JP2006177982A - バイオチップ製造器具の画像アライメント方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ディスペンサーの位置決めの精度を向上し、各ディスペンサーの生物試薬をマイクロアレイバイオチップの基板上に正確に噴射して、マイクロアレイバイオチップ製造プロセスの歩留りの増加および効率を向上させることができるバイオチップ製造器具の画像アライメント装置を提供する。
【解決手段】搬送装置および複数のディスペンサーを備えるバイオチップ製造器具に用いられる画像アライメント装置であって、撮像装置と複数のディスペンサー調整装置とからなり、前記撮像装置が前記搬送装置上に設置されており、該搬送装置が前記撮像装置を前記ディスペンサーと対応する位置に搬送したのち、これらの前記ディスペンサーの画像を撮影するとともに、前記撮像装置の画像信号を根拠として、前記複数のディスペンサー調整装置に対応する前記ディスペンサーの方向と位置を調整する。
【選択図】図１２

Description

本発明はバイオチップ製造器具の画像アライメント方法に関する。とくにマイクロアレイ（micro array）バイオチップ製造プロセスの効率を向上させることができるバイオチップ製造器具の画像アライメント方法に関する。

インクジェット技術はマイクロアレイバイオチップを製造する方法の１工程として用いられており、各種生物試薬をディスペンサー内に満たしたのち、試薬を微小滴の方式により、正確にマイクロアレイバイオチップ基板上の特定位置に噴射し、マイクロアレイバイオチップを製造している。しかしながら、マイクロアレイバイオチップを製造するにあたり必要とされる試薬の種類は非常に多い。このため、その製造に必要とするすべての試薬を注入するために多くのディスペンサーを使用しなければならない。各ディスペンサーは、前もって位置決めしておいた特定の対応方向、位置および距離に配列されることで、個別のインク噴射ポイントとして設定される。そしてマイクロアレイバイオチップの基板は工程・バイ・工程方式で各インクポイントへインクを送り届けてディスペンサー下部でインク噴射を行ない、マイクロアレイバイオチップの密度を次第に増加させ、そのインクポイントを数多く経過したのち、高密度のマイクロアレイバイオチップの製作が完成される。

マイクロアレイバイオチップの基板上に噴射された試薬液滴は、その双方間に必ず特定の対応方向、位置および距離がなくてはならず、しかも液を噴射するプロセスの中で、ディスペンサーは予め固定されており動かない。それゆえ、装置上に置かれた各ディスペンサーのわずかな差異は、生物試薬がマイクロアレイバイオチップに噴射される位置に非常に大きな影響を与えるので、すべてのディスペンサーは特定の装置により方向と位置を調整する必要がある。

また、一般的なカラーインクジェット印刷システムでは、プリントアウトされる色を特定する方式を採用しており、使用者が印刷された色に最も近いと見られる色の設定を行ない、それをパソコンに入力し、ソフトウェアによって各色ディスペンサーのインクの噴射時間の差を調整し、また各色の彩色誤差も補う。しかし、直接インクジェット後の結果を調整および校正の根拠とするのは、その中にすでに含まれている噴射方向性および安定性の累積誤差により、正確に位置を測定することができないため不充分である。

さらに、カラーインクジェット印刷システムでは、単独の色は独立したインクジェットのカートリッジを有し、複数のインクジェットカートリッジ間の相互の位置は、光学測定カートリッジとカートリッジのノズルの対応位置であり、その印刷方法はインクジェットカートリッジの左右移動、ならびにソフトウェアがインクジェットの時間差の補正をコントロールすることによって、カラープリントの正確な彩色という要求にこたえることができる（特許文献１参照）。

米国特許第５８３７７２２号

しかし、かかる方法は生物学（biological）の領域には応用されず、よって直接的にバイオチップ製造装置の中に応用することは不可能である。詳細に述べると、この方法のインクジェットプロセス中では、そのディスペンサーは移動している状態にあり、しかしバイオチップ製造装置のディスペンサーはインクジェットプロセスにおいては固定され動くことのない状況にある。よって、この方法はバイオチップ製造装置に直接応用することはできない。

本発明は、ディスペンサーの位置決めの精度を向上し、各ディスペンサーの生物試薬をマイクロアレイバイオチップの基板上に正確に噴射して、マイクロアレイバイオチップ製造プロセスの歩留りの増加および効率を向上させることができるバイオチップ製造器具の画像アライメント装置および該製造器具の画像アライメント方法を提供することを目的とする。

本発明のバイオチップ製造器具の画像アライメント方法は、搬送装置と複数のディスペンサを備えるバイオチップ製造器具の画像アライメント方法であって、
（ａ）テスト基板を提供する工程と、
（ｂ）前記テスト基板を前記搬送装置上に設置し、前記ディスペンサーの１つと対応する場所に位置させる工程と、
（ｃ）前記対応するディスペンサーから前記テスト基板上に液滴を噴射させる工程と、
（ｄ）前記搬送装置を利用して前記テスト基板をもう１つのディスペンサーと対応する場所に位置させる工程と、
（ｅ）前記対応するディスペンサーから前記テスト基板に液滴を噴射させ、テスト基板上に噴射された液滴の位置を根拠として、前記ディスペンサーの位置を調整する工程および
（ｆ）すべてのディスペンサー間の位置関係が一定の基準に符合するまで（ｄ）から（ｅ）までの工程を重複して行なう工程からなることを特徴とする。

本発明によれば、ディスペンサーの位置合わせの精度を向上し、各ディスペンサーの生物試薬をマイクロアレイバイオチップの基板上に正確に噴射させることにより、マイクロアレイバイオチップ製造プロセスの歩留りの増加および効率の向上を実現することができる。

本発明では、バイオチップ製造器具の画像アライメント方法が提供されており、このうちバイオチップ製造器具は搬送装置と複数のディスペンサーを備えており、画像アライメント方法は、（ａ）テスト基板を提供し、（ｂ）テスト基板を搬送装置上に置き、それを１個のディスペンサーと対応する場所に位置させる。（ｃ）対応したディスペンサーから試薬をテスト基板上に噴射させる。（ｄ）搬送装置を利用して撮像装置をもう１つのディスペンサー対応位置に搬送する。（ｅ）対応したディスペンサーから試薬をテスト基板上に噴射させ、テスト基板上の液滴の位置を根拠として、ディスペンサーの位置を調整する。（ｆ）すべてのディスペンサー間の位置関係が一定の基準と符合するまで（ｄ）から（ｅ）までの工程を重複して行なう。

本発明では、生物試薬を微小滴の形式を利用しマイクロアレイバイオチップの基板に噴射する前に、まず画像アライメント方式を利用して各ディスペンサーを調整して位置決めを行ない、そののち、各ディスペンサー内の生物試薬をマイクロアレイバイオチップの基板上にある特定の位置に噴射し、マイクロアレイバイオチップの製造を完成する。

以下、添付図面に基づいて、本発明の目的、特徴および長所が一層理解されるように実施例を説明する。

第１参考例
図１は第１参考例にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント装置を示す図である。図１に示され画像アライメント装置（image pickup unit）１００は、バイオチップ製造装置に適用され、バイオチップ製造器具は、図１に示されるように、搬送装置（conveying device）１、複数のディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄおよびバイオチップ固定治具３を備えている。

画像アライメント装置１００は撮像装置１１０と複数のディスペンサー調整装置１２０から構成されており、そのうち各ディスペンサー調整装置１２０はディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄとそれぞれ連結しており、撮像装置１１０の画像信号を根拠としてディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄの方向と位置を調整する。

アライメントプロセスの中で、撮像装置１１０はバイオチップ固定治具３により、搬送装置１上に設置されており、この搬送装置１は撮像装置１１０をディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄと対応する位置に送り、ディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄの画像を撮影する。なお、撮像装置１１０は撮影装置１１１、ディスプレイ装置１１２および定位装置１１３から構成されており、そのうちディスプレイ装置１１２は撮影装置１１１が撮影した画像を表示し、かつその上に定位標示１１２１が設置されているため、ディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ上の特定位置との位置合わせを行なうことができる。また定位装置１１３は撮影装置１１１の位置を調整および固定することができる。本参考例では、定位標示１１２１が十字型をしている。

前記撮影装置１１１はディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ上の画像を撮影するものであり、かつ本実施例においては、カメラ１１１１と画像処理ユニット１１１２を含んでおり、その中のカメラ１１１１はディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ上の画像を撮影し、画像処理ユニット１１１２がカメラ１１１１が撮影した画像を計算し、当該画像信号を定位装置１１３とディスペンサー調整装置１２０の位置決めの根拠とする。

本参考例では、撮像装置１１０は直接ディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ上のノズル２１の画像を撮影することができるが、アライメントをより正確にするため、各ノズル２１のあいだには第１マーカー２２を設置し、撮像装置１１０がディスペンサー２上の第１マーカー２２の画像を撮影することによって、位置合わせができるようにする。第１マーカー２２としては、たとえば円形、十字型、数字または種々の図形（各種の方向性を有する図形）を用いることができる。

詳しくは、図２に示されるように、第１マーカー２２の実施例として、第１マーカー２２は第１図案２２１、第２図案２２２および第３図案２２３から構成することができる。第１図案２２１は中心点を備えており、図２に示されるように、たとえば多数の円または矩形を定位標示１１２１の外周に沿って連続的に設けることによって得られる形状であるのが比較的好ましく、撮像装置１１０上の定位標示１１２１の位置合わせのために用いられる。第２図案２２２は第１図案２２１付近に位置し、各ディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄを区分し、図２において、第２図案２２２は少なくとも２個の輪が１組となって構成されるもので、各第１マーカー２２内とその付近に配置されるが、各組の第２図案２２２の配列方式はいずれも異なっている。予め設定することによって、位置合わせすべきディスペンサーを判別することが可能となる。第３図案２２３は第１図案２２１を包囲するような形で設定される。これにより、第１図案２２１を第３図案２２３の中に位置させることにより、撮像装置１１０による位置合わせがより便利になる。すなわち第３図案２２３は撮像装置１１０が第１図案２２１に対する位置合わせを行なうときの補助となる。

実際使用時には、図３〜４に示されるように、ディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ上には第１マーカー２２だけが設けられている。ここで、第１マーカー２２は各ディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ上の対応位置とは同じではなく、各ディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄの液を噴射するノズル２１の位置とはそれぞれ離されている。

本参考例の画像アライメント装置１００の構成は前述したとおりであり、以下、図１および図５〜７を参照して本実施例のバイオチップ製造器具の画像アライメント方法を説明する。

まず、撮像装置１１０は、第１ディスペンサー２ａと対応する場所に位置させるように、バイオチップ固定治具３により搬送装置１上に設置される。ついで図１に示されるように、撮像装置１１０を利用して対応しているディスペンサー２ａの画像を撮影する。これにより、ディスプレイ装置１１２により定位標示１１２１とディスペンサー２ａ上の第１マーカー２２との位置関係の観察が可能になる。ついで撮像装置１１０の画像信号を根拠として、定位装置１１３が撮像装置１１０の位置を調整することによりディスプレイ装置１１２上の定位標示１１２１をディスペンサー２ａ上の第１マーカー２２に位置させる。そののち図５に示されるように、搬送装置１が方向Ｍに沿って移動するのを利用して、撮像装置１１０をバイオチップ固定治具３とともに２個目のディスペンサー２ｂとの対応位置に搬送し、ついで撮像装置１１０を利用して対応しているディスペンサー２ｂの画像を撮影し、撮像装置１１０の画像信号を根拠としてディスペンサー調整装置１２０が対応するディスペンサー２ｂの位置を調整する。ついで図６〜７に示されるように、前記撮像装置１１０がディスペンサー２ｃおよび２ｄの画像の撮影を行ない、ディスペンサー２ｃおよび２ｄの位置を調整するなどの工程を繰り返す。そして、すべてのディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ間の位置関係が一定の基準と符合するまでこれらの工程を重複して行なう。

本参考例では、前記説明中で、撮像装置１１０はディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ上の第１マーカー２２の画像を撮影して位置合わせを行なうようにしているが、本発明においては、これに限定されるものではなく、撮像装置１１０がディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ上のノズル２１の画像を撮影することで位置合わせを行なうこともできる。

また、本参考例では、前記説明中に、第１個目のディスペンサー２ａの位置にあるときに、撮像装置１１０の位置を調整し、そののち各ディスペンサー２ｂ、２ｃおよび２ｄがこの撮像装置１１０を根拠として調整を行なっているが、位置合わせの方法は、これに限られるものではなく、たとえば第１個目のディスペンサー２ａに位置にあるときの撮像装置を基準とし、ディスペンサー２ａの位置を調整することもできる。

その他本参考例では、順序通りに移動方向Ｍに沿って調整を行なっている。撮像装置１１０は１つのディスペンサーを適切に選択し、それを基準とし、そののち他のディスペンサーを調整することもできる。

本参考例の画像アライメント装置および方法は、アライメントプロセスにおいて、ディスペンサーが、液滴の噴射をディスペンサーの方向と位置の調整の根拠とするのではなく、ディスペンサー上のノズルまたはマーカーの位置を検知することにより、現在のディスペンサーの方向と位置を調整している。したがって、ディスペンサーが試薬を噴射する方向が異なることにより発生する各ポイントのディスペンサーの位置決めの誤差を防ぐことができる。そして各生物試薬をマイクロアレイバイオチップの基板上に正確に噴射させることができるため、生産の安定性も高められ、マイクロアレイバイオチップの製造プロセスの歩留りを向上させることができる。

また、ディスペンサーは、調整に際し、液滴を噴射する必要がないため、生物試薬の浪費を防ぐことができ、かつ画像装置により、各ディスペンサーの位置を測定する速度、および操作の便利性も増加する。

第２参考例
図８は第２参考例にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント装置を示す図である。図８に示されるように、画像アライメント装置１００ａは撮像装置１１０、複数のディスペンサー調整装置１２０および一対のアライメントメンバ１３０から構成されており、そのうち撮像装置１１０およびディスペンサー調整装置１２０は第１実施例と同じ構成であるため、ここでは説明を省略する。

アライメントメンバ１３０はアライメントプロセスの中で、ディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄと撮像装置１１０とのあいだに設置され、図８に示されるように、バイオチップ固定治具３上に設置され、撮像装置１１０の上面に位置している。またアライメントメンバ１３０は図９に示されるように、その上には複数の第２マーカー１３１を備えており、撮像装置１１０がディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄの画像を撮影するのを補助している。その中のアライメントメンバ１３０の第２マーカー１３１はディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ上の第１マーカー２２と同様なので、ここでは説明を省略する。

本参考例の画像アライメント方法と第１参考例の方法は大体において同じであるが、異なる点は、撮像装置１１０がアライメントメンバ１３０を利用してディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄの画像を撮影するという点である。

本参考例において、撮像装置１１０は第１マーカー２２を用いて調整したのち、アライメントメンバ１３０を利用してディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄの画像を撮影し、それによって位置合わせの精度をより高めることができる。

第３実施例
図１０は第３参考例にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント装置を示す図である。図１０に示されるように、画像アライメント装置１１０ｂは撮像装置１１０ｂ、複数のディスペンサー調整装置１２０および一対のアライメントメンバ１３０から構成されており、そのうちディスペンサー調整装置１２０およびアライメントメンバ１３０は第２参考例と同じ構成であるため、ここでは説明を省略する。

撮像装置１１０ｂは第２参考例の撮像装置１１０と異なる点は、その撮影装置１１１ｂが２機のカメラ１１１１ａ、１１１１ｂを含んでいるという点である。

本参考例の画像アライメント方法も第２参考例での方法と大体において同じであるが、異なる点は、２機のカメラ１１１１ａ、１１１１ｂを備えていることによって、アライメントプロセスの中で、同時に同じディスペンサー上の２つのマーカーを撮影する。すなわち１つのディスペンサー上に２つのマーカーを設置することが必要となる。

本参考例では、２機のカメラ１１１１ａ、１１１１ｂがディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄの位置合わせを行なう。加えてアライメントメンバ１３０を設置しているので、ディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄの底面を、アライメントメンバ１３０を介して２機のカメラ１１１１ａ、１１１１ｂに平行にしておくことにより、ディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄの設置位置をより正確にすることができる。

第４参考例
図１１は第４参考例にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント装置を示す図である。図１１に示されるように、画像アライメント装置１００ｃは撮像装置１１０ｂおよび複数のディスペンサー調整装置１２０から構成されており、そのうち撮像装置１１０ｂおよびディスペンサー調整装置１２０は第３参考例と同じ構成なので、ここでは説明を省略する。

画像アライメント装置１００ｃは第３参考例と大体において同じであるが、異なる点は、本参考例中においてはアライメントメンバを含んでいない点である。

本参考例の画像アライメント方法は第３参考例の方法と大体において同じであるが、異なる点は、撮像装置１１０ｂが第３実施例と同じように、アライメントメンバ１３０によってディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄの画像を撮影する工程を必要としないという点である。

本参考例において、撮像装置１１０は第３参考例のように、アライメントメンバ１３０によりディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ上の画像を撮影する必要はなく、それにより位置合わせにかかる時間を短縮させることができる。

実施例１
図１２〜１３は本発明の実施例１にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント方法を説明する図である。

本実施例中において、まず図１２に示されるように、テスト基板１４０を提供し、そのテスト基板１４０を搬送装置１上に設置し、それを１個目のディスペンサー２ａと対応した場所に位置させる。ついでその対応しているディスペンサー２ａからテスト基板１４０上に液滴を噴射させたのち、図１３に示されるように、搬送装置１を利用してテスト基板１４０をつぎのディスペンサー２ｂと対応している位置に搬送する。ついでその対応しているディスペンサー２ｂからテスト基板１４０上に液滴を噴射させ、ついでテスト基板１４０上に噴射された位置を根拠として、ディスペンサー２ｂの位置を調整し、最後に前記テスト基板１４０の搬送、液滴の噴射およびディスペンサー位置の調整などの工程をすべてのディスペンサー２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄの位置関係が一定の基準に符合するまで重複して行なう。

本実施例のバイオチップ製造器具の画像アライメント方法は、前記参考例のような撮像装置の利用を必要としておらず、コストを比較的低くすることができるが、正確性に関しては劣る点があり、初歩段階においてのアライメントに適している。

以上、本発明では、好ましい実施の形態を前述の通り開示したが、これらは決して本発明を限定するものではなく、当業者であれば、本発明の技術思想の範囲において、各種の変更や修正を加えることができる。したがって、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲で規定された内容を基準とする。

第１参考例にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント装置を示す図である。 図１の第１マーカーの例を示す図である。 図１の第１マーカーの位置を示す図である。 図１の第１マーカーの他の位置を示す図である。 第１参考例にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント方法を示す図である。 第１参考例にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント方法を示す図である。 第１参考例にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント方法を示す図である。 第２参考例にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント装置を示す図である。 図８のアライメントメンバを示す図である。 第３参考例にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント装置を示す図である。 第４参考例にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント装置を示す図である。 実施例１にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント方法を示す図である。 実施例１にかかわるバイオチップ製造器具の画像アライメント方法を示す図である。

符号の説明

１ 搬送装置
２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ ディスペンサー
２１ ノズル
２２ 第１マーカー
２２１ 第１図案
２２２ 第２図案
２２３ 第３図案
３ バイオチップ固定治具
１００、１００ａ、１００ｂ 画像アライメント装置
１１０ 撮像装置
１１１ 撮影装置
１１１１、１１１１ａ、１１１１ｂ カメラ
１１１２ 画像処理ユニット
１１２ ディスプレイ装置
１１２１ 定位標示
１１３ 定位装置
１２０ ディスペンサー調整装置
１３０ アライメントメンバ
１３１ 第２マーカー
１４０ テスト基板

Claims (1)

1. 搬送装置と複数のディスペンサを備えるバイオチップ製造器具の画像アライメント方法であって、
   （ａ）テスト基板を提供する工程と、
   （ｂ）前記テスト基板を前記搬送装置上に設置し、前記ディスペンサーの１つと対応する場所に位置させる工程と、
   （ｃ）前記対応するディスペンサーから前記テスト基板上に液滴を噴射させる工程と、
   （ｄ）前記搬送装置を利用して前記テスト基板をもう１つのディスペンサーと対応する場所に位置させる工程と、
   （ｅ）前記対応するディスペンサーから前記テスト基板に液滴を噴射させ、テスト基板上に噴射された液滴の位置を根拠として、前記ディスペンサーの位置を調整する工程および
   （ｆ）すべてのディスペンサー間の位置関係が一定の基準に符合するまで前記（ｄ）から（ｅ）までの工程を重複して行なう工程からなるバイオチップ製造器具の画像アライメント方法。

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