JP2006187284A - Ip3レセプター欠損マウス - Google Patents
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Abstract
【解決手段】機能的なタイプ3 イノシトール1,4,5-三リン酸レセプター(IP3R3)および/またはタイプ2 イノシトール1,4,5-三リン酸レセプター(IP3R2)を有していない非ヒト脊椎動物の提供。
【選択図】なし
Description
1.機能的なタイプ3 イノシトール1,4,5-三リン酸レセプター(IP3R3)およびタイプ2 イノシトール1,4,5-三リン酸レセプター(IP3R2)のいずれか一方を有していない非ヒト脊椎動物;
2.機能的なIP3R2と機能的なIP3R3の両方を有していない非ヒト脊椎動物;
3.機能的な上記イノシトール1,4,5-三リン酸レセプター(IP3R)を有していないことが、該レセプターをコードしている染色体上の遺伝子が破壊されていることに起因する、上記1または2に記載の非ヒト脊椎動物;
4.IP3R3をコードしている染色体上の遺伝子がノックアウトされているために機能的なIP3R3を遺伝学的に有していない非ヒト脊椎動物と、IP3R2をコードしている染色体上の遺伝子がノックアウトされているために機能的なIP3R2を遺伝学的に有していない非ヒト脊椎動物とを交配して得られる、機能的なIP3R2と機能的なIP3R3の両方を遺伝学的に有していない非ヒト脊椎動物;
5.唾液の分泌が、対応する野生型動物に比較して低減されていることを特徴とする、上記1〜4のいずれかに記載の非ヒト脊椎動物;
6.膵臓細胞からの消化酵素の分泌が、対応する野生型動物に比較して低減されていることを特徴とする、上記1〜5のいずれかに記載の非ヒト脊椎動物;
7.顎下腺細胞および/または膵臓細胞におけるアセチルコリンレセプター刺激による細胞内カルシウム濃度の上昇が、対応する野生型の動物に比べて低減されていることを特徴とする、上記1〜6のいずれかに記載の非ヒト脊椎動物;
8.上記非ヒト脊椎動物が哺乳動物である、上記1〜7のいずれかに記載の非ヒト脊椎動物;
9.上記非ヒト脊椎動物が囓歯動物である、上記1〜7のいずれかに記載の非ヒト脊椎動物;
10.上記非ヒト脊椎動物がマウスである、上記1〜7のいずれかに記載の非ヒト脊椎動物;
11.上記1〜10のいずれかに記載の非ヒト脊椎動物に由来する細胞;
12.上記11に記載の細胞であって、野生型の同種の非ヒト脊椎動物に由来する同種の細胞は有している機能的なIP3R3およびIP3R2のいずれか一方または両方を有していないことを特徴とする、上記細胞;
13.不死化されている、上記11または12記載の細胞;
14.上記1〜10のいずれかに記載の非ヒト脊椎動物に薬剤を投与し、該動物の唾液の分泌量、膵臓細胞からの消化酵素の分泌量、および顎下腺細胞および/または膵臓細胞におけるアセチルコリンレセプター刺激による細胞内カルシウム濃度の上昇量からなる群より選択される少なくとも1つを測定することを含み、該測定した量が、薬剤を投与していない上記動物個体に比べて、該薬剤を投与した非ヒト脊椎動物個体で増加していることを指標とする、外分泌不全を改善し得る薬剤をスクリーニングする方法;
15.上記11〜13のいずれかに記載の細胞でアセチルコリンレセプターを発現している細胞に、薬剤を接触させ、該細胞のアセチルコリンレセプター刺激による細胞内カルシウム濃度の上昇量を測定し、該測定した量が、薬剤と接触させていない上記細胞に比べて、該薬剤を接触させた細胞で増加していることを指標とする、外分泌不全を改善し得る薬剤をスクリーニングする方法;
16.上記2〜10のいずれかに記載の非ヒト脊椎動物に由来する顎下腺細胞または膵臓細胞に、薬剤を接触させ、該細胞からの外分泌液量または消化酵素分泌量を測定し、該測定した量が、薬剤と接触させていない上記細胞に比べて、該薬剤を接触させた細胞で増加していることを指標とする、外分泌不全を改善し得る薬剤をスクリーニングする方法;
17.上記外分泌不全を改善し得る薬剤が、シェーグレン症候群、唾液または涙腺における自己免疫疾患、口内乾燥、乾燥性角結膜炎からなる群から選択される障害を治療または予防するための薬剤である、上記14〜16のいずれかに記載の方法;ならびに、
18.上記外分泌不全が唾液分泌不全または膵液分泌不全である、上記14〜16のいずれかに記載の方法。
本明細書中、非ヒト脊椎動物とは、好ましくはヒト以外の哺乳動物であり、さらに好ましくは、囓歯動物(ウサギ、モルモット、ラット、マウス等)であり、特に好ましくはマウスである。
マウスゲノムのIP3R2とIP3R3の第1コーディングエキソンとその両側のイントロンとをそれぞれ含むマウスゲノムクローンは、129マウスゲノムライブラリー(熊本大学・山村研一博士より分与)から単離した。IP3R2またはIP3R3が欠損するマウスを作製するために、当該遺伝子それぞれの第1コーディング・エキソンを破壊した(図1AおよびB参照のこと)。
(1)外観と生存率
出生時、IP3R2/IP3R3ダブルノックアウトホモ接合体の体重および外見は他の同腹の仔と差はなかったが、出生後に、ダブルノックアウトホモ接合体だけ体重増加が遅れた。通常、マウスは自由に標準の乾燥ペレットCA-1(CLEA)と水を摂取可能な環境で飼育した。離乳(概して出産後約20日:P20)後、ダブルノックアウトホモ接合体は、体重が減少し始め、4週齢に達する前に死亡した(図2A)。これらの現象は性別に関係なく観察され、ダブルノックアウトホモ接合体は通常の食餌(すなわち固形乾燥飼料)では、4週齢以上生存できなかった。
IP3R2/IP3R3ダブルノックアウト変異体は、乾燥食物ペレットを摂取できず、IP3R2-/-/IP3R3-/-ダブルノックアウト変異体は離乳期間の直後から体重が減り始めた。これは、離乳の後、乾燥食物ダイエットへ切り替えることにより、摂食不能が起こるのではないかと考えられた。
上記ダブルノックアウトマウスの歯は正常であった。したがって、唾液生産が不足している可能性が考えられた。そこで、該ダブルノックアウトマウスの唾液分泌を調べた。
3週齢のマウスまたは成熟マウスを37℃の保温プレート上に置き、ネンブタール(50mg/kg、腹腔投与)麻酔下で、ピロカルピン-HCl(1または10mg/kg(Tocris))またはイソプロテレノール(0.3mg/kg(Sigma))を皮下投与した。口腔内で分泌される唾液は手動ピペッタ(ギルソン(P100))を使用してピロカルピンまたはイソプロテレノールで投与後各30分間に分泌された唾液を、遠心管に回収し、その回収された唾液の重量を求めた。
上記のとおり、IP3R2-/-/IP3R3-/-マウスでは唾液分泌が劇的に損なわれることから、顎下腺、およびこれと並ぶ主要な外分泌組織である膵臓におけるIP3R2とIP3R3の発現を調べた。ウェスタンブロット法は、顎下腺と膵臓を摘出し、0.32M スクロース、5mM Tris-HCl(pH 7.4)、1mM EDTA、0.1M PMSF、10μM ロイペプチン、10μM ペプスタチンAおよび1mM 2-メルカプトエタノールを含む溶液(ホモジナイズバッファー)中でホモジナイズし、50μgを5% SDS-PAGEゲルにアプライして泳動後、ウェスタンブロット解析に供した。IP3R1、IP3R2およびIP3R3はそれぞれ、抗体KM1112、KM1083とKM1082にて検出した。
次に、ダブルノックアウトマウスの膵臓機能障害について調べた。
本発明のノックアウトマウスについて、コリン作動性ニューロン刺激によるCa2+シグナル伝達能を調べるために、野生型および各ノックアウトマウスから摘出したSMG細胞を酵素的に分散させて、カルバコール刺激応答性細胞内Ca2+の変動をfura-2を用いて観察した。カルバコール濃度依存的な細胞内Ca2+の変動を図5に示す。IP3R2ノックアウトおよびIP3R3ノックアウトマウスは、野生型に比して約70%程度の細胞内Ca2+の上昇が認められるに止まっており、IP3R2-/-/IP3R3-/-ダブルノックアウトマウスにおいては、野生型の約20%以下の上昇しか認められなかった。すなわち、IP3R2およびIP3R3のいずれかを欠失したノックアウトマウスにおいても、コリン作動性ニューロン刺激によるCa2+シグナル伝達能は低減されていたが、IP3R2およびIP3R3の両方を欠失したマウスでは、コリン作動性ニューロン刺激によるCa2+シグナル伝達能はほとんど喪失されていた。IP3R2およびIP3R3のいずれかを欠失したノックアウトマウスでは、唾液分泌に顕著な影響が認められなかったことは、野生型の70%程度のCa2+シグナル伝達能が保持されていることにより、唾液分泌能はさほど顕著に抑制されなかったものと考えられる。一方、IP3R2およびIP3R3の両方を欠失したマウスでは、野生型の約20%以下しかCa2+シグナル伝達能を有していないため、唾液分泌に顕著に影響を受けたものと考えられる。
(1)味覚障害
野生型および各ノックアウトマウス(IP3R2ノックアウトマウス、IP3R3ノックアウトマウス)の味覚は、二瓶法に従って評価した。
野生型(n=14)、ならびにIP3R3ヘテロノックアウトマウス(n=7)およびIP3R3ホモノックアウトマウス(n=19)の聴覚(dB)を、Auditory Startle Response and Prepulse inhibitionの方法を用いて評価した。
野生型およびIP3R3ノックアウトマウスの毛を評価した。その結果を図8に示す。野生型マウス(図8A)と比べてIP3R3ノックアウトマウス(図8B)は毛の生育に異常があり、体表に毛のない部分が存在することが明らかとなった。従って、IP3R3ノックアウトマウスは毛発育疾患のモデルとなり、育毛剤の開発に貢献すると考えられる。
Claims (18)
- 機能的なタイプ3 イノシトール1,4,5-三リン酸レセプター(IP3R3)およびタイプ2 イノシトール1,4,5-三リン酸レセプター(IP3R2)のいずれか一方を有していない非ヒト脊椎動物。
- 機能的なIP3R2と機能的なIP3R3の両方を有していない非ヒト脊椎動物。
- 機能的な上記イノシトール1,4,5-三リン酸レセプター(IP3R)を有していないことが、該レセプターをコードしている染色体上の遺伝子が破壊されていることに起因する、請求項1または2に記載の非ヒト脊椎動物。
- IP3R3をコードしている染色体上の遺伝子がノックアウトされているために機能的なIP3R3を遺伝学的に有していない非ヒト脊椎動物と、IP3R2をコードしている染色体上の遺伝子がノックアウトされているために機能的なIP3R2を遺伝学的に有していない非ヒト脊椎動物とを交配して得られる、機能的なIP3R2と機能的なIP3R3の両方を遺伝学的に有していない非ヒト脊椎動物。
- 唾液の分泌が、対応する野生型動物に比較して低減されていることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の非ヒト脊椎動物。
- 膵臓細胞からの消化酵素の分泌が、対応する野生型動物に比較して低減されていることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の非ヒト脊椎動物。
- 顎下腺細胞および/または膵臓細胞におけるアセチルコリンレセプター刺激による細胞内カルシウム濃度の上昇が、対応する野生型の動物に比べて低減されていることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の非ヒト脊椎動物。
- 上記非ヒト脊椎動物が哺乳動物である、請求項1〜7のいずれか1項記載の非ヒト脊椎動物。
- 上記非ヒト脊椎動物が囓歯動物である、請求項1〜7のいずれか1項記載の非ヒト脊椎動物。
- 上記非ヒト脊椎動物がマウスである、請求項1〜7のいずれか1項記載の非ヒト脊椎動物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の非ヒト脊椎動物に由来する細胞。
- 請求項11に記載の細胞であって、野生型の同種の非ヒト脊椎動物に由来する同種の細胞は有している機能的なIP3R3およびIP3R2のいずれか一方または両方を有していないことを特徴とする、上記細胞。
- 不死化されている、請求項11または12記載の細胞。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の非ヒト脊椎動物に薬剤を投与し、該動物の唾液の分泌量、膵臓細胞からの消化酵素の分泌量、および顎下腺細胞および/または膵臓細胞におけるアセチルコリンレセプター刺激による細胞内カルシウム濃度の上昇量からなる群より選択される少なくとも1つを測定することを含み、該測定した量が、薬剤を投与していない上記動物個体に比べて、該薬剤を投与した非ヒト脊椎動物個体で増加していることを指標とする、外分泌不全を改善し得る薬剤をスクリーニングする方法。
- 請求項11〜13のいずれか1項に記載の細胞でアセチルコリンレセプターを発現している細胞に、薬剤を接触させ、該細胞のアセチルコリンレセプター刺激による細胞内カルシウム濃度の上昇量を測定し、該測定した量が、薬剤と接触させていない上記細胞に比べて、該薬剤を接触させた細胞で増加していることを指標とする、外分泌不全を改善し得る薬剤をスクリーニングする方法。
- 請求項2〜10のいずれか1項に記載の非ヒト脊椎動物に由来する顎下腺細胞または膵臓細胞に、薬剤を接触させ、該細胞からの外分泌液量または消化酵素分泌量を測定し、該測定した量が、薬剤と接触させていない上記細胞に比べて、該薬剤を接触させた細胞で増加していることを指標とする、外分泌不全を改善し得る薬剤をスクリーニングする方法。
- 上記外分泌不全を改善し得る薬剤が、シェーグレン症候群、唾液または涙腺における自己免疫疾患、口内乾燥、乾燥性角結膜炎からなる群から選択される障害を治療または予防するための薬剤である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 上記外分泌不全が唾液分泌不全または膵液分泌不全である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
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-
2005
- 2005-12-07 JP JP2005353560A patent/JP2006187284A/ja active Pending
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JP2012154661A (ja) * | 2011-01-24 | 2012-08-16 | Nissin Foods Holdings Co Ltd | Skn−1a/iノックアウトマウスを用いた味蕾細胞マーカー分子の探索方法 |
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