JP2006045168A - S100a8 expression regulator - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、S100A8の発現を調節するS100A8発現調節剤に関する。 The present invention relates to an S100A8 expression regulator that regulates the expression of S100A8.
S100A8（別名：カルグラニュリンA又はMRP-8）は、カルシウム応答性を有するカルシウム結合タンパク質である（非特許文献１）。S100A8は、カルシウム結合タンパク質のカルシウム結合部位に共通してみられるEFハンド(EF-hand)と呼ばれる立体構造を有する。 S100A8 (also known as calgranulin A or MRP-8) is a calcium binding protein having calcium responsiveness (Non-patent Document 1). S100A8 has a three-dimensional structure called EF-hand that is commonly found in the calcium-binding site of calcium-binding proteins.
近年、急性期応答、創傷治癒及び乾癬などの角化亢進に伴い、S100A8の発現が亢進することが報告されている（非特許文献２〜４）。また、S100A8はケラチン繊維と結合するなど、細胞外及び細胞内における分子間相互作用に関与することが報告されている（非特許文献５〜６）。 In recent years, it has been reported that the expression of S100A8 increases with the acute phase response, wound healing, and increased keratinization such as psoriasis (Non-Patent Documents 2 to 4). In addition, S100A8 has been reported to be involved in extracellular and intracellular intermolecular interactions such as binding to keratin fibers (Non-Patent Documents 5 to 6).
一方、S100A8遺伝子やS100A8の発現を促進する物質が、S100A8の減少に伴う皮膚疾患、創傷、創傷治癒遅延及び毛髪の成長促進に有効であることが報告されている（特許文献１〜２）。 On the other hand, it has been reported that substances that promote the expression of the S100A8 gene and S100A8 are effective in promoting skin diseases, wounds, wound healing delay and hair growth associated with the decrease in S100A8 (Patent Documents 1 and 2).
さらに、S100A8の機能として、好中球及び単球の遊走活性を上昇させること（非特許文献７）及び抗菌活性を示すこと（非特許文献８）が報告されている。 Furthermore, as functions of S100A8, it has been reported that the migration activity of neutrophils and monocytes is increased (Non-patent Document 7) and antibacterial activity is exhibited (Non-Patent Document 8).
最近では、顆粒放出能を有する細胞系における活性型S100A8を制御することで、顆粒放出反応を制御できることが見出されている（特許文献３）。上記細胞系を、活性型S100A8を増加せしめる処理に供することで、該細胞系は顆粒放出し、一方、活性型S100A8を減少せしめる処理に供することで、該細胞系の顆粒放出が減少する。例えば、顆粒放出能を有する細胞系である好中球を、活性型S100A8を減少せしめる処理に供することによって、好中球の顆粒放出反応を抑制し、血管内膜の障害を抑制できることが報告されている。 Recently, it has been found that the granule release reaction can be controlled by controlling active S100A8 in a cell line having granule release ability (Patent Document 3). By subjecting the cell line to a treatment to increase active S100A8, the cell line is released into granules, whereas by subjecting it to a treatment to reduce active S100A8, granule release from the cell line is reduced. For example, it has been reported that neutrophils, which are cell lines with the ability to release granules, are subjected to a treatment that reduces active S100A8, thereby suppressing granule release reactions of neutrophils and suppressing damage to the intima. ing.
本発明は、例えば、S100A8の過剰発現や発現低下に関連して生じる各種症状や疾患の予防又は治療に有用な、生体内においてS100A8の発現を調節するS100A8発現調節剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide an S100A8 expression regulator that regulates the expression of S100A8 in vivo, which is useful for the prevention or treatment of various symptoms and diseases associated with, for example, overexpression and decreased expression of S100A8. To do.
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、S100A8の発現を調節する天然物質について検討したところ、特定の植物等にS100A8の発現を促進又は抑制する作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have examined natural substances that regulate the expression of S100A8 and found that specific plants have an action of promoting or suppressing the expression of S100A8. The headline and the present invention were completed.
本発明は、以下を包含する。
（１）植物、酵母、ホエイ、絹加水分解物、スピルリナ及びこれらの抽出物並びにトレハロースからなる群から選ばれる1以上を有効成分とするS100A8発現調節剤。
The present invention includes the following.
(1) An S100A8 expression regulator comprising one or more selected from the group consisting of plants, yeast, whey, silk hydrolysates, spirulina and their extracts, and trehalose as an active ingredient.
（２）上記植物が、マメ科、シソ科、キク科、ウコギ科、ミカン科、ツバキ科、アカネ科、スミレ科、アオギリ科、イチョウ科、ムロクジ科、シナノキ科、ムラサキ科、クラメリア科、スイカズラ科、クスノキ科、リンドウ科、ウリ科、イネ科、カバノキ科、フトモモ科、ナス科、キンポウゲ科、ウルシ科、ヒユ科、ミズキ科又はバラ科に属する植物であることを特徴とする、（１）記載のS100A8発現調節剤。 (2) The above plant is legume, perilla, asteraceae, araliaceae, mandarinaceae, camelliaceae, radixaceae, violetceae, bluegrass, ginkgo, aceae, lindenaceae, purple, clamaceae, honeysuckle (1) characterized in that it is a plant belonging to the family, camphoraceae, gentian, cucurbitaceae, gramineous, birchaceae, myrtaceae, solanaceae, buttercupaceae, urushiaceae, amaranthaceae, cypressaceae, or roseaceae (1 ) S100A8 expression regulator as described.
（３）上記植物がログウッド、ダイズ、イナゴマメ、シソ、メリッサ、マンネンロウ、エキナセア、アルニカ、カワラヨモギ、セイヨウキズタ、トチバニンジン、グレープフルーツ、チャ、キナ、サンシキスミレ、コラ、イチョウ、ガラナ、ライム、ムラサキ、ラタニア、ニワトコ、シナモン、ゲンチアナ、カボチャ、ハトムギ、ヘーゼルナッツ、グアバ、ナス、サラシナショウマ、ヌルデ、ヒナタイノコズチ、サンシュユ又はペールローズであることを特徴とする、（１）記載のS100A8発現調節剤。 (3) The above plant is logwood, soybean, locust bean, perilla, melissa, mannenrou, echinacea, arnica, kawara mugwort, yellow squirrel, tochiban carrot, grapefruit, tea, quina, sansiki violet, cora, ginkgo, guarana, lime, murasaki, latania, The S100A8 expression regulator according to (1), characterized by being elderberry, cinnamon, gentian, pumpkin, pearl barley, hazelnut, guava, eggplant, Sarashina shouma, nullde, hinata daikozuchi, sanshuyu or pale rose.
（４）植物、酵母、ホエイ、絹加水分解物及びこれらの抽出物並びにトレハロースからなる群から選ばれる1以上を有効成分とするS100A8発現抑制剤。 (4) An S100A8 expression inhibitor comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of plants, yeast, whey, silk hydrolysates and extracts thereof, and trehalose.
（５）上記植物が、マメ科、シソ科、キク科、ウコギ科、ミカン科又はツバキ科に属する植物であることを特徴とする、（４）記載のS100A8発現抑制剤。 (5) The S100A8 expression inhibitor according to (4), wherein the plant is a plant belonging to the leguminous family, perilla family, asteraceae family, araceae family, citrus family or camellia family.
（６）上記植物が、ログウッド、ダイズ、シソ、メリッサ、マンネンロウ、エキナセア、セイヨウキズタ、グレープフルーツ又はチャであることを特徴とする、（４）記載のS100A8発現抑制剤。 (6) The S100A8 expression inhibitor according to (4), wherein the plant is logwood, soybean, perilla, melissa, mannenrou, echinacea, kizota, grapefruit or tea.
（７）植物、スピルリナ及びこれらの抽出物からなる群から選択される1以上を有効成分とする、S100A8発現促進剤。 (7) An S100A8 expression promoter comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of plants, spirulina, and extracts thereof.
（８）上記植物が、アカネ科、スミレ科、アオギリ科、イチョウ科、ムロクジ科、シナノキ科、ムラサキ科、クラメリア科、スイカズラ科、クスノキ科、リンドウ科、ウリ科、イネ科、カバノキ科、フトモモ科、ナス科、マメ科、ウコギ科、キク科、キンポウゲ科、ウルシ科、ヒユ科、ミズキ科又はバラ科の植物であることを特徴とする、（７）記載のS100A8発現促進剤。 (8) The above-mentioned plants are Rubiaceae, Violet, Aegiriaceae, Ginkgoceae, Mulberry, Lindenaceae, Murasakie, Chlameliad, Honeysuckle, Camphoraceae, Gentianaceae, Cucurbitaceae, Gramineae, Birchaceae, Yellowberry The S100A8 expression promoter according to (7), characterized in that it is a plant of the family, solanaceae, legume, araliaceae, asteraceae, buttercupaceae, urushiaceae, amaranthaceae, cypressaceae or roseaceae.
（９）上記植物が、キナ、サンシキスミレ、コラ、イチョウ、ガラナ、ライム、ムラサキ、ラタニア、ニワトコ、シナモン、ゲンチアナ、カボチャ、ハトムギ、ヘーゼルナッツ、グアバ、ナス、イナゴマメ、トチバニンジン、アルニカ、カワラヨモギ、サラシナショウマ、ヌルデ、ヒナタイノコズチ、サンシュユ又はペールローズであることを特徴とする、（７）記載のS100A8発現促進剤。 (9) The above plants are kina, sanshikisumire, kora, ginkgo, guarana, lime, purple, latania, elderberry, cinnamon, gentian, pumpkin, pearl barley, hazelnut, guava, eggplant, locust bean, tochiban carrot, arnica, kawara mugwort, The S100A8 expression promoter according to (7), which is nullde, hinata taikozu, sanshuyu or pale rose.
本発明によれば、S100A8の過剰発現や発現低下に関連して生じる各種症状や疾患の予防又は治療に有用なS100A8発現調節剤を提供される。本発明に係るS100A8発現調節剤は、有効成分として天然物質に由来するものを含有することから、医薬、医薬部外品又は化粧料として安全に使用できる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the S100A8 expression regulator useful for the prevention or treatment of various symptom and disease which arise in relation to the overexpression of S100A8 and the expression fall is provided. Since the S100A8 expression regulator according to the present invention contains those derived from natural substances as active ingredients, it can be safely used as a medicine, quasi-drug or cosmetic.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係るS100A8発現調節剤は、植物、酵母、ホエイ、絹加水分解物、スピルリナ(Spirulina)及びこれらの抽出物並びにトレハロースからなる群から選ばれる1以上を有効成分とするものである。本発明に係るS100A8発現調節剤を、ヒトに投与することにより、生体内においてS100A8の発現を調節することができる。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The S100A8 expression regulator according to the present invention comprises one or more selected from the group consisting of plants, yeast, whey, silk hydrolyzate, Spirulina and extracts thereof, and trehalose as active ingredients. By administering the S100A8 expression regulator according to the present invention to humans, the expression of S100A8 can be regulated in vivo.
ここで、「S100A8発現調節」とは、S100A8をコードする遺伝子レベル及び/又はS100A8タンパク質レベルでの発現調節を意味する。発現調節には、発現抑制及び発現促進の双方が含まれる。本発明に係るS100A8発現調節剤は、S100A8発現抑制剤及びS100A8発現促進剤の双方を意味する。 Here, “S100A8 expression regulation” means expression regulation at the gene level encoding S100A8 and / or S100A8 protein level. Expression regulation includes both expression suppression and expression promotion. The S100A8 expression regulator according to the present invention means both an S100A8 expression inhibitor and an S100A8 expression promoter.
以下の説明において、S100A8の発現を抑制するS100A8発現調節剤を「S100A8発現抑制剤」と称する。また、S100A8の発現を促進するS100A8発現調節剤を「S100A8発現促進剤」と称する。 In the following description, an S100A8 expression regulator that suppresses the expression of S100A8 is referred to as an “S100A8 expression inhibitor”. In addition, the S100A8 expression regulator that promotes the expression of S100A8 is referred to as “S100A8 expression promoter”.
本発明に係るS100A8発現抑制剤は、植物、酵母、ホエイ、絹加水分解物及びこれらの抽出物並びにトレハロースからなる群から選ばれる1以上を有効成分とするものである。 The S100A8 expression inhibitor according to the present invention comprises one or more selected from the group consisting of plants, yeast, whey, silk hydrolysates and their extracts, and trehalose as active ingredients.
本発明に係るS100A8発現抑制剤において使用する植物としては、特に限定されるものではないが、マメ科、シソ科、キク科、ウコギ科、ミカン科又はツバキ科に属する植物が挙げられる。特に下記に示す植物が好ましい。
マメ科：ログウッド(Haematoxylon campechianum L.)、ダイズ(Glycine Max Merrill)
シソ科：シソ(Perilla ocymoides)、メリッサ（コウスイハッカ）（Melissa officinalis L.）、マンネンロウ(ローズマリー)(Rosmarinus officinalis L.)
キク科：エキナセア（Echinacea angustifolia DC.、Echinacea purpurea Moench）
ウコギ科：セイヨウキズタ(Hedera helix)
ミカン科：グレープフルーツ(Citrus paradisi Macf.)
ツバキ科：チャ(Camellia Sinensis(L)O.Kuntze)
The plant used in the S100A8 expression inhibitor according to the present invention is not particularly limited, and examples thereof include plants belonging to the legume family, perilla family, asteraceae family, araceae family, citrus family or camellia family. In particular, the following plants are preferred.
Legumes: Logwood (Haematoxylon campechianum L.), Soybean (Glycine Max Merrill)
Lamiaceae: Perilla ocymoides, Melissa (Melissa officinalis L.), Mannenro (Rosemary) (Rosmarinus officinalis L.)
Asteraceae: Echinacea (Echinacea angustifolia DC., Echinacea purpurea Moench)
Species: Hedera helix
Citrus: Grapefruit (Citrus paradisi Macf.)
Camellia family: Cha (Camellia Sinensis (L) O. Kuntze)
本発明に係るS100A8発現抑制剤においては、上記植物の全草、葉、樹皮、枝、果実又は根等をそのまま用いることができる。あるいは、当該植物の全草、葉、樹皮、枝、果実又は根等を粉砕して用いてもよい。 In the S100A8 expression inhibitor according to the present invention, the whole plant, leaves, bark, branches, fruits or roots of the above-mentioned plants can be used as they are. Alternatively, the whole plant, leaves, bark, branches, fruits or roots of the plant may be pulverized.
上記で具体的に列挙した植物について使用することが好ましい部位を、以下の表１に示す。なお、特定の植物の部位に別名がある場合には、その名称を付記する(*)。 The sites that are preferably used for the plants specifically listed above are shown in Table 1 below. If there is an alias for a specific plant part, the name is added (*).
また、本発明に係るS100A8発現抑制剤において使用する酵母としては、特に限定されるものではないが、例えばサッカロミセス（Saccharomyces）属、ロドトルラ（Rhodotorula）属又はピキア（Pichia）属の酵母が挙げられる。特に、サッカロミセス（Saccharomyces）属の酵母を用いることが好ましい。なお、複数種の酵母を組合せて用いることもできる。さらに、医薬品又は化粧料用原料として市販されている酵母抽出物を使用してもよい。 In addition, the yeast used in the S100A8 expression inhibitor according to the present invention is not particularly limited, and examples thereof include yeasts belonging to the genus Saccharomyces, Rhodotorula, or Pichia. In particular, it is preferable to use yeast belonging to the genus Saccharomyces. A plurality of types of yeast can be used in combination. Furthermore, you may use the yeast extract marketed as a raw material for pharmaceuticals or cosmetics.
ホエイとは、牛乳タンパク質の水溶液又は脱脂粉乳及びブドウ糖の水溶液を乳酸連鎖球菌又は乳酸桿菌で発酵させた液をろ過したものを意味する。本発明に係るS100A8発現抑制剤においては、例えば医薬品又は化粧料用原料として市販されているホエイを使用できる。 Whey means a filtered solution of a milk protein aqueous solution or skim milk powder and a glucose aqueous solution fermented with lactic streptococci or lactobacilli. In the S100A8 expression inhibitor according to the present invention, for example, whey commercially available as a raw material for pharmaceuticals or cosmetics can be used.
絹加水分解物とは、絹を完全又は部分的に分解したものを意味する。本発明に係るS100A8発現抑制剤において使用する絹加水分解物としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の酸又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリのいずれかを用いた加水分解に絹を供して得られたものが挙げられる。また、上述した酸又はアルカリによる加水分解と酵素による加水分解とを併用して得られた絹加水分解物も使用できる。さらに、化粧料用原料として市販されている絹加水分解物を使用してもよい。 The silk hydrolyzate means a product obtained by completely or partially decomposing silk. Examples of the silk hydrolyzate used in the S100A8 expression inhibitor according to the present invention include silk for hydrolysis using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or an alkali such as sodium hydroxide or sodium carbonate. The thing obtained by offering is mentioned. Moreover, the silk hydrolyzate obtained by using together the hydrolysis by the acid or alkali mentioned above, and the hydrolysis by an enzyme can also be used. Furthermore, you may use the silk hydrolyzate marketed as a raw material for cosmetics.
トレハロースは、キノコ類、エビ、カビ、酵母、紅藻、地衣、多くの昆虫に広く分布する二糖類である。本発明に係るS100A8発現抑制剤においては、例えば、デンプンに微生物が有する酵素を作用させることにより製造したもの、又は市販品をトレハロースとして使用することができる。 Trehalose is a disaccharide widely distributed in mushrooms, shrimp, mold, yeast, red algae, lichens and many insects. In the S100A8 expression inhibitor according to the present invention, for example, a product produced by allowing a microorganism to act on starch or a commercially available product can be used as trehalose.
一方、本発明に係るS100A8発現促進剤は、植物、スピルリナ及びこれらの抽出物からなる群から選択される1以上を有効成分とするものである。 On the other hand, the S100A8 expression promoter according to the present invention comprises one or more selected from the group consisting of plants, spirulina and extracts thereof as active ingredients.
本発明に係るS100A8発現促進剤において使用する植物としては、特に限定されるものではないが、アカネ科、スミレ科、アオギリ科、イチョウ科、ムロクジ科、シナノキ科、ムラサキ科、クラメリア科、スイカズラ科、クスノキ科、リンドウ科、ウリ科、イネ科、カバノキ科、フトモモ科、ナス科、マメ科、ウコギ科、キク科、キンポウゲ科、ウルシ科、ヒユ科、ミズキ科又はバラ科の植物が挙げられる。特に下記に示す植物が好ましい。 The plant used in the S100A8 expression promoter according to the present invention is not particularly limited, but it is not limited to Rubiaceae, Violet, Aogiri, Ginkgoceae, Mulberry, Shinobi, Murasaki, Chlamylaceae, and Honeysuckle. , Camphoraceae, gentian, cucurbitaceae, gramineae, birchaceae, myrtaceae, solanaceae, legumes, araceae, asteraceae, buttercup, urchinaceae, amaranthaceae, aceae, or roseaceae . In particular, the following plants are preferred.
アカネ科：キナ(Cichona ledgeriana)
スミレ科：サンシキスミレ(Viola tricolor)
アオギリ科：コラ(Cola acuminata Schott et Endl.）
イチョウ科：イチョウ(Ginkgo biloba L.)
ムロクジ科：ガラナ(Paulinia Cupana Kunth)
シナノキ科：ライム(セイヨウシナノキ（Tilia europaea）)
ムラサキ科：ムラサキ（Lithospermum erythrorhizone）
クラメリア科：ラタニア(Krameria triandra Ruiz and Pavon)
スイカズラ科：ニワトコ(セイヨウニワトコ（S. nigara L）)
クスノキ科：シナモン(Cinnamomum zeylanicum)
リンドウ科：ゲンチアナ(Gentiana lutea L.)
ウリ科：カボチャ(Cucurbita)
イネ科：ハトムギ(Coix lachryma-jobi var.ma-yuen)
カバノキ科：ヘーゼルナッツ(Corylus avellana L.)
フトモモ科：グアバ(Psidium guajava L.)
ナス科：ナス(Solanum melongena L.)
マメ科：イナゴマメ(Ceratonia siliqua)
ウコギ科：トチバニンジン（Panax japonicaus）
キク科：アルニカ(Arnica Montana L.)、カワラヨモギ(Artemisia capillaryis)
キンポウゲ科：サラシナショウマ（Cimicifuga simplex）
ウルシ科：ヌルデ（フシノキ）(Rhus javanica L.)
ヒユ科：ヒナタイノコズチ(Achyranthes fauriei)
ミズキ科：サンシュユ(Cornus officinalis Sieb. et Zucc.)
バラ科：ペールローズ(Pale Rose)
Rubiaceae: Cichona ledgeriana
Violet department: Sansikisumire (Viola tricolor)
Aogiri family: Cola (Cola acuminata Schott et Endl.)
Ginkgoaceae: Ginkgo biloba L.
Mulberry family: Paulinia Cupana Kunth
Lindenaceae: Lime (Tilia europaea)
Purple family: purple (Lithospermum erythrorhizone)
Clameriaceae: Latania (Krameria triandra Ruiz and Pavon)
Honeysuckle Family: Elderberry (S. nigara L)
Camphoraceae: cinnamon (Cinnamomum zeylanicum)
Gentianaceae: Gentiana lutea L.
Cucurbitaceae: Pumpkin (Cucurbita)
Gramineae: pearl barley (Coix lachryma-jobi var.ma-yuen)
Birch family: Hazelnut (Corylus avellana L.)
Myrtaceae: Guava (Psidium guajava L.)
Solanum: Solanum melongena L.
Legume: Ceratonia siliqua
Araceae: Tochibaninjin (Panax japonicaus)
Asteraceae: Arnica Montana L., Artemisia capillaryis
Ranunculaceae: Cimicifuga simplex
Ursiaceae: Nulde (Rhus javanica L.)
Amaranthaceae: Achyranthes fauriei
Dogwood: Cornus officinalis Sieb. Et Zucc.
Rose family: Pale Rose
本発明に係るS100A8発現促進剤においては、上記植物を、その植物の全草、葉、樹皮、枝、果実又は根等をそのまま用いることができる。あるいは、当該植物の全草、葉、樹皮、枝、果実又は根等を粉砕して用いてもよい。 In the S100A8 expression promoter according to the present invention, the whole plant, leaves, bark, branches, fruits or roots of the plant can be used as they are. Alternatively, the whole plant, leaves, bark, branches, fruits or roots of the plant may be pulverized.
上記で具体的に列挙した植物について使用することが好ましい部位を、以下の表２に示す。なお、特定の植物の部位に別名がある場合には、その名称を付記する(*)。 The sites that are preferably used for the plants specifically listed above are shown in Table 2 below. If there is an alias for a specific plant part, the name is added (*).
スピルリナとは、藍藻類ネンジュモ目ユレモ科スピルリナ属の微細なラセン藻を意味する。本発明に係るS100A8発現促進剤に使用するスピルリナとしては、特に限定されるものではないが、例えばスピルリナ・プラテンシス(Spirulina platensis)、スピルリナ・マキシマ(Spirulina maxima)、スピルリナ・ゲイトレリ(Spirulina geitleri)、スピルリナ・サイアミーゼ（Spirulina siamese）、スピルリナ・メイヤー(Spirulina major)、スピルリナ・サブサルサ(Spirulina subsalsa)、スピルリナ・プリンセプス（Spirulina princeps）、スピルリナ・ラキシシマ(Spirulina laxissima)、スピルリナ・クルタ(Spirulina curta)及びスピルリナ・スピルリノイデス（Spirulina spirulinoides）等が挙げられる。本発明に係るS100A8発現促進剤においては、例えば、医薬品又は化粧料用原料として市販されているスピルリナを使用できる。 Spirulina refers to the finer algae of the genus Spirulina, the cyanobacteria Nymphalidae. Spirulina used in the S100A8 expression promoter according to the present invention is not particularly limited, and examples thereof include Spirulina platensis, Spirulina maxima, Spirulina geitleri, and Spirulina.・ Spirulina siamese, Spirulina major, Spirulina subsalsa, Spirulina princeps, Spirulina laxissima, Spirulina curly (Spirulina curlyta) (Spirulina spirulinoides) and the like. In the S100A8 expression promoter according to the present invention, for example, spirulina marketed as a raw material for pharmaceuticals or cosmetics can be used.
一方、本発明に係るS100A8発現調節剤において、植物、酵母、ホエイ、絹加水分解物及びスピルリナ(以下、「植物等」という)の抽出物は、植物等を常温又は加温下にて抽出するか又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて抽出することにより得られる。本発明において、植物等の抽出物とは、上記抽出方法で得られた各種溶媒抽出液、その希釈液、その濃縮液又はその乾燥末を意味する。 On the other hand, in the S100A8 expression regulator according to the present invention, the plant, yeast, whey, silk hydrolyzate and spirulina (hereinafter referred to as “plant etc.”) extract plants etc. at room temperature or under heating. Or by using an extraction device such as a Soxhlet extractor. In the present invention, an extract of a plant or the like means various solvent extracts obtained by the above extraction method, a diluted solution thereof, a concentrated solution thereof or a dried powder thereof.
植物等の抽出物を得るために用いられる抽出溶剤としては、極性溶剤又は非極性溶剤のいずれをも使用することができる。抽出溶剤としては、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状及び環状エーテル類；ポリエチレングリコール等のポリエーテル類；スクワラン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；及び二酸化炭素等が挙げられる。あるいは、上記溶剤の2種以上を組み合わせた混合物を、抽出溶剤として用いることができる。 As an extraction solvent used for obtaining an extract of a plant or the like, either a polar solvent or a nonpolar solvent can be used. Examples of the extraction solvent include water; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; polyhydric alcohols such as propylene glycol and butylene glycol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; esters such as methyl acetate and ethyl acetate. Chain and cyclic ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; polyethers such as polyethylene glycol; hydrocarbons such as squalane, hexane, cyclohexane and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as toluene; dichloromethane, chloroform and dichloroethane And halogenated hydrocarbons such as carbon dioxide and the like. Alternatively, a mixture obtained by combining two or more of the above solvents can be used as the extraction solvent.
本発明に係るS100A8発現調節剤においては、上記植物等の抽出物を、そのまま用いることもできるが、当該抽出物を希釈、濃縮若しくは凍結乾燥した後、粉末又はペースト状に調製して用いることもできる。また、上記植物等の抽出物をクロマトグラフィー液々分配等の分離技術に供し、当該抽出物から不活性な夾雑物を除去したものを用いることもできる。なお、本発明に係るS100A8発現調節剤においては、上記植物等の抽出物の2種以上を混合して用いてもよい。 In the S100A8 expression regulator according to the present invention, the extract of the plant or the like can be used as it is, but after the extract is diluted, concentrated or lyophilized, it can also be used in the form of powder or paste. it can. In addition, it is also possible to use an extract obtained by removing the inactive contaminants from the extract by subjecting the extract of the plant or the like to a separation technique such as chromatographic liquid-liquid distribution. In addition, in the S100A8 expression regulator according to the present invention, two or more extracts of the above-mentioned plants and the like may be mixed and used.
本発明に係るS100A8発現調節剤を医薬又は医薬部外品として使用する場合には、剤形としては、特に限定されるものではないが、例えば、錠剤及びカプセル剤等の内服剤、軟膏、水剤、エキス剤、ローション剤及び乳剤等の外用剤並びに注射剤が挙げられる。当該医薬又は医薬部外品には、植物、酵母、ホエイ、絹加水分解物、スピルリナ及びこれらの抽出物並びにトレハロースの他に、助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤及び界面活性剤等の薬学的に許容される担体を任意に組合せて配合することができる。 When the S100A8 expression regulator according to the present invention is used as a medicine or quasi-drug, the dosage form is not particularly limited, but for example, oral preparations such as tablets and capsules, ointments, water Preparations, extracts, lotions and emulsions, and injections. In addition to plants, yeast, whey, silk hydrolysates, spirulina and their extracts, and trehalose, the medicine or quasi-drug includes auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, absorption enhancers, and interfaces. Any combination of pharmaceutically acceptable carriers such as active agents can be added.
一方、本発明に係るS100A8発現調節剤を化粧料として使用する場合には、剤形としては、特に限定されるものではないが、例えば、油中水型又は水中油型の乳化化粧料、クリーム、ローション、ジェル、フォーム、エッセンス、ファンデーション、パック、スティック及びパウダー等が挙げられる。当該化粧料には、植物、酵母、ホエイ、絹加水分解物、スピルリナ及びこれらの抽出物並びにトレハロースの他に、化粧料成分として一般に使用されている油分、界面活性剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素類、香料及び各種皮膚栄養剤等を任意に組合せて配合することができる。 On the other hand, when the S100A8 expression regulator according to the present invention is used as a cosmetic, the dosage form is not particularly limited. For example, a water-in-oil or oil-in-water emulsified cosmetic, cream , Lotions, gels, foams, essences, foundations, packs, sticks and powders. In addition to plants, yeast, whey, silk hydrolysates, spirulina and their extracts, and trehalose, the cosmetics include oils, surfactants, UV absorbers, alcohols that are commonly used as cosmetic ingredients. Chelating agents, pH adjusters, preservatives, thickeners, pigments, fragrances, various skin nutrients, and the like can be combined in any combination.
本発明に係るS100A8発現調節剤を医薬、医薬部外品又は化粧料として使用する場合、植物、酵母、ホエイ、絹加水分解物、スピルリナ及びこれらの抽出物並びにトレハロースの配合量は、乾燥物として計算して、通常、医薬、医薬部外品又は化粧料の全組成の0．00001〜1重量％、特に0．0001〜0.1重量％とすることが好ましい。また、本発明に係るS100A8発現調節剤を医薬として用いる場合、植物、酵母、ホエイ、絹加水分解物、スピルリナ及びこれらの抽出物並びにトレハロースの投与量は、通常の成人で固形分残量にして0.01mg〜1g/1日とすることが望ましい。 When the S100A8 expression regulator according to the present invention is used as a medicine, quasi-drug or cosmetic, the amount of plant, yeast, whey, silk hydrolyzate, spirulina and their extracts, and trehalose is as dry matter. The calculated amount is usually preferably 0.0001 to 1% by weight, particularly preferably 0.0001 to 0.1% by weight, based on the total composition of the medicine, quasi-drug or cosmetic. In addition, when the S100A8 expression regulator according to the present invention is used as a medicine, the dosage of plants, yeast, whey, silk hydrolyzate, spirulina and their extracts, and trehalose is set to a solid amount remaining in a normal adult. Desirably, 0.01 mg to 1 g / day.
本発明に係るS100A8発現抑制剤及びS100A8発現促進剤は、例えば、以下のようにin vitroで薬理評価を行なうことができる。 The S100A8 expression inhibitor and S100A8 expression promoter according to the present invention can be pharmacologically evaluated in vitro as follows, for example.
in vitroでの薬理評価としては、例えば、S100A8を発現する細胞系を用いた方法が挙げられる。正常ヒト新生児包皮由来表皮角化細胞などの細胞系に、本発明に係るS100A8発現抑制剤又はS100A8発現促進剤を作用又は接触させる。次いで、作用又は接触させた細胞を培養し、培養後、当該細胞からタンパク質又はmRNAを抽出する。さらに、得られたタンパク質を、例えばELISAやウエスタンブロッティングに供する。あるいは、得られたmRNAを、例えばPCRやノーザンハイブリダイゼーションに供する。 Examples of the in vitro pharmacological evaluation include a method using a cell line expressing S100A8. The S100A8 expression inhibitor or S100A8 expression promoter according to the present invention is allowed to act on or contact a cell line such as normal human neonatal foreskin-derived epidermal keratinocytes. Next, the cells that have been acted or contacted are cultured, and after the culture, protein or mRNA is extracted from the cells. Further, the obtained protein is subjected to, for example, ELISA or Western blotting. Alternatively, the obtained mRNA is subjected to, for example, PCR or Northern hybridization.
本発明に係るS100A8発現抑制剤に作用又は接触させていない細胞に比べて、本発明に係るS100A8発現抑制剤に作用又は接触させた細胞において、S100A8タンパク質量又はS100A8をコードするmRNA量が、1.5〜10倍、好ましくは2〜5倍低下した場合、in vitroレベルで発現を抑制することができたと判断することができる。 Compared to the cells that are not acted or contacted with the S100A8 expression inhibitor according to the present invention, in the cells that acted or contacted with the S100A8 expression inhibitor according to the present invention, the amount of S100A8 protein or mRNA encoding S100A8 is 1.5. When it is reduced by -10 times, preferably 2-5 times, it can be determined that the expression could be suppressed at the in vitro level.
一方、本発明に係るS100A8発現促進剤に作用又は接触させていない細胞に比べて、本発明に係るS100A8発現促進剤に作用又は接触させた細胞において、S100A8タンパク質量又はS100A8をコードするmRNA量が、1.5〜10倍、好ましくは2〜6倍増加した場合、in vitroレベルで発現を促進することができたと判断することができる。 On the other hand, compared to cells not acting or contacting the S100A8 expression promoter according to the present invention, the amount of S100A8 protein or the amount of mRNA encoding S100A8 is greater in the cells acted or contacted by the S100A8 expression promoter according to the present invention. , 1.5 to 10 times, preferably 2 to 6 times, it can be determined that expression could be promoted at the in vitro level.
本発明に係るS100A8発現調節剤において有効成分として含有する植物、酵母、ホエイ、絹加水分解物、スピルリナ及びこれらの抽出物並びにトレハロースは、後記実施例に示すように、S100A8の発現を抑制又は促進することから、その有効量をヒトに投与することにより、生体内においてS100A8の発現を調節することができる。 The plant, yeast, whey, silk hydrolyzate, spirulina and their extracts and trehalose contained as active ingredients in the S100A8 expression regulator according to the present invention suppress or promote the expression of S100A8, as shown in Examples below. Therefore, the expression of S100A8 can be regulated in vivo by administering an effective amount thereof to a human.
すでに述べたように、S100A8遺伝子やS100A8の発現を促進する物質は、S100A8の減少に伴う皮膚疾患、創傷、創傷治癒遅延や毛髪の成長促進に有効であることが報告されている(特許文献１〜２)。さらに、S100A8の機能として、好中球及び単球の遊走活性を上昇させること（非特許文献７）及び抗菌活性を示すこと（非特許文献８）が報告されている。また、S100A8の発現量を増減しめることによって、細胞系(好中球等)において顆粒放出反応を制御できることが報告されている（特許文献３）。 As already mentioned, it has been reported that substances that promote the expression of S100A8 gene or S100A8 are effective for promoting skin growth, wound healing delay and hair growth associated with a decrease in S100A8 (Patent Document 1). ~ 2). Furthermore, as functions of S100A8, it has been reported that the migration activity of neutrophils and monocytes is increased (Non-patent Document 7) and antibacterial activity is exhibited (Non-Patent Document 8). In addition, it has been reported that the granule release reaction can be controlled in cell lines (neutrophils, etc.) by increasing or decreasing the expression level of S100A8 (Patent Document 3).
以上の事実を考慮すると、本発明に係るS100A8発現抑制剤は、S100A8過剰発現に関連して生じる症状又は疾患、例えば、乾癬、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性心筋梗塞時の虚血後再灌流障害、糸球体腎症、のう胞性線維症、リューマチ性関節炎、慢性気管支炎、脳血管レン縮、喘息、末梢循環障害、狭心症、高血圧症又は動脈硬化等の好中球の顆粒放出による血管内膜障害関連疾患の予防又は治療等に有用である。 In view of the above facts, the S100A8 expression-suppressing agent according to the present invention is a symptom or disease caused by S100A8 overexpression, such as psoriasis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), postischemic resuscitation at acute myocardial infarction. Due to granule release of neutrophils such as perfusion disorder, glomerulonephropathy, cystic fibrosis, rheumatoid arthritis, chronic bronchitis, cerebral vasospasm, asthma, peripheral circulation disorder, angina, hypertension or arteriosclerosis It is useful for prevention or treatment of diseases related to intima.
一方、本発明に係るS100A8発現促進剤は、S100A8の発現低下に関連して生じる症状又は疾患、例えば、創傷の予防や創傷治癒の促進等の皮膚性状の保護や治療、感染症の予防又は治療、毛髪の成長促進、顆粒（エラスターゼ、ラクトフェリン等）放出促進等に有用である。 On the other hand, the S100A8 expression promoter according to the present invention is a symptom or disease associated with decreased expression of S100A8, for example, protection or treatment of skin properties such as prevention of wounds or promotion of wound healing, prevention or treatment of infectious diseases It is useful for promoting hair growth and releasing granules (elastase, lactoferrin, etc.).
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明はこれら実施例にその技術的範囲が限定されるものではない。
〔実施例１〕 植物抽出物等の調製
（１）セイヨウシナノキ抽出物の製造：
セイヨウシナノキ乾燥粉砕物100gに1,3-ブタンジオール1Lを加え、室温で時々撹拌しながら、7日間抽出を行った。得られた抽出液を濾過し、濾液を5℃で3日間静置した後、再度濾過することで上澄みを得た。次いで、得られた上澄みを濃縮し、溶剤を除去することで、抽出物4.2mlをシロップとして得た。得られたセイヨウシナノキ抽出物を50% 1,3-ブタンジオールを加え濃度調整を行った。
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the technical scope of the present invention is not limited to these examples.
[Example 1] Preparation of plant extract and the like (1) Production of linden extract:
1 L of 1,3-butanediol was added to 100 g of dried linden powder and extracted for 7 days with occasional stirring at room temperature. The obtained extract was filtered, and the filtrate was allowed to stand at 5 ° C. for 3 days, and then filtered again to obtain a supernatant. Subsequently, the obtained supernatant was concentrated and the solvent was removed to obtain 4.2 ml of an extract as a syrup. The concentration of the obtained linden extract was adjusted by adding 50% 1,3-butanediol.
（２）ムラサキ抽出物の製造：
ムラサキの根（日本薬局方紫根（シコン））を細切し、細切した断片5gにエタノール15mlを加え、浸漬した。当該断片を含む混合液を濾過し、ムラサキ抽出液を得た。次いで、このムラサキ抽出液を濃縮することでムラサキ抽出物を得た。なお、ムラサキ抽出物の固形分は228mgであった。得られたムラサキ抽出物に50%エタノール10mlを加え濃度調整を行った。
(2) Production of Murasaki extract:
Murasaki root (Japanese Pharmacopoeia purple root (Shicon)) was shredded, and 15 ml of ethanol was added to 5 g of the shredded piece and immersed. The mixed solution containing the fragments was filtered to obtain a Murasaki extract. Next, the Murasaki extract was obtained by concentrating the Murasaki extract. The solid content of the Murasaki extract was 228 mg. The resulting Murasaki extract was added with 10 ml of 50% ethanol to adjust the concentration.
（３）他の植物の抽出物の製造：
上記同様に、以下の表３に示す植物についても抽出物を製造した。なお、各植物において、抽出物の製造に使用した部位及び抽出溶剤を表３に示す。
(3) Production of extracts from other plants:
Similarly to the above, extracts were also produced for the plants shown in Table 3 below. In addition, in each plant, the site | part and extraction solvent which were used for manufacture of an extract are shown in Table 3.
各植物の全草、葉、根、根茎、果実、種子又は花等の使用部位を細切し、細切した断片10gに適宜、濃度を調整した抽出溶剤100mlを加え、室温下で時々攪拌しながら24時間抽出を行った。得られた抽出液を濾過し、濾液に水100mlを加え、40℃で減圧下、約70mlまで濃縮した。この操作を3回繰り返した後、水及びエタノール、プロピレングリコール又は1,3-ブタンジオールを加えて、エタノール濃度、プロピレングリコール濃度又は1,3-ブタンジオール濃度を適宜調整し、総量100mlとした各植物の抽出液を得た。 Shred all parts of the plant such as whole grass, leaves, roots, rhizomes, fruits, seeds or flowers, add 100 ml of extraction solvent with appropriate concentration to 10 g of shredded pieces, and stir occasionally at room temperature. Extraction was performed for 24 hours. The obtained extract was filtered, 100 ml of water was added to the filtrate, and the mixture was concentrated to about 70 ml under reduced pressure at 40 ° C. After repeating this operation three times, water and ethanol, propylene glycol or 1,3-butanediol were added, and the ethanol concentration, propylene glycol concentration or 1,3-butanediol concentration was appropriately adjusted, and each total amount was 100 ml. A plant extract was obtained.
（４）その他
＜酵母抽出物＞
酵母抽出物Ａとして、一丸ファルコス社製「イーストリキッド」、酵母抽出物Ｂとして、一丸ファルコス社製「イーストリキッドＢ」を用いた。
＜ホエイ＞
ホエイとして、一丸ファルコス社製「FMエキス LA-B」を用いた。
＜絹加水分解物＞
絹加水分解物として、一丸ファルコス社製「シルクゲンGソルブルKE」を用いた。
＜スピルリナ抽出物＞
スピルリナ抽出物として、インデナ社製「SPIRULINA」を用いた。
＜トレハロース＞
トレハロースとして、一丸ファルコス社製「トレハロース 30H(PFB)」を用いた。
＜上記植物以外の他の植物抽出物＞
市販の抽出物を用いた各植物抽出物については製造元、製品名を以下の表４に示す。
(4) Others <Yeast extract>
As yeast extract A, “East Liquid” manufactured by Ichimaru Falcos and as yeast extract B “East Liquid B” manufactured by Ichimaru Falcos were used.
<Whey>
As the whey, “FM extract LA-B” manufactured by Ichimaru Falcos was used.
<Silk hydrolyzate>
As a silk hydrolyzate, “Silkgen G Solble KE” manufactured by Ichimaru Falcos was used.
<Spirulina extract>
As a spirulina extract, “SPIRULINA” manufactured by Indena Co., Ltd. was used.
<Trehalose>
As trehalose, “Trehalose 30H (PFB)” manufactured by Ichimaru Falcos was used.
<Other plant extracts other than the above-mentioned plants>
For each plant extract using a commercially available extract, the manufacturer and product name are shown in Table 4 below.
〔実施例２〕 S100A8の発現調節効果
（１）材料及び方法
試験には、正常ヒト新生児包皮由来表皮角化細胞（KK-4009、Strain No1C0919、クラボウ）を用いた。
[Example 2] S100A8 expression regulation effect (1) Material and method Normal human neonatal foreskin-derived epidermal keratinocytes (KK-4009, Strain No1C0919, Kurabo Industries) were used for the test.
まず、1穴あたりDefined-ケラチノサイト-SFM培地1mlを含有する12穴プレートに、細胞をプレーティングし、50〜60％コンフルエントになるまで培養した。なお、培養は5％CO2、37℃条件下で行った。50〜60％コンフルエントに達した後、細胞を試験に用いるために、被験物質添加24時間前に、培地を添加剤不含のDefined-ケラチノサイト-SFM培地（以下、「Defined-ケラチノサイト-SFM(-)培地」という）1mlに交換し、馴化させた。 First, cells were plated in a 12-well plate containing 1 ml of Defined-keratinocyte-SFM medium per well and cultured until 50-60% confluent. The culture was performed under conditions of 5% CO 2 and 37 ° C. After reaching 50 to 60% confluence, the medium is added without additives to the Defined-Keratinocyte-SFM medium (hereinafter, “Defined-Keratinocyte-SFM (- The medium was replaced with 1 ml) and acclimated.
次いで、培地を、1.5ミリモル濃度のカルシウムおよび0.1ナノモル濃度のアクチビンを含むDefined-ケラチノサイト-SFM(-)培地に交換し、さらに、被験物質を0.1％又は1％vol濃度(すなわち、1μl又は10μlを添加)となるように直接培地中に添加することで、試験を開始した。試験開始から24時間培養した後、培地を吸引除去し、PBS(-)で細胞を2回洗浄した。洗浄後、1穴あたりRIPAバッファー200μlを添加し、細胞からタンパク質を抽出した。 The medium is then replaced with Defined-Keratinocyte-SFM (-) medium containing 1.5 millimolar calcium and 0.1 nanomolar activin, and the test substance is further added at 0.1% or 1% vol concentration (i.e. 1 μl or 10 μl). The test was started by adding it directly into the culture medium. After culturing for 24 hours from the start of the test, the medium was removed by aspiration, and the cells were washed twice with PBS (−). After washing, 200 μl of RIPA buffer was added per well, and the protein was extracted from the cells.
BMA社が提示する方法に従ってMRP8 ELISAキット（S-1007、BMA Biomedicals）を用い、各被験物質に供した細胞から得られたタンパク質5μgをELISAに供し、当該サンプル中のS100A8タンパク質量を算出した。なお、対照として、被験物質を添加しない以外は上記と同様にして培養した細胞を用いた。 Using the MRP8 ELISA kit (S-1007, BMA Biomedicals) according to the method presented by BMA, 5 μg of protein obtained from the cells subjected to each test substance was subjected to ELISA, and the amount of S100A8 protein in the sample was calculated. As a control, cells cultured in the same manner as described above were used except that the test substance was not added.
（２）結果
試験結果を図１及び図２に示す。図１は、S100A8タンパク質の発現抑制作用を示す被験物質を示す。図２は、S100A8タンパク質の発現促進作用を示す被験物質を示す。なお、図１及び図２において、S100A8タンパク質量は、対照の細胞から得られたS100A8タンパク質量を1とした場合に対する相対値で表す。
(2) Results The test results are shown in FIGS. FIG. 1 shows a test substance exhibiting an S100A8 protein expression inhibitory action. FIG. 2 shows a test substance exhibiting an action of promoting the expression of S100A8 protein. 1 and 2, the amount of S100A8 protein is expressed as a relative value with respect to the case where the amount of S100A8 protein obtained from the control cells is 1.
図１から明らかなように、酵母、ホエイ、絹加水分解物、ログウッド、シソ(ソヨウ)、エキナセア、ダイズ、メリッサ、マンネンロウ、セイヨウキズタ、グレープフルーツ及びチャの抽出物並びにトレハロースは、正常ヒト新生児包皮由来表皮角化細胞においてS100A8タンパク質の発現を抑制した。 As can be seen from FIG. 1, yeast, whey, silk hydrolyzate, logwood, perilla (soyo), echinacea, soybean, melissa, mannenrou, Atlantic kizuta, grapefruit and tea extracts and trehalose are normal human newborn foreskin S100A8 protein expression was suppressed in the derived epidermal keratinocytes.
一方、図２から明らかなように、キナ、サンシキスミレ、コラ(コーラナッツ)、イチョウ、ガラナ、ライム、ムラサキ(シコン)、ラタニア、カボチャ（種子）、ニワトコ、シナモン、ゲンチアナ、カボチャ、ハトムギ(ヨクイニン)、ヘーゼルナッツ、グアバ、ナス、イナゴマメ、トチバニンジン(チクセツニンジン)、スピルリナ、アルニカ、サラシナショウマ(ショウマ)、カワラヨモギ(インチンコウ)、ヌルデ(ゴバイシ)、ヒナタイノコズチ(ゴシツ)、サンシュユ及びペールローズの抽出物は、正常ヒト新生児包皮由来表皮角化細胞においてS100A8タンパク質の発現を促進した。 On the other hand, as is clear from FIG. 2, kina, sansikimire, kola (cola nut), ginkgo, guarana, lime, purple (shikon), latania, pumpkin (seed), elderberry, cinnamon, gentian, pumpkin, pearl barley (yokuinin) , Hazelnut, guava, eggplant, locust bean, tochibaninjin (Chikutsutsuninjin), spirulina, arnica, Sarashinasho (Shoma), sagebrush (Inchinko), Nurde (Gobishi), chickweed (Goshitsu), sanshuyu and pale rose S100A8 protein expression was promoted in normal human neonatal foreskin-derived epidermal keratinocytes.
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