JP2006028021A - ビナフトール骨格を有する新規有機分子触媒およびその製造法と応用 - Google Patents

ビナフトール骨格を有する新規有機分子触媒およびその製造法と応用 Download PDF

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Abstract

【課題】工業的に有用な不斉反応を実現するための有機金属を含有することのない新規な有機分子触媒を提供する。
【解決手段】次の式（１）または（２）
【化１】
Figure 2006028021

で表される新規有機分子触媒を提供する。さらに、これらの有機分子触媒を用いて不斉反応／不斉合成を行う方法を提供する。

Description

本発明は、ビナフトール骨格を有する新規な有機分子触媒の分子設計とその製造法の開発、およびその応用に関する。さらに詳しくは、これまでに知られていない有機分子触媒を、既知の化合物を出発原料として製造し、得られた有機分子触媒を用いて有用な不斉反応を達成させることにある。従って、本発明はそれ自体が有用な化合物、例えば、医薬品、農薬、動物薬、機能性分子、新素材化合物、あるいは有用な化合物を製造するための重要な合成中間体を効率よく製造するための技術を提供する。
新規で有用な本発明は、これまでにない優れた有機分子触媒を見出したことと、これまで実用的な応用が困難であった、ある種の不斉反応に関して当該有機分子触媒を用いて効率的に実現したことの二点に集約される。それぞれに関して、従来の技術を記載する。
それ自体が有用な化合物、例えば、医薬品、農薬、動物薬、機能性分子、新素材化合物の中には、不斉炭素を含むものが少なくなく、これを効率的に構築することは最近の合成化学的な課題の中で最も重要でかつ高い製造技術が要求される部類に属する。それ自体が有用な化合物を製造する過程の中で不斉炭素を効率的に構築する方法の一つに不斉反応を用いることが一般的であり、この効率を如何に高めるかを究極の目的として、近年数多くの有機金属触媒が分子設計・製造され、非特許文献1および2に記載の如くその優れた有用性が実証されている。しかしながら、有機金属触媒を用いる不斉反応に関しては、全く課題がない訳ではなかった。即ち、有機金属触媒を用いる工程を最終物のあるいは中間体の製造に組み込んだ場合、最終体に微量の金属が残存し、その完璧な除去を行うことで製造および精製の技術的ハードルを高めていることがあった。また、有機金属触媒を用いて繰り返し不斉反応を行った場合、化学収率または不斉収率が反応の繰り返しと共に低下することが時として観察された。以上が金属有機触媒を用いることによる不斉反応応用への課題である。
次に、それ自体が有用な化合物、例えば、医薬品、農薬、動物薬、機能性分子、新素材化合物、あるいは有用な化合物を製造するための重要な合成中間体を効率よく製造するための技術について述べる。これらの技術としては、種々の不斉反応がこれまでに報告されているが、非特許文献3および4に記載の如く最近窒素原子を含む基質が関与する新しい炭素−炭素結合生成反応が報告された。発見当初「イミンのBaylis-Hillman反応」と呼ばれた当該反応は、当初必ずしも優れた不斉反応とは言い難かったものの、その後、不斉を有する天然物由来の有機分子触媒を用いて不斉反応が進行するようになり、現在では、非特許文献5、6および7に記載の如く、Shiらにより最高では90%以上の不斉収率を実現する製造例が報告され、不斉反応としての「aza-Bayis-Hillman反応」が認知された。
しかしながら、これまでのaza-Baylis-Hillman反応における不斉収率の達成は、天然物由来の有機分子触媒を用いており、それ自体が有用な化合物、例えば、医薬品、農薬、動物薬、機能性分子、新素材化合物、あるいは有用な化合物を製造するための重要な合成中間体を効率よく製造するための技術としては、必ずしも課題がない訳ではなかった。即ち、有用な化合物あるいはそれを製造するための重要な合成中間体を効率よく製造するには、必要な立体化学を有する不斉炭素を意のままに構築できる技術、言い換えれば何れの不斉中心も構築できる効率的な方法が求められる。この分野では最も新しい不斉反応例として、ビナフチル骨格を有する有機分子触媒を用いることによる不斉aza-Baylis-Hillman反応が非特許文献6に記載の如くShiらにより報告されたが、90%以上の高い不斉収率と90%以上の実用的な化学収率を同時に実現できる効率的な応用例は当該反応においてこれまでに知られていない。以上が、工業的に不斉炭素を構築する際にaza-Baylis-Hillman反応を用いることに関する課題である。
J. Am. Chem. Soc., 123, 2907-2908, 2001 Angew. Chem. Int. Ed., 42, 2144-2147, 2003 Chem. Commun., 2001, 1876-1877 Eur. J. Org. Chem., 2002, 696-701 Angew. Chem. Int. Ed., 41, 4507-4510, 2002 Chem. Commun., 2003, 1310-1311
本発明においては、有機金属を含有することのない新規な有機分子触媒を創製する必要がある。さらに、aza-Baylis-Hillman反応を一例とする工業的に有用な不斉反応を実現するための新しい方法を提供することを目的としている。即ち、本発明により提供される有機分子触媒は、化学構造上新規であることに加え、例えば、aza-Baylis-Hillman反応を一例とする有用な炭素−炭素結合生成反応において、これまでに報告のない高い不斉収率と実用的な化学収率とを同時に実現しなくてはならない。しかも構築される不斉炭素の立体化学に関しては、用いる有機分子触媒の不斉により、何れの立体化学の構築をも可能にすることが求められている。
本発明者らは、上記の期待に応えるべく合成化学的研究を重ね、本発明者らによって分子設計・合成されたビナフトール骨格を有する新規な有機分子触媒が、例えば、aza-Baylis-Hillman反応を一例とする有用な炭素−炭素結合生成反応において、これまでに報告のない高い不斉収率と実用的な化学収率とを同時に実現できる方法を見出し、本発明を完成させた。これまで、天然物由来の有機分子触媒を用いてaza-Baylis-Hillman反応において高い不斉収率を達成した例は、僅かに知られているが、天然物に依存しない、即ち、何れの不斉も構築可能な有機分子触媒を用いて、aza-Baylis-Hillmann反応において、90%以上の高い不斉収率と90%以上の実用的な化学収率を同時に達成した事実は知られていない。
即ち、本発明は、
（１）次の式（I）または式（II）
Figure 2006028021
 [式中、R1は、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよいフェニル基を表す]で表される化合物、
（２）次の式（III）または式（IV）
Figure 2006028021
 [式中、nは、1から6までの整数を表し、
R2は、水素原子、炭素数1から6までの直鎖または分岐しているアルキル基、炭素数２から6までの直鎖または分岐しているアルケニル基、または炭素数7または8のアラルキル基を表し、
R3は、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよい2-ピリジニル基、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよい3-ピリジニル基、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよい4-ピリジニル基を表す]で表される化合物またはその塩、
（３）次の式（V）または式（VI）
Figure 2006028021
 [式中、R4は、2-イミダゾリル基、または4-イミダゾリル基を表す]で表される化合物またはその塩、
（４）次の式（VII）または式（VIII）
Figure 2006028021
 [式中、R5およびR6は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、炭素数1から6までの直鎖または分岐しているアルキル基、炭素数２から6までの直鎖または分岐しているアルケニル基、または炭素数7または8のアラルキル基を表す]で表される化合物またはその塩を提供するものである。
また、本発明は、
（５）次の式（I）または式（II）で表される化合物を製造する方法であって、次のａ）〜ｅ）の工程を含んでなる、方法
Figure 2006028021
 [式中、R1は、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよいフェニル基を表す]
ａ）次の式（IX）の化合物または式（X）の化合物を塩基及び有機金属触媒存在下にボロン酸ピナコールエステルと反応させる工程、
Figure 2006028021
 ｂ）ａ）で得られた化合物を塩基存在下に塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させることによって遊離のフェノール性水酸基に脱離基を導入する工程、
ｃ）ｂ）で得られた化合物を塩基及び有機金属触媒存在下に(R1)2PＯ（Ｒ1は前記で定義したことと同じ意味を表す）で表わされるリン試薬と反応させる工程、
ｄ）ｃ）で得られた化合物のナフトールにおける保護基を脱保護する工程、
ｅ）ｄ）で得られた化合物のリン酸基を塩基存在下に還元剤によって還元する工程、
（６）次の式（XIII）または次の式（XIV）で表される化合物を製造する方法であって、次のａ）、ｂ）の工程を含んでなる、方法
Figure 2006028021
 [式中、R2は、水素原子、炭素数1から6までの直鎖または分岐しているアルキル基、炭素数２から6までの直鎖または分岐しているアルケニル基、または炭素数7または8のアラルキル基を表し、
R3は、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよい2-ピリジニル基、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよい3-ピリジニル基、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよい4-ピリジニル基を表す]
ａ）次の式（XI）の化合物または式（XII）の化合物を塩基存在下に(2-, 3-, または4-)R2NH-ピリジン（R2は前記で定義したことと同じ意味を表す）と反応させる工程、
Figure 2006028021
 ｂ）ａ）で得られた化合物のナフトールにおける保護基を脱保護する工程、
を提供するものである。
さらにまた、本発明は、
（７）前記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、または式（VIII）の化合物を用いてaza-Baylis-Hillman反応、aza-Henry反応、向山アルドール反応または、β−ラクタム製造反応から選択される不斉反応を行う、方法を提供するものである。
それ自体が有用な化合物、例えば、医薬品、農薬、動物薬、機能性分子、新素材化合物、あるいは有用な化合物を製造するための重要な合成中間体を効率よく製造するための技術に関しては、現代では不斉反応がその重要な位置を占めている。不斉反応を効率よく進めるために数多くの有機金属触媒が報告されてきたが、本発明者らは、有機金属を全く含有していない新規な有機分子触媒として、リン原子を含有するタイプやピリジン環を含有するタイプ等である前記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、および式（VIII）の有機分子触媒を見出した。しかも、当該有機分子触媒を用いて、aza-Baylis-Hillman反応を実施することにより、これまでにない高い不斉収率と実用的な化学収率を同時に達成することに成功した。本発明により提供される前記式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、または式（VIII）の有機分子触媒を各種の不斉反応と組み合わせることにより、それ自体が有用な化合物、あるいは有用な化合物を製造するための重要な合成中間体を効率よく製造することが可能となった。
本明細書において低級アルキル基とはメチル基等の炭素数１から４までのアルキル基を意味し、アラルキル基とはフェニルアルキル基を意味し、ハロゲン原子とは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、またはフッ素原子を意味し、前記式（I）、式（II）、式（III）、または式（IV）における基R1またはR3中に有していてもよいハロゲンとしては、好ましくは、塩素原子が挙げられる。
式（I）、式（II）におけるR1は、好ましくは、無置換フェニル基である。
式（III）、式（IV）におけるｎは、好ましくは、１であり、R2は、好ましくは、水素原子、炭素数1から6までの直鎖または分岐しているアルキル基、または炭素数7または8のアラルキル基であり、より好ましくは、炭素数1から6までの直鎖または分岐しているアルキル基、または炭素数7または8のアラルキル基であり、R3は、好ましくは、無置換3-ピリジニル基である。
式（VII）、式（VIII）におけるR5、R6は、同一または異なってそれぞれ、好ましくは、水素原子、炭素数1から6までの直鎖または分岐しているアルキル基、または炭素数7または8のアラルキル基であり、より好ましくは、一方が水素原子であって、もう一方が炭素数1から6までの直鎖または分岐しているアルキル基、または炭素数7または8のアラルキル基である。
本発明化合物が用いられる不斉反応の反応条件としては、例えば後記の化合物（XXIV）あるいは化合物（XXVI）で表されるイミンに対して10 mol%の式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、または式（VIII）の化合物を用い、反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、メタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等を用いて-10〜-30℃、6時間〜10日間反応させることが挙げられる。より具体的には、R1がフェニル基である式(I)の化合物の場合、化合物（XXIV）で表されるイミンに対して10 mol%の式(I)の化合物を使用してｔ−ブチルメチルエーテル中、-20℃にて6時間〜10日間反応させることが挙げられる。また、R2がイソプロピル基、R3が3-ピリジル基、ｎが１である式(III)の化合物の場合、化合物（XXVI）で表されるイミンに対して10 mol%の式(III)の化合物を使用してシクロペンチルメチルエーテル：トルエン＝９：１中、-15℃にて0.5〜10日間反応させさせることが挙げられる。
本発明の式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、または式（VIII）の化合物を用いて行う不斉反応としてはaza-Baylis-Hillman反応が好ましい。
本発明の式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、または式（VIII）の化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、四フッ化ホウ素酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩等の塩が挙げられる。
始めに、式（I）の光学活性ホスフィノビナフトール触媒の製造に関して述べる。
Figure 2006028021
 化合物（XIX）で表されるホスフィノビナフトール触媒は、工程図１（式（I）におけるR1がフェニル基である化合物を例として記載）に記載された方法により、化合物（IX）を出発物質として製造することができる。工程図１中、Meはメチル基を示し、Tfは、トリフルオロメタンスルホニル基を示す。
第一に、化合物（IX）（Tetrahedron Lett., 37, 4459-4462, 1996）に、オルト位に水酸基を有するフェニル基を導入し、化合物（XV）を製造する。この製造工程では、化合物（IX）またはその構造類縁体を種々用いることで、ベンゼン環同士を直接結合させる鈴木・宮浦反応、檜山反応等、種々の合成反応を利用し化合物（XV）を製造することができるが、出発物質として化合物（IX）を用いる場合は、芳香族ホウ素試薬を用いるのがよく、さらに具体的にはボロン酸ピナコールエステルを用いるのがよい。当該製造工程は、有機金属触媒の存在下に、塩基性条件下、有機溶媒中70〜80℃で反応を進めるが、有機金属触媒としてはパラジウム触媒が好ましく、さらに好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを用いるのがよく、塩基としては無機塩基が好ましく、さらに好ましくは炭酸カリウム水溶液を用いるのがよく、有機溶媒としては、非プロトン性の有機溶媒が好ましく、さらに好ましくはテトラヒドロフランを用いるのがよい。
第二に、化合物（XV）の遊離のフェノール性水酸基に、酸素原子一つとフェニル基二つが結合したリン原子を導入させて、化合物（XVII）を製造する。当該製造工程は通常二段階で進行し、合成中間体として、例えば化合物（XVI）を経由することができる。始めに化合物（XV）のフェノール性水酸基に、塩基性条件下、脱離基を導入し、化合物（XVI）を製造する。当該製造工程においては、化合物（XVI）以外の合成中間体、例えば、各種の脱離基が導入された類縁体を経由する製造法も考えられ、その製造法も本発明に包含される。脱離基を導入する製造工程においては、塩基存在下に、有機溶媒中、0〜25℃で脱離基を導入する試薬を作用させて進行させるが、塩基としては有機塩基が好ましく、さらに好ましくはピリジンを用いるのがよく、有機溶媒としては非プロトン性の溶媒が好ましく、さらに好ましくは塩化メチレンを用いるのがよく、脱離基を導入する試薬としては、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物が好ましく、さらに好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いるのがよい。次いで、化合物（XVI）に置換されたリン試薬（例えば(R1)2PＯ（R1は前記で定義したことと同じ意味を表す））を反応させて、化合物（XVII）を製造する。当該製造工程は、塩基性条件下、有機金属触媒の存在下に95〜100℃で置換されたリン試薬を反応させて進行させるが、塩基としては有機塩基が好ましく、さらに好ましくはジイソプロピルアミンを用いるのがよく、有機金属触媒としてはパラジウム触媒が好ましく、さらに好ましくは酢酸パラジウムを用いるのがよく、置換されたリン試薬としては各種ジアリールホスフィンオキシドが好ましく、反応溶媒としては各種有機溶媒が使用可能であるが、高沸点溶媒が好ましく、さらに好ましくはジメチルスルホキシドを用いるのがよい。
第三に、化合物（XVII）のフェノール性水酸基を保護している二つのメチル基を除去し、化合物（XVIII）を製造する。当該製造工程は、有機溶媒中、0〜25℃でフェノール性水酸基に導入されているメチル基を除去する試薬を作用させて進めることができるが、反応溶媒としては塩化メチレンが好ましく、脱メチル化試薬としては、ルイス酸試薬等が好ましく、さらに好ましくはトリ臭素化ホウ素を用いるのがよい。
第四に、化合物（XVIII）のリン原子上の酸素原子を還元し、目的とする有機分子触媒、化合物（XIX）を製造する。当該製造工程は、有機溶媒中、塩基存在下に、40 〜50℃で還元剤を作用させて進行させるが、有機溶媒としては炭化水素系の有機溶媒が好ましく、さらに好ましくはトルエンを用いるのがよく、添加する塩基としては有機塩基が好ましく、さらに好ましくはトリエチルアミンを用いるのがよく、還元剤としてはトリクロロシランの如くシリル系試薬を用いるのがよい。また、シリル系還元剤以外の還元剤を用いて当該製造工程を実施した場合も、その製造法は本発明に包含される。
なお、工程図１においては、バイノール部分のフェノール性水酸基の保護基としてメチル基を用いているが、当該官能基以外の保護基を用いて、化合物（XIX）を製造する方法も本発明に包含される。
以上、化合物（XIX）の製造法に関して、工程図１に沿って記述したが、全く同様の製造方法により、化合物（X）を出発物質として、次の式（XX）
Figure 2006028021
 で表される有機分子触媒を製造することができ、この製造法に関しても本発明に包含される。
次に、式（XIII）の光学活性アミノピリジンビナフトール触媒の製造に関して述べる。
Figure 2006028021
 化合物（XXII）で表されるアミノピリジンビナフトール触媒は、工程図２（式（III）におけるnが１であり、R2がR7として水素原子、炭素数1から6までのアルキル基、炭素数２から6までのアルケニル基、または炭素数7または8のアラルキル基であり、R3が置換されていてもよい3-ピリジニル基である化合物を例として記載）に記載された方法により、化合物（XI）を出発物質として製造することができる。工程図２中、MOMはメトキシメチル基を示す。
第一に、化合物（XI）に、３−アルキルアミノピリジン（Tetrahedron Lett., 23, 3315-3318, 1982）を反応させて、化合物（XXI）を製造する。この製造工程は、有機溶媒中、塩基の存在下に、55〜60℃で３−アルキルアミノピリジンを作用させて進行させるが、有機溶媒としては非プロトン性の溶媒が好ましく、さらに好ましくはテトラヒドロフランを用いるのがよく、塩基としては、無機塩基が好ましく、さらに好ましくは水素化ナトリウムを用いるのがよく、３−アルキルアミノピリジンとしては、無置換の３−アミノピリジンを加えた広い範囲の３−アルキルアミノピリジン、即ち、３−アミノピリジン、３−メチルアミノピリジン、３−エチルアミノピリジン、３−イソプロピルアミノピリジン、３−第三級ブチルアミノピリジン、３−ベンジルアミノピリジン（これらのピリジン環上の水素原子はさらにハロゲンまたは低級アルキル基で置換されていてもよい）を使用することができるが、好ましくは３−メチルアミノピリジン、３−エチルアミノピリジン、３−イソプロピルアミノピリジン、あるいは、３−ベンジルアミノピリジンを用いるとよい。なお、出発物質として、化合物（XI）以外の相当するハロゲン誘導体（例えば、式（XI）におけるCH2Br部分が(CH2)2-5Brである化合物）を使用して化合物（XXI）における-CH2NR7-部分が-(CH2)2-5NR7-である化合物を製造することもでき、本製造法もまた本発明に包含される。
第二に、化合物（XXI）のMOM（メトキシメチル）基を除去して、目的とする有機分子触媒、化合物（XXII）を製造する。本製造工程は、有機溶媒中、酸試薬等を0〜25℃で作用することにより進行させるが、有機溶媒としては塩化メチレンが好ましく、酸触媒としては各種の無機酸、有機酸が使用可能であるが、より好ましくはブロモトリメチルシランを用いるのがよい。なお、当該工程におけるMOM基の除去に関しては、様々な試薬を用いる製造方法が立案できるが、それらの方法もまた本発明に包含される。
式（III）におけるR2が水素原子、炭素数1から６までのアルキル基、炭素数２から６までのアルケニル基、炭素数７または８のアラルキル基であり、R3が置換されていてもよい2-ピリジニル基または置換されていてもよい4-ピリジニル基である化合物については、3-アルキルアミノピリジンに代えて対応するアミノピリジン（(2-または4-)R2NH-ピリジン（R2は水素原子、炭素数1から６までのアルキル基、炭素数２から６までのアルケニル基、炭素数７または８のアラルキル基を示す））を用いることにより同様に製造することができる。
なお、工程図２においては、ビナフトール部分のフェノール性水酸基の保護基としてMOM基を用いているが、当該官能基以外の保護基を用いて、化合物（XXII）を製造する方法も本発明に包含される。
以上、化合物（XXII）の製造法に関して、工程図２に沿って記述したが、全く同様の製造方法により、化合物（XII）を出発物質として、次の式（XXIII）
Figure 2006028021
 で表される有機分子触媒を製造することができ、この製造法に関しても本発明に包含される。
次に、ここで発明した有機分子触媒を用いる、有用な不斉反応について記述する。実際に、当該有機分子触媒を用いて、aza-Baylis-Hillman反応、aza-Henry反応、向山アルドール反応、β−ラクタム製造反応等を実施した場合、これまでにない高い不斉収率と実用的な化学収率を同時に達成することが確認された。
以下に、aza-Baylis-Hillman反応に対して、本発明により創製された有機分子触媒を用いた場合の卓越した結果に関して記載する。なお、詳細な結果は、本明細書中の実施例に記載されている。
Figure 2006028021
 始めに、本発明において創出された光学活性ホスフィノビナフトール有機分子触媒、即ち、化合物（XIX）を用いて上記反応式で示されるaza-Baylis-Hillman反応を実施した。その結果、90%以上の高い不斉収率と90%以上の実用的な化学収率を同時に達成する実施例が複数の組み合わせにおいて確認された。即ち、化合物（XIX）を用いる不斉aza-Baylis-Hillman反応の有用性が証明された。
Figure 2006028021
 次に、本発明において創出された光学活性アミノピリジンビナフトール有機分子触媒、即ち、化合物（XXII）を用いて上記反応式で示されるaza-Baylis-Hillman反応を実施した。その結果、90%以上の高い不斉収率と90%以上の実用的な化学収率を同時に達成する実施例が複数の組み合わせにおいて確認された。即ち、化合物（XXII）を用いる不斉aza-Baylis-Hillman反応の有用性が証明された。
以下、本発明を実施例に基づき説明する。
実施例１ 化合物（XV）の製造：
既知の化合物（IX）（Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4459）（0.3 mmol）とボロン酸ピナコールエステル（0.36 mmol）のTHF（6 ml）溶液に、1M K2CO3（3 ml）水溶液、Pd(PPh3)4（0.015 mmol）を加え、12時間加熱還流した。反応終了後、室温まで氷冷し、塩化メチレン（20 ml）で抽出した。抽出液を水（5 ml）、飽和食塩水（5 ml）で洗い、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（KANTO Silica Gel 60N, n-Hex/AcOEt = 4/1）で精製し、橙色固体の化合物（XV）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.00 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, dt, J= 8.6 and 1.3 Hz), 7.41-7.17 (8H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.24 (3H, s)
実施例２ 化合物（XVI）の製造：
化合物（XV）（0.3 mmol）の塩化メチレン溶媒（3 ml）に、0℃でピリジン（0.9 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.6 mmol）を加えた後、ゆっくりと室温まで昇温し、撹拌した。水で反応を停止した後、塩化メチレン（20 ml）で抽出し、抽出液を水（5 ml）、飽和食塩水（5 ml）で洗い、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（KANTO Silica Gel 60N, n-Hex/AcOEt = 4/1）で精製し、橙色固体の化合物（XVI）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.69-7.65 (1H, m), 7.48-7.16 (9H, m), 3.80 (3H, s), 3.06 (3H, s)
実施例３ 化合物（XVII）の製造：
化合物（XVI）（0.3 mmol）のDMSO（6 ml）溶液にジフェニルホスフィンオキシド（0.6 mmol）、1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（以下、DPPBと略記する）（0.03 mmol）、Pd(OAc)2（0.015 mmol）、ジイソプロピルアミン（1.2 mmol）を加え、100℃で12時間撹拌した。反応終了後、室温まで昇温し、水で反応を停止した後、酢酸エチル（20 ml）で抽出後、抽出液を水（5 ml）、飽和食塩水（5 ml）で洗い、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（KANTO Silica Gel 60N, n-Hex/AcOEt = 4/1）で精製し、無色固体の化合物（XVII）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.85-7.04 (22H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99 (1H, d, J= 8.1 Hz), 3.78 (3H, s), 2.99 (3H, s)
実施例４ 化合物（XVIII）の製造：
化合物（XVII）（0.3 mmol）の塩化メチレン溶媒（3 ml）に、0℃でBBr3（0.9 mmol, 1M塩化メチレン溶液）を加え、30分撹拌した。水で反応を停止した後、塩化メチレン（20 ml）で抽出し、抽出液を水（5 ml）、飽和食塩水（5 ml）で洗い、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（KANTO Silica Gel 60N, n-Hex/AcOEt = 4/1）で精製し、無色固体の化合物（XVIII）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80-6.98 (22H, m)
実施例５ 化合物（XIX）の製造：
化合物（XVIII）（0.2 mmol）のトルエン溶液（6.7 ml）に、0℃でトリエチルアミン（2 mmol）、トリクロロシランを加え、50℃で12時間撹拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した後、セライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。その後、母液を酢酸エチル(20 ml)で抽出し、抽出液を水（5 ml）、飽和食塩水（5 ml）で洗い、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（KANTO Silica Gel 60N, n-Hex/AcOEt = 4/1）で精製し、無色固体の化合物（XIX）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80-6.98 (23H, m), 5.18 (1H, brs)
実施例６および実施例７ 化合物（XXI）の製造：
水素化ナトリウムのTHF （0.3 ml）懸濁溶液に、0℃で既知の3-メチルアミノピリジン（Tetrahedron Lett., 23, 3315-3318, 1982）（0.24 mmol）あるいは3-イソプロピルアミノピリジン（特開平9-1992116, 特開平11-035562）（0.24 mmol）のTHF（0.7 ml）溶液を加え、60℃で2時間撹拌した後、室温に戻した。既知の化合物（XI）（0.2 mmol）（Tetrahedron Lett., 39, 7917-7920, 1998）のTHF（1.0 ml）溶液を加え、15分撹拌した。0℃にして飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した後、塩化メチレン（20 ml）で抽出し、抽出液を水（5 ml）、飽和食塩水（5 ml）で洗い、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（KANTO Silica Gel 60N, CH2Cl2/MeOH = 9/1）で精製し、黄色油状の化合物（XXI）を得た。
化合物（XXI）においてR7がメチル基である化合物（実施例６）：
1H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41-7.11 (6H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.91 (2H, s), 4.67 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.50 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.28 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.10 (3H, s)
化合物（XXI）においてR7がイソプロピル基である化合物（実施例７）：
1H-NMR (CDCl3): δ 8.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99-7.62 (6H, m), 5.06 (1H, d, J= 7.0 Hz), 4.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.66 (2H, s), 4.61 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.55 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.40-4.28 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.08 (3H, s), 1.26 (3H, J = 6.4 Hz), 1,24 (3H, J = 6.4 Hz)
実施例８および実施例９ 化合物（XXII）の製造：
化合物（XXI）（0.2 mmol）の塩化メチレン溶媒（1 ml）に、0℃でブロモトリメチルシラン (0.8 mmolを加え、３０分撹拌した。水でクエンチした後、塩化メチレン（20 ml）で抽出し、抽出液を水（5 ml）、飽和食塩水（5 ml）で洗い、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（KANTO Silica Gel 60N, CH2Cl2/MeOH = 9/1）で精製し、黄色固体の化合物（XXII）を得た。
化合物（XXII）においてR7がメチル基である化合物（実施例８）：
1H-NMR (CDCl3): δ 8.28-8.18 (1H, br), 7.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.89 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, s) 7.39 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.34-7.13 (6H, m), 4.76 (2H, s), 3.18 (3H, s)
化合物（XXII）においてR7がイソプロピル基である化合物（実施例９）：
1H-NMR (CDCl3): δ 8.29 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 4.6 and 1.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79-7.65 (2H, m), 7.34 (1H, d, J= 7.0 Hz), 7.34-7.19 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 5.1 Hz ), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.62 (2H, s), 4.12-3.99 (1H, m), 1.25 (3H, d, J = 8.1 Hz), 1.21 (3H, d, J = 8.1 Hz)
実施例１０〜実施例２３ 有機分子触媒化合物（XIX）を用いたaza-Baylis-Hillman反応：
実施例１０〜実施例２３は、反応式１（式中、R8は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、またはC1-6アルキル基を表し、Tsはトルエンスルホニル基を表す）に記載の如く行った。即ち、化合物（XIX）（0.005 mmol）のt-BuOMe（1 ml）溶液に、化合物（XXIV）で表されるイミン（0.05 mmol）を加え-20℃とし、メチルビニルケトン（0.15 mmol）を加え、TLCにてモニタリングしながら反応が終了するまで撹拌した。反応終了後、反応液を後処理することなくカラムクロマトグラフィー（KANTO Silica Gel 60N, n-Hex/AcOEt = 2/1）で精製し、aza-Baylis-Hillman反応成績体化合物（XXV）を得た。なお、生成物のNMRを文献（Angew. Chem. Int. Ed., 41, 4507-4510, 2002）と比較し、生成物を同定した。
Figure 2006028021
実施例１０ R8が水素原子の場合：
反応時間は9日間であり、化学収率は97%であり、不斉収率は87% eeであった。
実施例１１ R8がフッ素原子でありパラ位置換の場合：
反応時間は7日間であり、化学収率は>99%であり、不斉収率は89% eeであった。
実施例１２ R8が塩素原子でありパラ位置換の場合：
反応時間は6日間であり、化学収率は88%であり、不斉収率は91% eeであった。
実施例１３ R8が臭素原子でありパラ位置換の場合：
反応時間は4日間であり、化学収率は87%であり、不斉収率は92% eeであった。
実施例１４ R8がニトロ基でありパラ位置換の場合：
反応時間は2日間であり、化学収率は95%であり、不斉収率は82% eeであった。
実施例１５ R8がニトロ基でありパラ位置換であるが、反応温度を-40℃で行った場合：
反応時間は4日間であり、化学収率は88%であり、不斉収率は87% eeであった。
実施例１６ R8がメトキシ基でありパラ位置換の場合：
反応時間は9日間であり、化学収率は88%であり、不斉収率は95% eeであった。
実施例１７ R8がシアノ基でありパラ位置換の場合：
反応時間は6日間であり、化学収率は91%であり、不斉収率は78% eeであった。
実施例１８ R8がメチル基でありパラ位置換の場合：
反応時間は10日間であり、化学収率は82%であり、不斉収率は89% eeであった。
実施例１９ R8がエチル基でありパラ位置換の場合：
反応時間は8日間であり、化学収率は>99%であり、不斉収率は93% eeであった。
実施例２０ R8が塩素原子でありメタ位置換の場合：
反応時間は7日間であり、化学収率は87%であり、不斉収率は77% eeであった。
実施例２１ R8がニトロ基でありメタ位置換の場合：
反応時間は3日間であり、化学収率は>99%であり、不斉収率は62% eeであった。
実施例２２ R8がニトロ基でありメタ位置換であるが、反応温度を-40℃で行った場合：
反応時間は6日間であり、化学収率は92%であり、不斉収率は73% eeであった。
実施例２３ R8が塩素原子でありオルト位置換の場合：
反応時間は6時間であり、化学収率は96%であり、不斉収率は92% eeであった。
実施例２４〜実施例２９ 有機分子触媒化合物（XXII）を用いたaza-Baylis-Hillman反応：
実施例２４〜実施例２９は、反応式２（式中、R7は前記で定義したことと同じ意味を表し、Tsはトルエンスルホニル基を表す）に記載の如く行った。即ち、化合物（XXII）（0.005 mmol）のCPME（Cyclopentylmethyl ether）: toluene（9 : 1, 0.5 ml）にイミン（0.05 mmol）を加え、-15℃にてメチルビニルケトン（0.15 mmol）を加え、TLCでモニタリングしながら反応が終了するまで撹拌した。反応終了後、反応液を後処理することなくカラムクロマトグラフィー（KANTO Silica Gel 60N, n-Hex/AcOEt = 2/1）で精製し、aza-Baylis-Hillman反応成績体を得た。
Figure 2006028021
実施例２４ R7が水素原子である場合：
反応時間は10日間であり、化学収率は62%であり、不斉収率は87% eeであった。
実施例２５ R7がメチル基である場合：
反応時間は6日間であり、化学収率は97%であり、不斉収率は90% eeであった。
実施例２６ R7がエチル基である場合：
反応時間は5.5日間であり、化学収率は90%であり、不斉収率は91% eeであった。
実施例２７ R7がイソプロピル基である場合：
反応時間は2日間であり、化学収率は95%であり、不斉収率は94% eeであった。
実施例２８ R7が第三級ブチル基である場合：
反応時間は10日間であり、化学収率は72%であり、不斉収率は83% eeであった。
実施例２９ R7がベンジル基である場合：
反応時間は6日間であり、化学収率は>99%であり、不斉収率は93% eeであった。
実施例３０〜実施例４１ 化合物（XXII）のうちR7がイソプロピル基である有機分子触媒を用いたaza-Baylis-Hillman反応：
実施例３０〜実施例４１は、反応式３（式中、R9は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、またはC1-6アルキル基を表し、Tsはトルエンスルホニル基を表す）に記載の如く行った。即ち、R7がイソプロピル基である化合物（XXII）（0.005 mmol）のCPME（Cyclopentylmethyl ether）: toluene（9 : 1, 0.5 ml）に、化合物（XXVI）で表されるイミン（0.05 mmol）を加え、-15℃にてメチルビニルケトン（0.15 mmol）を加え、TLCでモニタリングしながら反応が終了するまで撹拌した。反応終了後、反応液を後処理することなくカラムクロマトグラフィー（KANTO Silica Gel 60N, n-Hex/AcOEt = 2/1）で精製し、aza-Baylis-Hillman反応成績体化合物（XXVII）を得た。なお、生成物のNMRを文献（Angew. Chem. Int. Ed., 41, 4507-4510, 2002）と比較し、生成物を同定した。
Figure 2006028021
実施例３０ R9が水素原子の場合：
反応時間は7日間であり、化学収率は93%であり、不斉収率は87% eeであった。
実施例３１ R9がフッ素原子でありパラ位置換の場合：
反応時間は3日間であり、化学収率は95%であり、不斉収率は93% eeであった。
実施例３２ R9が塩素原子でありパラ位置換の場合：
反応時間は2.5日間であり、化学収率は96%であり、不斉収率は95% eeであった。
実施例３３ R9が臭素原子でありパラ位置換の場合：
反応時間は1.5日間であり、化学収率は93%であり、不斉収率は94% eeであった。
実施例３４ R9がニトロ基でありパラ位置換の場合：
反応時間は0.5日間であり、化学収率は91%であり、不斉収率は91% eeであった。
実施例３５ R9がメトキシ基でありパラ位置換の場合：
反応時間は5.5日間であり、化学収率は95%であり、不斉収率は28% eeであった。
実施例３６ R9がシアノ基でありパラ位置換の場合：
反応時間は2.5日間であり、化学収率は99%であり、不斉収率は91% eeであった。
実施例３７ R9がメチル基でありパラ位置換の場合：
反応時間は8日間であり、化学収率は90%であり、不斉収率は90% eeであった。
実施例３８ R9がエチル基でありパラ位置換の場合：
反応時間は5日間であり、化学収率は97%であり、不斉収率は93% eeであった。
実施例３９ R9が塩素原子でありメタ位置換の場合：
反応時間は3日間であり、化学収率は93%であり、不斉収率は93% eeであった。
実施例４０ R9がニトロ基でありメタ位置換の場合：
反応時間は1日間であり、化学収率は94%であり、不斉収率は86% eeであった。
実施例４１ R9が塩素原子でありオルト位置換の場合：
反応時間は3.5日間であり、化学収率は92%であり、不斉収率は62% eeであった。

Claims (8)

  1. 次の式（I）または式（II）
    Figure 2006028021
     [式中、R1は、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよいフェニル基を表す]で表される化合物。
  2. 次の式（III）または式（IV）
    Figure 2006028021
     [式中、nは、1から6までの整数を表し、
    R2は、水素原子、炭素数1から6までの直鎖または分岐しているアルキル基、炭素数２から6までの直鎖または分岐しているアルケニル基、または炭素数7または8のアラルキル基を表し、
    R3は、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよい2-ピリジニル基、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよい3-ピリジニル基、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよい4-ピリジニル基を表す]で表される化合物またはその塩。
  3. 次の式（V）または式（VI）
    Figure 2006028021
     [式中、R4は、2-イミダゾリル基、または4-イミダゾリル基を表す]で表される化合物またはその塩。
  4. 次の式（VII）または式（VIII）
    Figure 2006028021
     [式中、R5およびR6は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、炭素数1から6までの直鎖または分岐しているアルキル基、炭素数２から6までの直鎖または分岐しているアルケニル基、または炭素数7または8のアラルキル基を表す]で表される化合物またはその塩。
  5. 次の式（I）または式（II）で表される化合物を製造する方法であって、次のａ）〜ｅ）の工程を含んでなる、方法
    Figure 2006028021
    [式中、R1は、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよいフェニル基を表す]
    ａ）次の式（IX）の化合物または式（X）の化合物を塩基及び有機金属触媒存在下にボロン酸ピナコールエステルと反応させる工程、
    Figure 2006028021
     ｂ）ａ）で得られた化合物を塩基存在下に塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させることによって遊離のフェノール性水酸基に脱離基を導入する工程、
    ｃ）ｂ）で得られた化合物を塩基及び有機金属触媒存在下に(R1)2PＯ（Ｒ1は前記で定義したことと同じ意味を表す）で表わされるリン試薬と反応させる工程、
    ｄ）ｃ）で得られた化合物のナフトールにおける保護基を脱保護する工程、
    ｅ）ｄ）で得られた化合物のリン酸基を塩基存在下に還元剤によって還元する工程。
  6. 次の式（XIII）または次の式（XIV）で表される化合物を製造する方法であって、次のａ）、ｂ）の工程を含んでなる、方法
    Figure 2006028021
     [式中、R2は、水素原子、炭素数1から6までの直鎖または分岐しているアルキル基、炭素数２から6までの直鎖または分岐しているアルケニル基、または炭素数7または8のアラルキル基を表し、
    R3は、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよい2-ピリジニル基、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよい3-ピリジニル基、低級アルキル基かハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよい4-ピリジニル基を表す]
    ａ）次の式（XI）の化合物または式（XII）の化合物を塩基存在下に(2-, 3-, または4-)R2NH-ピリジン（R2は前記で定義したことと同じ意味を表す）と反応させる工程、
    Figure 2006028021
     ｂ）ａ）で得られた化合物のナフトールにおける保護基を脱保護する工程。
  7. 請求項１に記載の式（I）、式（II）の化合物、請求項２に記載の式（III）、式（IV）の化合物、請求項３に記載の式（V）、（VI）の化合物または請求項４に記載の式（VII）、式（VIII）の化合物を用いてaza-Baylis-Hillman反応、aza-Henry反応、向山アルドール反応または、β−ラクタム製造反応から選択される不斉反応を行う、方法。
  8. 不斉反応がaza-Baylis-Hillman反応である請求項７に記載の方法。
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