JP2006062983A - 組成物及びそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ジェランを硫酸化することにより合成した硫酸化ジェランを含有する組成物とし、その組成物を製剤化して、抗腫瘍剤とする。
【選択図】 なし
Description
[2]上記硫酸化多糖が、グルコース2分子とグルクロン酸1分子とラムノース1分子からなる構成単位の繰り返しによって構成されていることを特徴とする[1]に記載の組成物。
[3]上記構成単位が、下記式(1)で示される単位であることを特徴とする[2]に記載の組成物。
(式中、Rはそれぞれ独立に選ばれるOHまたはOSO3Hである。)
[4]腫瘍細胞の増殖抑制能を有する組成物であって、1以上の水酸基が硫酸エステル化されているジェランを含有することを特徴とする組成物。
[5][1]〜[4]のいずれか1つに記載の組成物からなる抗腫瘍剤。
[6]静脈内投与、腸管外投与または経口投与用に製剤化されていることを特徴とする[4]に記載の抗腫瘍剤。
本発明にかかる組成物は、グルコースとグルクロン酸とラムノースからなり、1以上の水酸基が硫酸エステル化されている硫酸化多糖を含有する。この硫酸化多糖の骨格を構成するグルコースとグルクロン酸とラムノースの割合及び結合順序は、特に限定されないが、グルコース2分子とグルクロン酸1分子とラムノース1分子の4分子が構成単位となり、この構成単位の繰り返しによって構成されていることが好ましく、この場合、構成分子数の比が2:1:1となる。
上記硫酸化多糖は、腫瘍細胞の増殖抑制能を有する組成物を構成できる。この組成物は、薬学的に許容できる担体(キャリア)を含有してもよい。
1)平均分子量(KDa)測定:多糖を0.2M NaCl水溶液に1.0mg/mlの濃度で溶解し、HPLCによってゲルろ過した。HPLCのカラムはShodex Ionpak KS−804及びKS−Gを使用し、0.2M NaCl水溶液を溶出液とした溶出物は示差屈折率検出器により検出した。別途測定した分子量既知のプルラン(Shodex STANDARD P−82)により、あらかじめ溶出時間と分子量の検量線を作成し、検量線に当てはめることで多糖の平均分子量を決定した。
2)硫酸基置換率(%):多糖の構成糖当たりの水酸基のうち硫酸エステル化された水酸基の割合を百分率で表示した。この測定方法は、多糖の全S量をICPによる元素分析により測定し、多糖から遊離した遊離S量をイオンクロマトグラフィーにより測定する。全S量から遊離S量を差し引いた結合S量から硫酸基置換率を算出した。
ジェラン(和光純薬製)2.0gを0.5M−トリフルオロ酢酸水溶液200mlに添加し、80℃で30分間反応させ加水分解し、低分子化した。得られた低分子化ジェラン1.0gを窒素ガス中で脱水ピリジン100mlに添加しピリジン三酸化硫黄錯体を6.4g添加し、115℃で5時間反応させた。反応終了後ピリジンを留去した。水10mlに溶解した後、2倍量のエタノールを添加し、反応物を沈殿させ、濾過して回収した。回収した沈殿を10mlの水に溶解し、1N NaOHにて中和し、再び2倍容量のエタノールにて沈殿させ、回収した。この沈殿・回収を3回繰り返し、50℃の減圧乾燥により1日乾燥し、硫酸化ジェランの粉末を得た。
7匹のマウス(C57BL/6♂、6週令、以下同じ)の各尾静脈に、実施例1で合成し、HBSS100μlに溶解した硫酸化ジェラン(平均分子量27.7KDa、硫酸基置換率69.1%)1mgを注入した。ネガティブコントロールとして、別の7匹のマウスにHBSS100μlを注入し、ポジティブコントロールとして、さらに別のマウス7匹にHBSS100μlに溶解したヘパリン(分子量10KDa)1mgを注入した。10分後に各マウスの尾静脈に、HBSS100μlに懸濁したルイス肺癌由来高転移性H11細胞2×105個を注入した。16日後に各マウスを屠殺して肺を摘出し、ブアン・ドゥボスク固定液で一晩固定した。
実施例2において、硫酸基置換率のより低い硫酸化ジェラン(分子量9.6KDa、硫酸基置換率38.6%)を用いる以外は、同様の方法で腫瘍細胞の増殖抑制を調べたところ、硫酸化ジェランを注入したマウス7匹中2匹が顕著な腫瘍細胞の増殖抑制を示したが(図1、図2参照)、全体にGS46より、抑制効果は穏やかであった。
実施例2において、硫酸基置換率の最も低い硫酸化ジェラン(分子量197.7KDa、硫酸基置換率17.5%)を用いる以外は、同様の方法で腫瘍細胞の増殖抑制を調べたところ、いずれのマウスもさらに穏やかな腫瘍細胞の増殖抑制を示した(図1、図2参照)。
Claims (6)
- 腫瘍細胞の増殖抑制能を有する組成物であって、グルコースとグルクロン酸とラムノースからなり、1以上の水酸基が硫酸エステル化されている硫酸化多糖を含有することを特徴とする組成物。
- 前記硫酸化多糖が、グルコース2分子とグルクロン酸1分子とラムノース1分子からなる構成単位の繰り返しによって構成されていることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記構成単位が、下記式(1)で示される単位であることを特徴とする請求項2に記載の組成物。
- 腫瘍細胞の増殖抑制能を有する組成物であって、1以上の水酸基が硫酸エステル化されているジェランを含有することを特徴とする組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の組成物からなる抗腫瘍剤。
- 前記組成物が静脈内投与、腸管内投与または経口投与用に製剤化されていることを特徴とする請求項5記載の抗腫瘍剤。
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