JP2006290777A - 非細菌性の炎症性疾患の予防又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明はアドレノメデュリン、その修飾体であって非細菌性の炎症を抑制する活性を有するもの、又はそれらの塩であって非細菌性の炎症を抑制する活性を有するものを有効成分として含有する、非細菌性の炎症性疾患の予防又は治療剤に関する。
【選択図】図2
Description
(1)アドレノメデュリン、その修飾体であって非細菌性の炎症を抑制する活性を有するもの、又はそれらの塩であって非細菌性の炎症を抑制する活性を有するものを有効成分として含有する非細菌性の炎症性疾患の予防又は治療剤。
(2)前記疾患が非細菌性の炎症性腸疾患である(1)に記載の非細菌性の炎症性疾患の予防又は治療剤。
(3)アドレノメデュリン又はその修飾体が以下の(a)〜(j)のいずれかに記載のペプチドである(1)又は(2)に記載の非細菌性の炎症性疾患の予防又は治療剤。
(b)配列番号3のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号3のアミノ酸配列からなり16位のCysと21位のCysとがジスルフィド結合したペプチド
(c)配列番号5のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号5のアミノ酸配列からなり16位のCysと21位のCysとがジスルフィド結合したペプチド
(d)配列番号7のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号7のアミノ酸配列からなり16位のCysと21位のCysとがジスルフィド結合したペプチド
(e)配列番号9のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号9のアミノ酸配列からなり14位のCysと19位のCysとがジスルフィド結合したペプチド
(f)配列番号11のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号11のアミノ酸配列からなり14位のCysと19位のCysとがジスルフィド結合したペプチド
(g)前記ジスルフィド結合が−CH2−CH2−結合に置換されている(a)〜(f)のいずれかに記載のペプチド
(h)(a)〜(g)のいずれかに記載のペプチドにおいて1〜15個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加された、非細菌性の炎症を抑制する活性を有するペプチド
(i)C末端がアミド化されている(a)〜(h)のいずれかに記載のペプチド
(j)C末端にGlyが付加している(a)〜(h)のいずれかに記載のペプチド
Wistar系雄性ラット(6−7週齢)を用いた。小島らの報告(Kojima R, Hamamoto S, Moriwaki M, Iwadate K, Ohwaki T. The new experimental ulcerative colitis model in rats induced by subserosal injection of acetic acid. Folia Pharmacol J 2001;118:123-30.)に従い、漿膜下酢酸注入法を用いて肛門から5cmの大腸に潰瘍を作成した。潰瘍作成直後よりヒトアドレノメデュリン(配列番号1のアミノ酸配列を有する)の溶液0.5ml(0.25〜1.0μg/0.5ml生理食塩水)をプラスチックチューブを用いて、経肛門的に1日1回投与した。対照群は生理食塩水0.5mlを同様に投与した。潰瘍作成後3日、5日及び10日後に屠殺し、組織病理学的所見、潰瘍面積、組織重量について検討した。また潰瘍を中心とした大腸を長径3cm切除し、ホモジナイズした上清を用いて組織中のサイトカイン(IL−6、IFN−γ)をELISA法にて測定した。
図1(a)には対照群、図1(b)にはAM1.0μg/日投与群の5日後の潰瘍の肉眼像をそれぞれ示す。図1(c)には対照群、図1(d)にはAM1.0μg/日投与群の5日後の潰瘍のルーペ像をそれぞれ示す。大腸漿膜下への酢酸注入により再現性の高い潰瘍形成が認められた(図1(a)及び(c))。またAM1.0μg/日投与群においては対照群と比較して潰瘍面積の縮小、浮腫や炎症細胞浸潤の改善が認められた(図1(b)及び(d))。
図2に各試験区の5日後の潰瘍面積を示す。0.25〜1.0μg/日にかけて容量依存的に潰瘍面積の縮小傾向が認められた(n=5,P<0.05)。
図4に対照群及びAM1.0μg/日投与群の5日後における組織の湿重量(mg)を示す。対照群と比較してAM1.0μg/日投与群において組織は有意に軽量であった(n=5,P<0.05)。
図5に対照群及びAM1.0μg/日投与群の5日後における組織中のIL−6量(図5(a))及びIFN−γ量(図5(b))を示す(重量単位はpg)。IL−6量はAM1.0μg/日投与群において有意に低値であった(n=5、P<0.05)。IFN−γ量に関しては両群間に有意差が認められなかった。この傾向から、AMによる抗潰瘍作用がTh2型免疫応答を介したものである可能性が示唆された。
Claims (3)
- アドレノメデュリン、その修飾体であって非細菌性の炎症を抑制する活性を有するもの、又はそれらの塩であって非細菌性の炎症を抑制する活性を有するものを有効成分として含有する非細菌性の炎症性疾患の予防又は治療剤。
- 前記疾患が非細菌性の炎症性腸疾患である請求項1に記載の非細菌性の炎症性疾患の予防又は治療剤。
- アドレノメデュリン又はその修飾体が以下の(a)〜(j)のいずれかに記載のペプチドである請求項1又は2に記載の非細菌性の炎症性疾患の予防又は治療剤。
(a)配列番号1のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号1のアミノ酸配列からなり16位のCysと21位のCysとがジスルフィド結合したペプチド
(b)配列番号3のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号3のアミノ酸配列からなり16位のCysと21位のCysとがジスルフィド結合したペプチド
(c)配列番号5のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号5のアミノ酸配列からなり16位のCysと21位のCysとがジスルフィド結合したペプチド
(d)配列番号7のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号7のアミノ酸配列からなり16位のCysと21位のCysとがジスルフィド結合したペプチド
(e)配列番号9のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号9のアミノ酸配列からなり14位のCysと19位のCysとがジスルフィド結合したペプチド
(f)配列番号11のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号11のアミノ酸配列からなり14位のCysと19位のCysとがジスルフィド結合したペプチド
(g)前記ジスルフィド結合が−CH2−CH2−結合に置換されている(a)〜(f)のいずれかに記載のペプチド
(h)(a)〜(g)のいずれかに記載のペプチドにおいて1〜15個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加された、非細菌性の炎症を抑制する活性を有するペプチド
(i)C末端がアミド化されている(a)〜(h)のいずれかに記載のペプチド
(j)C末端にGlyが付加している(a)〜(h)のいずれかに記載のペプチド
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