JP2006230299A - 関節リウマチ患者におけるメトトレキセート療法での効果診断遺伝子の塩基多型の検出方法 - Google Patents

関節リウマチ患者におけるメトトレキセート療法での効果診断遺伝子の塩基多型の検出方法 Download PDF

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Abstract

【課題】関節リウマチ患者におけるメトトレキセート療法の有効性を判定する方法及びそのキットを提供する。
【解決手段】ABCB1遺伝子のエクソン26の3435番目の塩基の塩基多型（SNP）を検出することを特徴とする関節リウマチ患者におけるメトトレキセートの効果，投与量を投与前に判定する方法。また、ABCB1遺伝子のエクソン26の3435番目に対応する多型部位を含む領域を増幅できるプライマーを含むメトトレキセート療法の有効性を判定するためのキットを提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は，関節リウマチ患者におけるメトトレキセート療法の有効性を判定する方法及びメトトレキセート療法の有効性を判定するためのキットに関する。
メトトレキセートは骨破壊進行抑制効果があり、死亡率を減少させる疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）である。メトトレキセートの低用量投与がリウマチに効果があることは、1980年代に判明し、アメリカのＦＤＡは1989年にリウマチ治療に承認し、その後世界各国では10年前より治療に使われ、その有用性が高く評価されてきた。わが国でも1999年に承認された。
メトトレキセートは、効果が強い、効果が早期にあらわれる、長期にわたって効果が持続する、関節破壊を遅らせる等の抗リウマチ薬として優れた効果を有している。そのため、欧米では第一選択のDMARDとして使用されており，国内でも高い使用率である。
しかし、メトトレキセートは個々の反応性によって効果がある患者(responder)と効果が少ない患者(non-responder)がいること、responderとnon-responderの区別をするためにはメトトレキセートの長期間投与を要すること、メトトレキセートには副作用、とくに重篤な合併症として、肝障害、骨髄抑制、間質性肺炎などがあり、non-responderにもこれらの副作用が生じうることが問題となっている。また、メトトレキセートを高用量で使えば、治療効果がある患者が存在することがわかっているがその場合これらの副作用が生じる危険性が大きくなる。メトトレキセートのnon-responderには次のステップとしてより効果が強力であるが，医療費が多額にかかり，より重篤な副作用を高頻度に合併する生物学的製剤の使用が推奨されている。したがってメトトレキセートの高用量や生物学的製剤の使用はメトトレキセートの低用量での効果を見極めてから行うことが望ましい。関節リウマチの骨破壊は発症後早期に進行することが判明しており，メトトレキセートの低用量投与前にresponderとnon-responderを予測して，メトトレキセートの高用量治療あるいは生物製剤使用をふまえた患者の選別・薬物治療方針の決定を行うことができれば，リウマチ患者のより有効な治療を行うことが可能となる。
本発明は，関節リウマチ患者におけるメトトレキセートに対する感受性の違いをメトトレキセート投与前に確認し投与患者を選別すること、あるいは至適投与量をあらかじめ想定しながらメトトレキセート投与することを目的とする。
本発明者は，メトトレキセート投与歴のある関節リウマチ患者を対象として，患者血液よりDNAを採取し，輸送タンパクであるP-glycoprotein(P-gp) をコードする遺伝子であるABC(ATP-binding cassette)の一種であるmultidrug resistance gene 1(MDR1)のDNA配列上の塩基多型（以下SNP）の中で，エクソン26の3435位の塩基をdirect sequencingにより解析した。さらにメトトレキセート療法の効果や副作用との関連について統計的に解析し，C3435T（3435位のC（野生型）がT（変異型）に置換されたもの）のホモ接合体遺伝子をもつ患者において，メトトレキセート療法の無効例や容量が多く必要になることを見出した。
なお、MDR1は、現在ではABCB1(ATP-binding cassette sub-family B member 1)と呼ばれているので、以下においては、ABCB1を使用する。
本発明は、以下の方法及びキットに関する。
1． ABCB1遺伝子のエクソン26の3435番目の塩基の塩基多型（SNP）を検出することを特徴とする関節リウマチ患者におけるメトトレキセート療法の有効性を判定する方法。
2． ABCB1遺伝子のエクソン26の3435番目の塩基の塩基多型（SNP）を検出することを特徴とする関節リウマチ患者におけるメトトレキセートの投与量を決定する方法。
3． ABCB1遺伝子のエクソン26の3435番目の塩基の塩基多型（SNP）を検出することを特徴とする関節リウマチ患者におけるメトトレキセート療法の有効性を判定するためのキット。
4． ABCB1遺伝子のエクソン26の3435番目に対応する多型部位を含む領域を増幅できるプライマーを含むメトトレキセート療法の有効性を判定するためのキット 。
5． 前記プライマーが、ABCB1遺伝子のエクソン26の3435番目に対応する多型部位が野生型(C)及び変異型(T)である２種の増幅産物を得るためのものである項４に記載のキット。
本発明によれば、リウマチ患者に対しメトトレキセートがどの程度有効であるか、或いはその投与量としてどの程度が必要かなどのメトトレキセートの有効性に対する情報が予め得られるため、メトトレキセートが有効でない患者に副作用の強いメトトレキセートを長期間（通常３〜６ヶ月間程度）投与し、病態の進行と副作用の発現による不都合を回避でき、またメトトレキセートの投与量を適切に設定できるためメトトレキセートの有効性をさらに高めることができる。
日本では関節リウマチに対するメトトレキセートの投与量検討試験から１週あたり6mgが至適投与量となっているが、添付文書では副作用が増加するが１週あたり8mgまで用量を増加できるとされている。また、海外では１週あたり平均7.5から15mgで使用されており、米国での至適投与量は7.5 mgである。
メトトレキセートは１週あたり2mg程度から関節リウマチに有効である患者があり、投与量が１週あたり6mg或いは8mgと増加するにつれて副作用の程度及び発現頻度が高くなる。また、日本でも欧米のように１週あたり15mg程度、或いはそれ以上まで投与量を増やす可能性があり、その場合には副作用との関連から有効性が高いと予測されるリウマチ患者に対象を制限して投与されるのが望ましい。
ABCB1遺伝子のエクソン26の3435番目の塩基は，野生型が“C”であり，変異型が“T”である。メトトレキセート療法において投与量が1週あたり6mg以下でコントロールされているresponderと1週あたり6mg超必要もしくは無効例をnon-responderと仮定した場合，この3435番目の遺伝子型が野生型のホモ接合体“CC”の場合には41例中7例（17.1%），ヘテロ“CT”の場合には47例中15例（31.9%），変異型のホモ接合体“TT”の場合には， 17例中11例（64.7%）がnon-responderであった。ホモ接合体“TT”ではnon-responderが増加することが明らかになった。
したがってnon-responderの可能性が低い野生型のホモ接合体“CC”，ヘテロ“CT”の患者では，メトトレキセートの投与量が1週あたり6mg以下で高い有効率が得られる可能性が高い。一方，変異型のホモ接合体“TT”の患者ではnon-responderの可能性が高いことが予想され，メトトレキセートの投与量の増加や投与間隔の短縮あるいは代替薬物への変更（サラゾピリン，生物学的製剤など）が検討される。
ABCB1遺伝子のエクソン26の3435番目の塩基の変異を核酸レベルで解析する方法として、プローブを用いる方法、核酸配列を複製または増幅する方法が利用できる。あるいは、これらの方法を組み合わせた方法も利用できる。核酸の多型を分析する方法は既に報告されているものであれば特に限定されるものではないが、例えば、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、シークエンス法、プライマー特異的伸長法、遺伝子増幅法などが挙げられ、遺伝子増幅法が好ましく例示される。
多型を、プローブを用いて検出する場合、例えば、多型部位を含むプローブを作成し、該プローブと測定したい核酸配列を含む溶液とを混合しプローブと核酸配列のハイブリダイぜーションにより検出できる。ＴａｑＭａｎプローブ法（Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． 第６巻、第９８６頁（１９９６））を好ましく使用できる。
遺伝子増幅法としては、ＰＣＲが好ましく例示できる。ＰＣＲ法は、試料核酸、４種類のデオキシヌクレオシド三リン酸、一対のプライマー及び耐熱性ＤＮＡポリメラーゼの存在下で、変性、アニーリング、伸長の３工程からなるサイクルを繰り返すことにより、上記一対のプライマーで挟まれる試料核酸の領域を増幅させる方法である。増幅されたＤＮＡは、電気泳動等の公知の方法により容易に検出できる。ＰＣＲ法では、野生型核酸を増幅できる野生型プライマーと、多型核酸を増幅できる多型プライマーをそれぞれ別個に用いて遺伝子増幅法を行う。ここで、多型核酸とは、野生型核酸の多型部位のヌクレオチド（3435位のC）のみが点変異して他のヌクレオチド(T)に置換されているものが挙げられる。
3435番目の塩基は、3’末端或いはその近傍に位置するのが通常である。
本発明に従って、ABCB1遺伝子のエクソン26の3435番目の塩基多型を検出するための野生型プライマーと多型プライマーを設定することにより、被験体のメトトレキセートに対する有効性を判定することができる。好ましくは、3435番目に対応する多型塩基(T)を3’末端またはその隣に有し、その5’末端側はABCB1遺伝子のエクソン26に対応する少なくとも１５塩基（例えば１５〜３５塩基、好ましくは１８〜３０塩基）を含んだ１種以上の配列を多型用プライマー（リバースプライマー）、3435番目が野生型塩基(C)を3’末端またはその隣に有し、その5’末端側はABCB1遺伝子のエクソン26に対応する少なくとも１５塩基（例えば１５〜３５塩基、好ましくは１８〜３０塩基）を含んだ１種以上の配列を野生型用プライマー（リバースプライマー）、さらに野生型および変異型に共通して使用できるプライマー（フォワードプライマー；少なくとも１５塩基（例えば１５〜３５塩基、好ましくは１８〜３０塩基））を利用できる。
多型部位の塩基を直接塩基配列決定法で決定する場合には、3435番目の塩基（多型部位）を含む部分をはさんで２種類のプライマーで遺伝子を増幅し、シークエンサーで配列を決定することで、多型部位の塩基を決定することができる。
なお、プライマー及びプローブは、予め標識されていてもよい。標識としては、ビオチン、蛍光物質、ハプテン、抗原、放射線物質、発光団などが挙げられる。
ABCB1遺伝子のエクソン26の3435番目の多型は、DNAチップを用いて検出してもよい。該ＤＮＡチップは、基板表面に区画された複数の領域の少なくとも１つにABCB1遺伝子のエクソン２６の３４３５番目の野生型（Ｃ）及び／又は変異型（Ｔ）の塩基を含むオリゴヌクレオチドを結合させている。結合されるオリゴヌクレオチドは、１５〜３５個、好ましくは１８〜２５個程度の塩基長を有し、ＭＤＲ１遺伝子又はその相補鎖の野生型と変異型のいずれか一方のみとハイブリダイズし、その塩基多型を検出することができる。該オリゴヌクレオチドは３４３５番目以外の１又は２の塩基がＭＤＲ１遺伝子又はその相補鎖の配列と異なっていてもよい。
本発明によれば，メトトレキセート療法の至適投与量が投与前に予測することができる。
例えば、3435番目の塩基が野生型(CC)である場合には、投与量は、１週あたり6mg以下、通常2〜6mg程度が適当である。3435番目の塩基がヘテロ型(CT)である場合には、メトトレキセートの投与量は１週あたり6〜8mg程度である。さらに、3435番目の塩基が変異型(TT)である場合には、メトトレキセートを投与せずに他の薬剤の投与を検討するか、或いはメトトレキセートを投与するにしても１週あたり6mg超が適当である。
以下，本発明を実施例に基づき説明するが，本発明はこれらの実施例に限定されない。
実施例１
（１）患者及び方法
(ｉ)研究デザイン：対象は京都府立医科大学附属病院整形外科リウマチクリニックに通院中の関節リウマチ患者のうち，メトトレキセート投与歴のある患者で、研究に対する同意を得られた124例である。本研究を開始するにあたり，京都府立医科大学における人間を対象とする医学倫理審査委員会(the Ethics Committee of Kyoto Prefectural University School of Medicine)およびヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審査委員会の承認を得た。また，各患者に対して専用の同意書を作成し，文書による同意を得た。

(ii)ABCB1遺伝子エクソン26(C3435T)の検討：ゲノム DNA をDNeasyＴＭTissue Kit (QIAGEN GmbH, Germany)を用いて末梢血から抽出した。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)による増幅後、ABI PRISM377 Sequencerを用いて，塩基配列決定を行った。PCRには既知の塩基配列（GenBank accession no:M29445）をもとにプライマーを作成した。プライマーの塩基配列は5’-TTCAGCTGCTTGATGGCAAA-3’(ｆ：フォワードプライマー；配列番号２)，5’-AGGCAGTGACTCGATGAAGG-3’(r：リバースプライマー；配列番号３)である。PCRの条件は最初の変性を1サイクル94℃5分，続いて94℃1分，58℃1分，72℃1分を35サイクル，最後に伸長72℃1分を1サイクルで施行した。

(iii)臨床情報（Clinical information）: SNPの情報以外に。以下の情報を収集した。性別，年齢，採血時の血清CRP値，メトトレキセートの使用歴，投与量，併用ステロイド剤の有無，併用抗リウマチ薬の有無，副作用または合併症の既往についての情報を収集した。その上で治療効果ついて検討するため，患者群の群分けを行った。
合併症でメトトレキセート投与を中止した症例を除く105人のうち，メトトレキセートの維持投与量（final dose）が1週あたり≦6mgの症例をresponder，1週あたり＞6mgもしくは無効のため薬剤変更に至った症例をnon-responderとし群分けを行った。
responder 72人を対照として，non-responder 33人との比較検討を行った。

(iv) 統計解析（Statistical analysis）：統計解析にはlogistic regression modelを用いオッズ比（odds ratio；OR)ならびに95%信頼区間(95%CI)を計算した。なおこれらの解析にはすべてStatistical Analysis System (SAS, ver 6.12)を使用した。
一般特性の結果を表1に示す
Figure 2006230299
統計解析はFisher Exact Test, Wilcoxon rank sums test, or Mantel-extension testを用いて行った。
responder，non-responderの一般特性ではnon-responderで年齢が有意に低く，また血清CRP値が有意に高かった。（表1）
ABCB1遺伝子C3435Tの出現頻度は，CC 38.7%，CT 42.7%，TT 18.5% (Allele frequency C: 0.60, T: 0.40) であった。各群間での分布はP値0.0022で有意に差を認めた。
さらに、多変量解析の結果を表2に示す
Figure 2006230299
統計解析にはMantel-extension testまたはKruskal-Wallis testを用いて行った。多変量解析ではCRP値，ABCB1遺伝子において有意差を認めた。ABCB1遺伝子についてはCCと比較して，CTでオッズ比2.277，TTでオッズ比8.905，トレンドP値0.0011で3群間に傾向を持って，有意にnon-responderが多かった。
補正後のオッズ比の“補正”とは，ABCB1遺伝子型の他に，治療効果に影響を与えうる臨床データ（性別，年齢，CRP値，併用ステロイド剤の有無，併用抗リウマチ薬の有無）を多変量解析（統計学的にそれぞれの因子の影響を補正する手法）を用いて解析しており，ABCB1遺伝子型の情報を臨床データで統計学的に補正したことを意味する。
補正後の多変量解析では年齢，CRP値，ABCB1遺伝子において有意差を認めた。non-responderはresponderと比較して，統計学的有意差をもって年齢が低く，CRP値が高かった。CRP値がnon-responderで高かったことは，responder，non-responderの群分け の仮定が妥当であったことを裏付けた。ABCB1遺伝子については，CCと比較して，CTでオッズ比2.233，TTでオッズ比10.162，トレンドP値0.0032で3群間に傾向を持って，有意にnon-responderが多かった。

Claims (5)

  1. ABCB1（MDR1）遺伝子のエクソン26の3435番目の塩基の塩基多型（SNP）を検出することを特徴とする関節リウマチ患者におけるメトトレキセート療法の有効性を判定する方法。
  2. ABCB1（MDR1）遺伝子のエクソン26の3435番目の塩基の塩基多型（SNP）を検出することを特徴とする関節リウマチ患者におけるメトトレキセートの投与量を決定する方法。
  3. ABCB1（MDR1）遺伝子のエクソン26の3435番目の塩基の塩基多型（SNP）を検出することを特徴とする関節リウマチ患者におけるメトトレキセート療法の有効性を判定するためのキット。
  4. ABCB1（MDR1）遺伝子のエクソン26の3435番目に対応する多型部位を含む領域を増幅できるプライマーを含むメトトレキセート療法の有効性を判定するためのキット 。
  5. 前記プライマーが、ABCB1（MDR1）遺伝子のエクソン26の3435番目に対応する多型部位が野生型(C)及び変異型(T)である２種の増幅産物を得るためのものである請求項４に記載のキット。
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