JP2005538994A5

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Publication number: JP2005538994A5
Application number: JP2004524262A
Authority: JP
Filing date: 2003-07-31
Publication date: 2006-09-21

Claims

カプセルシェル中に封入された充填材料を含む医薬剤型であって、ここで、上記充填材料が以下の：（ａ）水溶解性の低い選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、及び（ｂ）少なくとも１つの薬剤として許容可能な１級アミン又は２級アミンを含むアミン物質を含み、ここで、上記カプセルシェルがゼラチンを含み、そしてここで、上記アミン物質が上記剤型の貯蔵における上記カプセルシェル中でのゼラチン架橋及び／又は薄膜形成を阻害するための充分量で存在する、前記医薬剤型。
上記アミン物質が治療的及び栄養的に不活性である、請求項１に記載の剤型。
上記アミン物質が以下の：トロメタミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エチレンＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、アミノ酸、ジエタノールアミン、ベネタミン、ベンザシン、ピペラジン、ヒドラバミン、及びイミダゾールから成る群から選ばれる化合物を含む、請求項１に記載の剤型。
上記アミン物質が、乾燥重量にもとづいて上記剤型の全アミン量の約１０％以下で存在する、請求項１に記載の剤型。
上記充填材料が、以下の：亜硫酸化合物、フリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤、甘味料、保存剤、湿潤剤、緩衝剤、フレーバー剤、着色剤、安定剤、香料、滑沢剤、結晶化阻害剤、接着剤、潤滑剤、及びシックナーから成る群から選ばれる少なくとも１つの薬剤として許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の剤型。
上記充填材料が、少なくとも１つの亜硫酸化合物をさらに含む、請求項１に記載の剤型。
上記少なくとも１つの亜硫酸化合物が、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びチオ硫酸ナトリウムから成る群から選ばれる、請求項６に記載の剤型。
上記少なくとも１つの亜硫酸化合物が、乾燥重量にもとづいて上記剤型の約１０％以下の総亜硫酸量で存在する、請求項６に記載の剤型。
以下の：α−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、フマル酸塩、次亜リン酸、リンゴ酸、没食子酸アルキル、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びメタ亜硫酸水素ナトリウムから成る群から選ばれる少なくとも１つのフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の剤型。
上記少なくとも１つのフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤が、乾燥重量に基づいて上記剤型の約０．０１％〜約５％の総抗酸化剤量で存在する、請求項９に記載の剤型。
上記充填材料が、以下の：マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセスルファムＫ、ネオテーム、アスパルテーム、ソルビトール、シュークロース、及び高フルクトースコーンシロップから成る群から選ばれる少なくとも１つの甘味料をさらに含む、請求項１に記載の剤型。
上記充填材料が、以下の：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェニル第二水銀硝酸塩、及びチメロサールから成る群から選ばれる少なくとも１つの保存剤を含む、請求項１に記載の剤型。
上記充填材料が、以下の：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、スルホサクシン酸ジオクチルナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシエチレン（８）、カプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド、カプリル酸ジグリセリド、カプリン酸ジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）カストールオイル、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）水素化カストールオイル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、及びチロキサポールから成る群から選ばれる少なくとも１つの界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の剤型。
上記充填材料が液体である、請求項１に記載の剤型。
上記充填材料が胃液と接触することによって自己乳化（self-emulsifying）する、請求項１に記載の剤型。
上記充填材料がさらに溶媒を含む、請求項１に記載の剤型。
上記選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬及び上記アミンが上記溶媒中に溶解している、請求項１６に記載の剤型。
上記溶媒が、乾燥重量に基づいて、上記剤型の約５％〜約９５％の量で存在する、請求項１６に記載の剤型。
上記溶媒が、グリコール成分又はグリコールエーテル成分のうちの少なくとも１つを含む、請求項１６に記載の剤型。
上記溶媒が、約７５〜約１０００の平均分子量を有するグリコールエーテル成分を含む、請求項１６に記載の剤型。
上記溶媒が、以下の：エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、エチレングリコールブチルフェニルエーテル、エチレングリコールテルピニルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、及びテトラエチレングリコールジメチルエーテルから成る群から選ばれる少なくとも１つのグリコールエーテル化合物を含む、請求項１６に記載の剤型。
上記溶媒が、以下の：プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール及びポリエチレングリコールから成る群から選ばれる少なくとも１つのグリコールを含む、請求項１６に記載の剤型。
上記溶媒が、約１００〜約１０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールを含む、請求項１６に記載の剤型。
以下の：アルコール、オレイン酸トリグリセリド、リノレン酸トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド、カプリル酸ジグリセリド、カプリン酸ジグリセリド、ポリオキシエチレンカプリル酸グリセリド、ポリオキシエチレンカプリン酸グリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（３５）カストールオイル、トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセリル、脂肪酸の低級アルキルエステル、及び水から成る群から選ばれる少なくとも１つの共溶媒化合物をさらに含む、請求項１６に記載の剤型。
請求項１に記載の剤型であって、ここで、上記シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が以下の式（Ｉ）：

｛式中、
Aは、部分的に不飽和又は不飽和のヘテロ環及び部分的に不飽和又は不飽和の炭素環から選ばれる置換基、好ましくはピラゾリル、フラノニル、イソキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノニル、及びピリダジノニル基から選ばれるヘテロ環基であり；
Xは、O、S又はCH₂であり；
ｎは、０又は１であり；
R¹は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから選ばれる、少なくとも１の置換基であり、場合により、置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる１以上のラジカルで置換され；
R²は、メチル、アミノ又はアミノカルボニルアルキルであり；
R³は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリロキシ、アルキロキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリーロキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリーロキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、及びN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルであり、R³は、場合により、置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる１以上のラジカルで置換されており；そして、
R⁴は、ヒドリド及びハロから選ばれる。｝
により表される化合物である、前記剤型。
上記選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が、以下の：セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−[４−（メチルスルホニル）フェニル]−２−シクロペンテン−１−オン、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−[４−（メチルスルホニル）フェニル]−３−（２H)−ピリダジノン、並びにそれらの薬剤として許容可能な塩及びプロドラッグから成る群から選ばれる、請求項１に記載の剤型。
上記選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がセレコキシブである、請求項１に記載の剤型。
上記セレコキシブが約１０〜約４００mgの量で存在する、請求項２７に記載の剤型。
上記カプセルシェルがハードゼラチンカプセルシェルである、請求項１に記載の剤型。
上記カプセルシェルがソフトゼラチンカプセルシェルである、請求項１に記載の剤型。
上記カプセルシェルが約０．１ml〜約２mlの充填容量を有する、請求項１に記載の剤型。
上記カプセルシェル及び／又は上記充填材料が、ゼラチンがそれと接触した場合にゼラチンの架橋を促進する少なくとも１つの物質をさらに含み、前記物質が上記薬物又は賦形剤物質であり、そして前記物質が独立して、又は１以上の他の物質とともに作用して前記架橋を促進する、請求項１に記載の剤型。
第１の前記カプセルシェル及び前記充填材料並びに第２の前記カプセルシェル及び前記充填材料を含み、当該第１の及び第２のカプセルシェル及び充填材料が実質的に同一であり、ここで、以下の：
（ａ）上記第１のカプセルシェル及び充填材料を第一のインビトロ溶出アッセイにおいて試験すること；
（ｂ）上記第２のカプセルシェル及び充填材料を、４０℃及び８５％の相対湿度に維持された閉じた容器中に４週間、貯蔵すること；そして
（ｃ）上記貯蔵の後に、上記第２のカプセルシェル及び充填材料を、第一のインビトロ溶出アッセイと同一の第二のインビトロ溶出アッセイにおいて試験すること；
において、上記第二の溶出アッセイにおいて４５分で溶出した上記シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の量が、上記第一の溶出アッセイにおいて４５分で溶出した上記シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の量の±１５パーセント以内であり；且つ、上記第一のインビトロ溶出アッセイが、剤型の製造後の適切な短い時間内で実施されることを特徴とする、請求項３２に記載の剤型。
上記アミン物質が、乾燥重量に基づいて、約０．５％〜約５％の総アミン量で存在するトロメタミン及び／又はエタノールアミンであり；ここで、上記充填材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はポリエチレングリコールをさらに含み、ここで、上記選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬が、約１０〜約４００mgの量で存在するセレコキシブであり、そしてここで、上記カプセルシェルがソフトゼラチンカプセルシェルである、請求項１に記載の剤型。