）を得ることができる。たとえば、下記［１］〜［６］に記載の方法を挙げることができ、また、それらを部分的に組み合わせた方法を挙げることもできる。

［１］ホルムアルデヒドまたはその誘導体を、まず溶媒に分散または溶解させ、化合物（１）及び化合物（２）を順次添加する方法
［２］ホルムアルデヒドまたはその誘導体を、まず溶媒に分散または溶解させ、化合物（２）及び化合物（１）を順次添加する方法
［３］化合物（１）をまず溶媒に分散または溶解させ、化合物（２）及びホルムアルデヒドまたはその誘導体を順次添加する方法
［４］化合物（１）をまず溶媒に分散または溶解させ、ホルムアルデヒドまたはその誘導体及び化合物（２）を順次添加する方法
［５］化合物（２）をまず溶媒に分散または溶解させ、化合物（１）及びホルムアルデヒドまたはその誘導体を順次添加する方法
［６］化合物（２）をまず溶媒に分散または溶解させ、ホルムアルデヒドまたはその誘導体及び化合物（１）を順次添加する方法
[２]及び[６]の方法については、化合物（１）を添加する前に、化合物（２）とホルムアルデヒドまたはその誘導体溶液とを予め十分に反応させておいてもよい。また、［２］及び［６］の変法として、化合物（２）及びホルムアルデヒドまたはその誘導体を混合後、予め十分に反応させ、該反応液を、化合物（１）を分散または溶解させた液中に添加する方法を挙げることもでき、さらには、それらを部分的に組み合わせた方法などを挙げることもできる。

化合物（２）の量は、化合物（１）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜４モル、さらに好ましくは２〜４モルである。ホルムアルデヒドまたはその誘導体の量は、化合物（１）１モルに対して通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モル、さらに好ましくは２〜６モルである。

溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、たとえば、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒、塩素化炭化水素などが好適に使用でき、芳香族炭化水素及びエーテル溶媒が更に好ましい。脂肪族炭化水素溶媒の例としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−ノナン、イソノナン、ｎ−デカン、イソデカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテルなどが挙げられる。芳香族溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α,α,α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼンなどが挙げられる。エーテル溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジｎ−ペンチルエーテル、ジｎ−ヘキシルエーテル、ジｎ−ヘプチルエーテル、ジｎ−オクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテルなどが挙げられる。アルコール溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、ｎ−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、ｎ−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソヘプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテルなどが挙げられる。塩素化炭化水素の例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。中でもキシレン及びジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）が特に好ましい。

溶媒の量は、撹拌性、反応時間等の点から、化合物（１）１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは、５〜５０Ｌである。

反応時間は通常１〜４８時間で、反応温度は通常５０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃である。

反応液中に、適宜触媒を加えて、反応を促進させてもよい。触媒としては、化合物（１）のＬＵＭＯ（最低空軌道）を下げる効果があるものが好ましく、例えば、ルイス酸、アミノ酸、２級アミンなどが好ましい。また、この触媒が光学活性体であるかまたはさらに光学活性配位子を加えることにより、化合物（３）を光学活性体として得ることが可能である。

化合物（３）の単離は、反応液を常法による後処理（たとえば、中和、抽出、水洗、造塩、結晶化など）に付すことにより行うことができる。またその精製は、化合物（３）またはその塩を再結晶、抽出精製、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより行うことができる。

以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

製造例１
３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチルの合成
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に６０ｗｔ％水素化ナトリウム（４．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（２２．０ｇ，０．０９８ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。
次に２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１３．５ｇ、０．０９５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温に戻し終夜撹拌した。反応液に、酢酸エチル（３００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を加え撹拌後分液し、得られる有機相をさらに水（１００ｍｌ）で２回洗浄した。洗浄した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮することにより、表題化合物（１９．０ｇ、０．０９０ｍｏｌ)を得た。（収率９４％)
¹H−NMR(CDCl₃, 400MHz) δ 1.34(3H, t, J=7Hz), 4.27(2H, q, J=7 Hz), 6.47(1H, d, J=16 Hz), 6.83−6.93(2H, m), 7.49−7.55(1H, m), 7.74(1H, d, J=16Hz) ppm.
¹³C−NMR(CDCl₃, 100MHz) δ 14.29, 60.59, 104.5, 111.8, 118.9, 120.4, 130.0, 136.0, 166.4 ppm.

製造例２
Ｎ−ｔ−ブチルグリシン塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、トルエン（１２０ｍｌ）中にｔ−ブチルアミン（３５．０ｇ，０．４７９ｍｏｌ）を加え、ブロモ酢酸エチル(４０．１ｇ，０．２４０ｍｏｌ)のトルエン（４０ｍｌ）溶液を２５〜４０℃で滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液から析出した固体をろ過で取り除き、ろ液を減圧下で濃縮した後、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ，０．２４０ｍｏｌ）を加え、１００℃にて２０分間加熱還流した。室温に戻し、濃塩酸でｐＨを１〜２に調整した後、減圧下濃縮した。得られた白色固体に濃塩酸（５０ｍｌ）を加え、８０℃に加熱し、デカンテーションにより得られた水相を濃縮した。生成した結晶をアセトンで洗浄し、表題化合物（２４．９ｇ，０．１４９ｍｏｌ)を得た。(収率６２％)
¹H−NMR(CD₃OD, 400MHz) δ 1.39(9H, s), 3.89(2H, s) ppm.
¹³C−NMR(CD₃OD, 100MHz) δ 25.77, 42.95, 58.33, 168.9 ppm.

実施例１
ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−ｔ−ブチルグリシン塩酸塩（１．１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）にメタノール（１０ｍｌ）を加え、２８ｗｔ％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１．３ｇ，６．７ｍｍｏｌ）で中和した後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣にキシレン（２５ｍｌ）、パラホルムアルデヒド（０．４５ｇ，１５ｍｍｏｌ）、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル（０．５３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を混合し、混合物を１３５〜１４１℃で２４時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧下に濃縮し、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加えた。塩酸溶液を、ヘプタン（１０ｍｌ）で洗浄し分液した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出した。得られた有機相を併せて、１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）及び水で洗浄し、洗浄した有機相を減圧下で濃縮し、表題化合物（０．４２ｇ，１．４ｍｍｏｌ)を得た。(収率５４％)
¹H−NMR(CDCl₃, 400MHz) δ 1.10(9H, s), 1.19(3H, t, J=7Hz), 2.77(1H, t, J=8Hz), 2.98(1H, t, J=8Hz), 3.06(1H, q, J=8Hz), 3.14(1H, t, J=8Hz), 3.19(1H, t, J=8Hz), 3.79(1H, q, J=8Hz), 4.05−4.18(2H, m), 6.72−6.78(1H, m), 6.80−6.86(1H, m), 7.36−7.41(1H, m) ppm.
¹³C−NMR(CDCl₃, 100MHz) δ 14.16, 25.98, 39.95, 49.74, 49.86, 52.47, 53.09, 60.65, 103.6, 111.1, 126.1, 129.5, 173.6 ppm.

Claims

式（３）

（式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアルキニル基を表し、各当該アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基中の−ＣＨ_２−基の１個または２個以上が−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＮＨ−基または−ＣＯ−基で置換されていてもよく、その−ＣＨ＝基の１個が窒素原子で置換されていてもよく、ただし、当該−Ｏ−基、−Ｓ−基および−ＮＨ−基は互いに隣り合うことはない。Ｘは電子吸引基を示す。ＲとＸとは絶対配置を示すのではなく、お互いがピロリジン環に対してトランス位に配置されていることを示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（１）

（式中、Ｒ及びＸは前記と同義を有する。）で表される化合物を、式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同義を有する。）で表される化合物またはその塩と、ホルムアルデヒドまたはその誘導体存在下に反応させることを含む方法。
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれアルキル基である請求項１に記載の方法。
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれメチル基である請求項２に記載の方法。
Ｒが置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいアルキル基である請求項１に記載の方法。
Ｒがフッ素原子で置換されたフェニル基またはメチル基である請求項４に記載の方法。
Ｒが２，４−ジフルオロフェニル基である請求項５に記載の方法。
Ｘが式（Ｖ）で表される基、式（VI）で表される基、ホルミル基、シアノ基またはニトロ基である請求項１に記載の方法。

（式中、Ｒｘは置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアルキニル基を示す。）
Ｘが式（Ｖ）で表される基である請求項７に記載の方法。
Ｘがメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である請求項８に記載の方法。
式（１）で表される化合物が、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸メチル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸ｔ−ブチル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸ベンジル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸Ｌ−メンチルまたは光学活性３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸３−（４，４−ジメチル−２−オキソ）テトラヒドロフラニルである請求項１に記載の方法。
式（２）で表される化合物が、Ｎ−ｔ−ブチルグリシン、Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチルグリシン、Ｎ−（１−シクロヘキシル−１−メチル）エチルグリシン、Ｎ−（１−アリル−１−メチル）エチルグリシン、Ｎ−（１，１−ジフェニル）エチルグリシン、Ｎ−トリフェニルメチルグリシンまたはＮ−トリシクロヘキシルメチルグリシンである請求項１に記載の方法。
式（３）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸イソプロピル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル、ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル、光学活性ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メンチルまたは光学活性ｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸３−（４，４−ジメチル−２−オキソ）テトラヒドロフラニルである請求項１に記載の方法。
ホルムアルデヒドまたはその誘導体が、パラホルムアルデヒド、トリオキサン、ホルマリン水溶液、メトキシメタノールまたはジメトキシメタンである請求項１に記載の方法。
ホルムアルデヒドまたはその誘導体が、パラホルムアルデヒドである請求項１３に記載の方法。