JP2006181261A - 血管内皮機能測定装置 - Google Patents

Abstract

【課題】 簡便な方法で、精度の良い血管内皮機能の指標を測定可能な血管内皮機能測定装置を提供すること。
【解決手段】 測定対象の血管の圧脈波および容積脈波を測定し、各脈波の単位時間あたりの変化量の比を求める。安静時の１心拍区間における変化量の比の最大値の３乗根を基準とし、駆血解除後における値との比を血管拡張度として算出する。
【選択図】 図６

Description

本発明は、駆血前と駆血解除後の血管拡張反応を利用して血管内皮機能の指標を測定する血管内皮機能測定装置に関するものである。

血管内皮細胞はアセチルコリンやメカニカルストレス（又はshear stress）等の刺激により、主に一酸化炭素（ＮＯ）である内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）を産生、放出し血管のトーヌスを調節していることが判明してきている。また、動脈硬化血管ではこのＥＤＲＦの分泌反応が低下していることが報告されている。これはすなわち、動脈硬化血管では刺激に対する内皮依存性血管弛緩反応が低下することを意味する。

従って、この内皮依存性血管弛緩反応の程度を測定できれば、血管内皮細胞の機能を表す指標として利用可能であり、動脈硬化症の早期病変の発見を容易に行うことが可能となる。

従来、非侵襲的に内皮依存性血管弛緩反応を測定する方法として、例えば非特許文献１に記載されるような、超音波装置を用いた方法が知られている。これは、測定対象となる血管、例えば上腕動脈の長さ方向に沿って、体表上に超音波プローブを配置し、一定時間の駆血前後の血管の長さ方向における断面像を撮影して、断面像の変化から血管の拡張量を求めるという方法である。

「脈をどう診るか−新しい脈波の臨床応用」、臨床動脈研究会編、株式会社メジカルビュー社発行、２００３年４月１０日発行、第１０２〜１０５頁 特開２００３−２４５２８０号公報

しかしながら、例えば上腕動脈の血管径は５ｍｍ前後であるように、血管径はそれほど太いものではなく、また内皮依存性血管弛緩反応による血管径増加率は健常者であってもせいぜい１０％程度であり、動脈硬化血管ではさらに小さくなる。このような微小な変化を精度良く測定するためには、測定中、超音波プローブを血管の最大径を測定する位置に保持し続ける必要がある。

図１０は、測定対象の血管と、超音波プローブとの位置関係が測定結果に与える影響について説明するための図である。図１０は測定対象の血管１０の、長さ方向と直交する方向における断面を示しており、血管１０の最大径はｄであるものとする。このような血管に対して超音波像を撮影する場合、超音波プローブ１１を実線の位置に配置する必要がある。しかし、超音波プローブ１１が図面で左右方向（例えば点線の位置）にずれた場合、血管径ｄ’（＜ｄ）の超音波像を撮影することになる。

従って、測定中にプローブの位置がずれると、駆血前後の血管径増加率を精度良く求めることはできない。上述のように血管径ｄは上腕動脈において５ｍｍ程度であることを考えると、測定中一定の位置にプローブを維持することは非常に困難であることが理解される。

このような超音波プローブの位置ずれを抑制する方法として、例えば特許文献１においては、ロボットアームを用いて超音波プローブを所定位置に維持しようとする提案がなされている。しかしながら、機構が非常に大がかりであり、現時点における現実的な解決策とは言えない。

また、超音波プローブの位置に関する問題がある程度解決されたとしても、超音波装置で得られる断面像は測定対象の血管以外の皮下組織も含んだ白黒画像であり、血管内皮の特定が必ずしも容易でない。またプローブの解像度も現在のところ１０ＭＨｚ程度、分解能は０．２ｍｍ程度である。血管径増加率は健常者であっても１０％程度であり、動脈硬化症などにより血管内皮機能が低下している場合には３〜４％程度のこともあるため、分解能が０．２ｍｍ程度のプローブで撮像された画像から血管径増加率を精度良く測定するのは非常に困難である。

このように、従来の超音波プローブを用いた血管断層像に基づく血管径増加率の測定では、プローブ位置の精度のばらつき、画像から血管内壁を識別して血管径を測定する際のばらつきがいずれも無視できず、安定した計測値を得ることが難しかった。

本発明はこのような従来技術の課題に鑑みなされたものであり、より簡便な方法で、精度の良い血管内皮機能の指標を測定可能な血管内皮機能測定装置を提供することにある。

すなわち、本発明の要旨は、所定の血管における圧脈波を取得する圧脈波取得手段と、所定の血管における容積脈波を取得する容積脈波測定手段と、圧脈波の所定時間あたりの変化量と、容積脈波の圧脈波と同位相における所定時間あたりの変化量の比を時系列的に求める第１の算出手段と、１心拍区間における変化量の比の最大値の３乗根を求める第２の算出手段と、安静時において求めた最大値の３乗根と、所定の血管を所定時間駆血し、解放した時点から所定時間に渡って求めた最大値の３乗根の各々との比を血管拡張度として求める血管拡張度算出手段とを有することを特徴とする血管内皮機能測定装置に存する。

本発明によれば、このような構成により、圧脈波と容積脈波という非侵襲的かつ測定が容易な生体情報を用いるため、内皮依存性血管弛緩反応の結果である血管拡張度を、簡便な方法で安定して測定することが可能となる。

■（第１の実施形態）
以下、添付図面を参照して本発明をその好適な実施形態に基づいて詳細に説明する。
本実施形態に係る血管内皮機能測定装置は、血管半径が血管のコンプライアンスの３乗根に比例すること、血管のコンプライアンスが圧脈波及び容積脈波の測定により求められることから、圧脈波及び容積脈波の測定から得られるコンプライアンスに基づいて血管径の変化率（増加率）を算出し、血管内皮機能の指標として測定することを特徴とする。

具体的な装置の説明を行う前に、発明の原理について説明する。
血管の柔軟性を表すコンプライアンスＣは、血管（内腔）半径をＲ₀、σ²を血管のポアソン比、Ｅを、ｈをとすると、循環系の流体の動作を電気回路論における分布定数線路の考え方によりモデル化すると、
Ｃ＝２πＲ₀ ³（１−σ²）／Ｅｈ ［ml/mmHg］ （１）
と表すことができる（例えば、増田善昭、金井寛著、「動脈脈波の基礎と臨床」、共立出版株式会社、２０００年３月３１日発行、第２編第３章「循環系のモデル化」参照）。すなわち、血管半径（以下、単に血管径という）は、コンプライアンスの３乗根に比例することが分かる。

一方、血管のコンプライアンスＣは、圧力変化ΔＰに対する容積変化ΔＶとしても表すことができる。すなわち、
Ｃ＝ΔＶ／ΔＰ （２）
である。

圧力変化ΔＰは、圧脈波における所定時間単位における圧力変化（を表す値）により求めることが可能である。同様に、容積変化ΔＶは容積脈波における所定単位時間における容積変化（を表す値）により求めることが可能である。従って、１心拍分の圧脈波と容積脈波を所定時間単位に区切り、各時間単位での変化量の比ΔＶ／ΔＰの最大値max（ΔＶ／ΔＰ）を求めることで、１心拍期間における血管のコンプライアンスＣを求めることができる。

そして、測定対象の血管に対して駆血、血管内皮細胞に作用する薬物の投与、摂取、運動等によって刺激を与える前又は後の安静時に同様にして求めたコンプライアンスの３乗根を基準値（コントロール）とし、刺激の付与を中止（駆血であれば、解放）した時点、或いは刺激の付与を開始した時点から順次測定したコンプライアンスの３乗根との比を求めることで、血管径の増加率（血管拡張度）が算出できる。本発明においては、この血管径の増加率を血管内皮機能の指標として求める。

血管コンプライアンスから血管径の実値(mm)を求めようとすると、圧力変化や容積変化についても実際の値(mmHg, ml)を測定する必要があり、侵襲的な計測が必要となる。しかし、本願発明では、血管径が血管コンプライアンスの３乗根に比例することに基づき、３乗根の比（無名数）の血管拡張度を求めるので、実値の測定を必要とせず、非侵襲的な方法で測定した、血管の圧力変化や容積変化を表す値(mV等)を用いることが可能となる。

■（血管内皮機能測定装置の構成）
図１は、本発明の一実施形態に係る血管内皮機能測定装置の構成例を示すブロック図である。なお、本実施形態においては容積脈波をインピーダンス法により、圧脈波を圧脈波センサにより測定するが、容積脈波を赤外線の透過又は反射を利用して測定したり、カフやエアバッグにより圧脈波や容積脈波（一方でも両方でも良い）測定したりするなど、容積脈波、圧脈波の測定方法に特段の制限はない。

図において、１０は本実施形態における血管内皮機能測定装置の全体制御を司る演算制御部であり、図示しないＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭ等から構成され、例えばＲＯＭに記憶されたプログラムをＣＰＵが実行することにより後述する測定処理を含めた装置全体の制御を実行する。

演算制御部１０は、駆血制御部２０を用いて測定対象の血管を所定時間駆血することにより、血管に対して刺激を与える。そして、安静時並びに駆血解放時から所定時間、インピーダンス変換部５０によって測定した生体インピーダンス値から容積脈波を、圧脈波センサ３０の出力する圧力信号から圧脈波をそれぞれ検出し、上述した原理に基づいて血管内皮機能の指標としての血管径増加率を算出する。演算制御部１０にはまた、ＬＣＤ、ＣＲＴ等から構成可能な表示部７０、プリンタ等の記録部７５、ＨＤＤ等の大容量記憶装置から構成可能な保存部８０、スピーカ等の音声発生部８５が接続されている。演算制御部１０はこれら各部を制御可能である。また、演算制御部１０に対して設定、入力等を行うためのユーザインタフェースとして、例えばキーボード、マウス等を有する操作部９０が設けられている。

駆血制御部２０は、駆血用カフ２２の加圧、計測制御を行って測定対象の血管に対する刺激付加、解放を行う。
駆血制御部２０は、カフ内圧を検出する圧力センサ、カフ２２のゴム嚢２２ａを加圧する加圧ポンプ、カフ内圧を定速度で減圧して例えば血圧測定などを行うための定速排気弁、駆血解除の場合など急速にカフ内圧を減圧するための急速排気弁等を包含する。これらの構成については血圧測定装置などにおいて公知であるため詳細の説明は省略する。

定電流供給部４０は定電流電極４１、４２間に所定周波数の定電流（例えば５０ＫＨｚ、数１００μＡ程度）を供給可能であり、例えば約５０ＫＨｚの信号を発振する発振回路と定電流源とを有している。定電流電極４１、４２の間には、１対の電圧電極５１ａ、ｂが所定の距離をおいて配置される。なお、本明細書においては、一対の電圧電極５１ａ、ｂをまとめて電圧電極対５１ともいう。

本実施形態においては、後述するように、定電流電極４１、４２と電圧電極対５１から構成される容積脈波センサと、圧脈波センサ３０を固定配置した脈波測定用電極を用いて測定を行う。圧脈波センサは、たとえば周囲をゴムなどの緩衝材で支持された薄い円板状の圧電セラミックスの中央に、血管を押圧するための円形の突起を設けた構成を有する。

電圧電極対５１としては例えばＡｇ−Ａｇｃｌ電極等、測定に適した材料からなる電極が用いられ、被験者の体表面（皮膚）に直接固定される。本実施形態の血管内皮機能測定装置は、脈波を生体インピーダンス波形として測定する。

電圧電極対５１はインピーダンス変換部５０に接続される。インピーダンス変換部５０は定電流電極４１，４２間に装着される電圧電極５１ａ、ｂ間のインピーダンス値（生体インピーダンス）を検出する。

定電流電極４１、４２間に微小高周波電流を流すと、電圧電極対５１では両電極間に存在する生体組織のインピーダンスに比例した電圧が検出される。血液は他の生体組織に比べて導電率が極めて高いため、特に上腕や下肢など、他の臓器などが無い部分では、電圧電極対５１で検出されるインピーダンスは主に心臓から拍出される血液の流量に支配される。従って、電圧電極対５１で測定されるインピーダンス波形（電圧波形）を計測することにより、その部位を流れる血流量の変化を求めることが可能となる。血流量の変化は心臓の脈拍に対応して変化する容積脈波に相当するため、血流量の変化をしめすインピーダンス波形を測定することによって容積脈波を測定することが可能である。

インピーダンス変換部５０の出力する生体インピーダンス波形は演算制御部１０へ入力される。演算制御部１０は、得られた生体インピーダンス波形を記録部７５に記憶するとともに、表示部７０に表示することが可能である。

一方、圧脈波センサ３０は例えば圧電体等から構成され、血管を体表からやや押圧した状態で保持される。そして、拍動により変化する血管の圧力変化を体表で検出する。この圧力変化は圧脈波に相当する。

７０は各種の操作ガイダンスや計測結果、診断指標等を表示可能な表示部、７５は計測結果、診断指標等を記録出力可能な記録部、８０は計測結果、診断指標等を記憶、保存する保存部であり、光／磁気記録媒体や半導体メモリを用いた外部記憶装置により構成可能である。８５は音声でのガイダンス出力や各種報知音が出力可能な音声発生部である。

■（電極配置）
図２は、本実施形態における圧脈波センサ３０、定電流電極４１、４２及び電圧電極対５１の配置を示す図である。
図２からわかるように、本実施形態において、各電極は脈波を測定する血管（動脈）の走向方向に実質的に直交する直線上に配置される。そして、容積脈波測定用の各電極４１、４２及び５１は脈波を測定する血管（動脈）を挟むように対向配置され、圧脈波センサ３０は動脈の直上に配置される。

このように、動脈を挟んで位置するように電極を配置することにより、以下のような利点がある。
１）血管走向方向に離間して電極を配置した場合には、電圧電極間の距離に応じて平均化された脈波が計測されるのに対し、観測する血管長が短くなるため、シャープなインピーダンス波形を得ることができる。
２）観測する血管長が短いため、動脈の局所的な脈波を測定することができる。
３）電極を血管走向方向に離間して配置する必要がないため、狭い範囲で測定が可能であり、被検者の他の部位に対する影響がきわめて少ない。
４）測定部位に動脈の走向がありさえすれば脈波を測定可能であるため、測定部位を容易に決めることができる。
５）複数の動脈が存在する部位（例えば足首）において、特定の動脈を選択して脈波を測定することができる。
６）圧脈波と容積脈波とを同じ血管の同じ位置で測定することができ、測定される脈波間の時間ずれを考慮する必要がない。

電極を装着する位置は特に限定されないが、生体組織構成が単純である部位であることが好ましい。例えば、四肢、頸部、指等に装着することが好ましい。

■（脈波測定用電極の構成）
図２に示した電極配置を容易に実現するため、本実施形態においては圧脈波センサ３０、定電流電極４１、４２及び電圧電極対５１を所定の位置に取り付けた脈波測定用電極を用いる。図３は本実施形態における脈波測定用電極の構成例を示す図であり、図３（ａ）が電極面からみた平面図、図３（ｂ）が側面図をそれぞれ示す。

図３に示すように、脈波測定用電極１００は、プラスチック、ゴム等の絶縁物で形成される支持体５３と、圧脈波センサ３０と、定電流電極４１、４２及び電圧電極対５１から構成される。なお、図３には示していないが、実際には各電極及びセンサを定電流供給部４０、インピーダンス変換部５０及び演算制御部１０と電気的に接続するためのケーブル、コネクタ等が支持体５３から外部へ延びている。

支持体５３は、圧脈波センサ３０、定電流電極４１、４２及び電圧電極対５１の全てを、図２に示したような位置関係でかつ適切に被検者体表面に接触させるべく、その電極配置面が同一平面ではなく、電圧電極対５１の配置される面から延びる、定電流電極４１、４２が配置される面が、電圧電極対５１の配置される面に対して内側に、かつ逆向きに傾斜した形状を有する。すなわち、定電流が定電流電極４１、４２間の組織の厚さ方向に均等に流れるよう、また、定電流電極４１、４２が四肢等の曲面的な体表面に十分密着するよう、定電流電極４１、４２を逆向きに傾斜した面に設ける。

また、電圧電極対５１の間には、電圧電極対５１が配置される面よりも少し突出した押圧部（突起部）５２が設けられ、その先端に圧脈波センサ３０が配置されている。この押圧部５２は、圧脈波センサ３０を体表面に押圧、密着させるのみならず、皮膚と動脈血管間に存在する静脈内血液を排除し、軟組織に剛性を与え、動脈の脈動によるインピーダンス波形の歪みを抑制するという効果を有している。

また、押圧部５２はその目的上、装着部表面（皮膚）に平面で接することが好ましい。また、その大きさ（接触面積）についても、インピーダンス波形の歪みを抑制できる程度に定めることが好ましい。

図４に示すように、測定時にはこの押圧部５２が測定対象の動脈５４上に位置するようにし、動脈５４の直上に圧脈波センサ３０を配置するとともに、支持部５３を適当な保持具を用いて、あるいは手で握って脈波測定用電極１００全体を測定部位体表面に軽く押しつける。

なお、測定時に脈波測定用電極１００を固定する際は、脈波波形や脈波速度に影響を与えないよう、測定部位における末梢から中枢に戻る静脈環流を妨げないような方法を用いることが好ましい。

押圧部５２の大きさ（接触面積）が大きくなると、測定時の押圧力も大きくする必要があること、また生体組織は一般に均一でないこと、局所脈波計測の利点を得ること等を鑑み、電圧電極対を構成する各電極（５１ａ、５１ｂ）間の距離は、生体インピーダンス波形を良好に取得するために必要な最低限の距離であることが好ましい。また、定電流電極４１、４２間の距離も、押圧部５２が接する部位に対して安定して定電流を流すという観点から短い方が好ましい。ただし、測定する血管が存在する深さに対する感度を調節するため、定電流電極４１、４２の距離を調節可能とすることが好ましい。電極距離の異なる複数種の測定電極を用意しても良いし、電極を可動式にする等、任意の手段によって距離調節を行うことが可能である。

■（測定処理）
次に、図６に示すフローチャートを用いて、本実施形態における血管内皮機能測定装置における測定処理について説明する。上述の通り、この測定処理は演算制御部１０内のＲＯＭに記憶されたプログラムをＣＰＵが実行し、血管内皮機能測定装置の各構成要素を制御することによって実現される。

まず、測定前の準備として、例えば図５に示すように、脈波測定用電極１００を被検者の上腕部２００に、カフを腕にそれぞれ装着する。脈波測定用電極１００は、図示しないバンドなどにより上腕部に固定しても良い。

例えば操作部９０を介して測定開始の指示がなされると、安静時の容積脈波、圧脈波の測定を行う（ステップＳ１０１）。具体的には、まず、定電流供給部４０から所定の高周波定電流を定電流電極４１、４２間に供給する。上述したように、生体に印加する定電流は５０ＫＨｚ、数１００μＡ程度とする。

そして、圧脈波センサ３０が出力する圧脈波信号及び、インピーダンス変換部５０の出力するインピーダンス波形（容積脈波信号）の取得を開始する。取得した圧脈波及び容積脈波信号は所定周波数でサンプリングを行いディジタルデータに変換し、所定時間分のデータを例えば保存部８０に記憶する。

次に、ステップＳ１０３で、保存部８０に記憶した脈波データを用いてコンプライアンスを求め、さらにその３乗根を算出する。
具体的には、まず、図７に示すように、圧脈波及び容積脈波のそれぞれに対し、所定時間Δｔ当たりの変化量ΔＰ及びΔＶを順次求め、１心拍区間毎にΔＶ／ΔＰの最大値を検出する。

式で表すと、
まず、所定時間Δｔあたりの圧脈波Ｐ（ｔ）の変化量ΔＰは、
ΔＰ＝Ｐ（ｔ＋Δｔ）−Ｐ（ｔ）、
所定時間Δｔあたりの圧脈波Ｖ（ｔ）の変化量ΔＶは、
ΔＶ＝Ｖ（ｔ＋Δｔ）−Ｖ（ｔ）、
であるから、その比ΔＶ／ΔＰは、
ΔＶ／ΔＰ＝（Ｖ（ｔ＋Δｔ）−Ｖ（ｔ〉）／（Ｐ（ｔ＋Δｔ）−Ｐ（ｔ）） （３）
として求められる。
そして、１心拍区間ごとに最大値Max（ΔＶ／ΔＰ）を求めればよい。

なお、本実施形態では、測定対象血管の長さ方向においてほぼ同一位置で圧脈波及び容積脈波を測定しているため、圧脈波及び容積脈波に時間的なずれはないものと見なすことができる。従って、測定開始時点から同じ単位時間Δｔ毎に順次変化量を算出し、その比を求めて行けば、圧脈波と容積脈波の同位相における単位時間毎の変化量を算出することができる。また、１心拍区間の分割は、脈波の特徴点検出など周知の方法で行うことができる。

予め定めた心拍区間（例えば１０拍）の各々についてΔＶ／ΔＰの最大値max（ΔＶ／ΔＰ）を求めたら、その平均値を求め、安静時における血管コンプライアンス（基準コンプライアンス）Ｃ₀とする。そして、基準コンプライアンスＣ₀の３乗根を安静時の血管径を表す値Ｄ₀（基準血管径指標）として算出して保存部８０に記憶する。

次に、ステップＳ１０５において、駆血制御部２０の加圧ポンプを用いてカフ２２のゴム嚢２２ａに空気を送り込み、駆血を開始する。駆血は被験者の最大収縮期血圧＋３０ｍｍＨｇ程度の圧力でカフ２２の装着部位を圧迫して行う。

ステップＳ１０７において、所定の駆血時間経過が検出されるまで駆血を継続する。本実施形態において、駆血時間は任意に設定可能であるが、例えば５分程度に設定することが可能である。駆血時間が経過すると、駆血制御部２０の急速排気弁を制御してカフ２２のゴム嚢２２ａから空気を抜き、駆血を解放する（ステップＳ１０９）。

駆血の解放と同時に、ステップＳ１１１、Ｓ１１３においてステップＳ１０１、Ｓ１０３と同様にして圧脈波及び容積脈波の測定、コンプライアンス並びにその３乗根の算出を行う。さらに、算出した３乗根Ｄと安静時に求めた基準血管径指標Ｄ₀との比（血管拡張度）Ｄ／Ｄ₀を、血管内皮機能の指標として求める（ステップＳ１１５）。

ステップＳ１１１，Ｓ１１３，Ｓ１１５で計測した脈波及び算出した値は保存部８０に記憶する。
駆血解放後、ステップＳ１１７で所定時間（例えば１５分）の経過が検出されるまでは、ステップＳ１１１，１１３，１１５を繰り返し実行する。所定時間が経過すると、ステップＳ１１９で、算出した血管拡張度を例えばグラフ表示する。

図９はグラフ表示の例を模式的に示す図である。この例では、駆血解除後の経過時間を横軸に、血管拡張度を縦軸に取った２次元グラフを示しているが、例えば被検者の性別、年代に応じた標準的な値を測定値と共にグラフ表示してもよい。また、血管拡張度の値に応じて背景を色分けし、動脈硬化症のリスクがどの程度あるかを把握できるようにすることも可能である。また、血管の拡張がどの程度持続したかを反映した指標として、血管拡張度が１を超える区間の面積（縦軸、波形と血管拡張度＝１の直線とで囲まれる面積）を算出し、その値を表示しても良い。なお、ここでは表示部７０への表示を例として説明しているが、視覚的に出力する任意の方法を採用しうる。たとえば、レポート出力など記録部７５による印刷出力を行うことも可能である。

以上説明したように、本実施形態によれば、圧脈波及び容積脈波を用いて血管拡張度を算出することにより、血管内皮機能である内皮依存性血管弛緩反応の程度を、非侵襲的かつ容易な方法で、安定して測定することができる。また、圧脈波及び容積脈波を用いることで、一拍ごとの連続した血管拡張度を計測することが可能である。

■（第２の実施形態）
第１の実施形態は、圧脈波及び容積脈波を血管の走向方向におけるほぼ同一位置で測定可能な場合について説明した。本実施形態では、圧脈波及び容積脈波を同一血管の走向方向における異なる位置で測定する場合について説明する。

圧脈波及び容積脈波を同一血管の異なる位置で測定する場合、得られる脈波には時間のずれが生じる。そのため、同一位相区間のΔＶ／ΔＰを求めるためには、時間ずれを補正する必要がある。

本実施形態においては、圧脈波と容積脈波の時間ずれを、それぞれの脈波の特徴点（例えば立ち上がり点）のずれにより求めることで補償することを特徴とする。

脈波における特徴点の検出方法としては様々な方法が知られており、これら周知の方法のうち任意の方法を用いることが可能である。例えば、圧脈波、容積脈波それぞれの特徴点（立ち上がり点）を求める。そして、圧脈波の立ち上がり点ｆｐｐと、容積脈波の立ち上がり点ｆｐｖの時間差ｄ＝｜ｆｐｐ−ｆｐｖ｜を用いて圧脈波または容積脈波を補正し、時間差を補償する。

そして、補正後の圧脈波と容積脈波を用い、上述の（１）と同様にしてコンプライアンスを求め、その後は第１の実施形態と同様にして血管拡張度を求めればよい。

なお、圧脈波及び容積脈波の立ち上がり点の検出は、例えば出願人が特開平２００４−３３６１４号公報において開示した方法を用いて行うことができる。この方法は、まず、脈波の所定の一周期内における最小値、最大値、当該最小値と最大値の差及び、最小値と最大値の間に存在する変曲点を検出する。そして、最小値が検出された時刻から第１の所定時刻遡った第１の時刻において脈波と交わり、かつ最小値と最大値の差と第２の所定時刻とから求まる傾きを有する直線を求める。そして、最小値が検出された時刻から、変曲点に対応する第３の時刻との区間において、直線から最も遠い脈波上の点を立ち上がり特徴点とするものである（詳細は上記公報を参照されたい）。もちろん、他の方法を用いて脈波の特徴点を検出しても良いことは言うまでもない。

本実施形態によれば、圧脈波と容積脈波の測定位置にずれがあったり、測定系の伝播特性の影響で遅延が発生した場合など、測定される脈波間に時間のずれが存在している場合であっても、時間ずれを補償した脈波を容易に得ることができる。そして、時間ずれを補償した脈波を用いて血管拡張度を算出することにより、第１の実施形態と同様に、血管内皮機能である内皮依存性血管弛緩反応の程度を、非侵襲的かつ容易な方法で、安定して測定することができる。

■（他の実施形態）
上述の第１および第２の実施形態では、基準コンプライアンスＣ₀を、駆血前の安静時に測定したが、駆血解放後の安静時に基準コンプライアンスＣ₀を測定するようにしてもよい。

この場合、図６で説明した手順において、基準コンプライアンスＣ₀算出処理（ステップＳ１０１，Ｓ１０２）を、ステップＳ１１７の後で行うとともに、血管拡張度算出処理（ステップＳ１１５）を基準コンプライアンスＣ₀算出処理後に行うようにすればよい。したがって、駆血解除後所定時間経過前までの処理ループでは、コンプライアンスとその３乗根の算出、保存のみを行うことになる。

また、上述の実施形態においては、容積脈波の測定をインピーダンス法により行う場合について説明したが、先に述べたように、本発明において圧脈波、容積脈波の測定方法は本質的な事項ではなく、他のいかなる方法を用いて測定してもよい。

たとえば、最も簡単な例としては、図８に示すように、インピーダンス測定用の電極４１，４２および５１のかわりに、発光部５５および受光部５６を配置し、発光部５５から血管に向けて出射した赤外光の反射光を受光部５６で検出することにより、周知の光電式容積脈波測定（反射式）を実現することができる。

また、上述の実施形態においては、駆血用の構成および、圧脈波および容積脈波を測定するための構成を有する装置についてのみ説明したが、他の装置で測定した安静時の脈波および駆血解除後の脈波をオンラインまたはオフラインで取得する構成であってもよい。

また、上述の実施形態では、血管内皮細胞に刺激を与える操作として駆血を用いた場合を説明した。しかし、血管内皮細胞に刺激を与える操作、方法は、駆血以外にも様々なものが知られており、本発明においてもこれら周知の操作、方法を用いることが可能である。具体的には、（１）被検者に運動負荷を与え、血流量を増加させることで、血管内皮に刺激を与える方法、（２）血管内皮細胞に影響を与える薬品（例えばニトログリセリン）を投与する方法に大別される。後者には喫煙のような血管内皮細胞に刺激を与える物質の摂取も含まれる。

これら駆血以外の方法により血管内皮細胞に刺激を与える場合、安静時の血管径測定方法に変わりはない。また、血管径の拡張を測定し始めるタイミングについても適宜定めることができる。例えば、自転車エルゴメータを使用して運動負荷を与える場合、所定強度、所定時間の運動負荷を与えた後、運動を中止し、それから所定時間間隔で圧脈波、容積脈波を測定することができる。あるいは、運動負荷を与え始めてから所定時間毎に測定を行ってもよい。

また、薬剤を継続投与しながら（すなわち、増量していく）圧脈波、容積脈波を所定時間間隔で測定したり、薬剤投与をストップしてからも所定時間間隔で測定したりすることができる。また、安静時の測定に必要と思われる時間喫煙を禁止し、安静時の圧脈波、容積脈波を測定した後、ニコチンスプレーや実際の喫煙などにより血管内皮細胞に刺激を与え、その後所定時間間隔で圧脈波、容積脈波を測定するなどの方法を採用することができる。このように、本発明は、血管内皮細胞への刺激の結果が血管径の拡張として観察することが可能な任意の方法の適用前後（「適用後」は適用の中止のみならず、継続適用中も含む）において測定した圧脈波及び容積脈波に基づいて血管径の拡張度を測定することが可能である。
なお血管内皮細胞に刺激を与える方法として、駆血以外の方法を適用した場合には、駆血を行うための構成は不要となる。

本発明の実施形態にかかる血管内皮機能測定装置の構成例を示すブロック図である。 第１の実施形態における電極配置の例を示す図である。 第１の実施形態における電極構造の例を示す図である。 測定時の電極装着状態を説明する図である。 カフと電極の装着位置の例を説明する図である。 第１の実施形態における測定処理を説明するフローチャートである。 コンプライアンスの算出原理を説明する図である。 脈波測定用電極の他の構成例を示す図である。 グラフ表示の例を示す図である。 超音波プローブの位置ずれと測定誤差について説明する図である。

Claims (5)

1. 所定の血管における圧脈波を取得する圧脈波取得手段と、
   前記所定の血管における容積脈波を取得する容積脈波測定手段と、
   前記圧脈波の所定時間あたりの変化量と、前記容積脈波の前記圧脈波と同位相における前記所定時間あたりの変化量の比を時系列的に求める第１の算出手段と、
   １心拍区間における前記変化量の比の最大値の３乗根を求める第２の算出手段と、
   安静時において求めた前記最大値の３乗根と、前記所定の血管の内皮細胞に刺激を与える操作を行った後に求めた前記最大値の３乗根の各々との比を血管拡張度として求める血管拡張度算出手段とを有することを特徴とする血管内皮機能測定装置。
2. 前記圧脈波及び前記容積脈波の特徴点を検出する特徴点検出手段と、
   前記圧脈波と前記容積脈波の特徴点から、前記圧脈波及び前記容積脈波の時刻の差を求める時間ずれ検出手段と、
   前記時間ずれ検出手段が求めた時刻の差を用いて前記圧脈波と前記容積脈波の時間ずれを補償する補償手段とをさらに有し、
   前記第１の算出手段が、前記補償手段が時間ずれを補償した前記圧脈波および前記容積脈波を用いて前記変化量の比を求めることを特徴とする請求項１記載の血管内皮機能測定装置。
3. 前記血管拡張度の時間経過による変化を視覚的に出力する出力手段をさらに有することを特徴とする請求項１または請求項２記載の血管内皮機能測定装置。
4. 前記血管の内皮細胞に刺激を与える操作が、駆血、薬品投与もしくは運動負荷の付与のいずれかであることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の血管内皮機能測定装置。
5. 前記血管の内皮細胞に刺激を与える操作が駆血であり、前記安静時が、前記駆血の前、または前記駆血の解放後所定時間を経過した後であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の血管内皮機能測定装置。

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