JP2005538122A - 薬物発見のための単糖の誘導体 - Google Patents

Abstract

潜在的に生物学的に活性な化合物のコンビナトリアルライブラリーの調製のための新しい化合物および方法は、単糖のフラノースまたはピラノースの誘導体である式（Ｉ）の単糖に基づく。

Description

発明の分野
本発明は、天然および非天然の単糖に基づく、潜在的に生物学的に活性な化合物のコンビナトリアルライブラリーの調製のための新しい化合物および方法に関する。これらの化合物は、脂溶性、サイズ、機能および他の特性を変化させる観点から、新規な薬物もしくは薬物様化合物、または有用な特性を有する化合物を発見する特別の目的で、官能化される。本発明は、芳香族性および電荷の付加を含む糖環について種々に官能化された、単糖の溶液または固相合成、ファーマコフォア(pharmacophoric)基の付加、ならびにアミノ酸およびペプチド側鎖ユニットまたはそのアイソステア(isostere)の配置のための、中間体、プロセス、および合成ストラテジーを提供する。

発明の背景
薬物発見の分野において、潜在的に生物活性分子の合理的な設計を可能にする新規な足場についての一定の必要性が存在する。炭水化物は、高度の置換を可能にする足場の供給源を提供するような調査下で、近年到来し、そして機能的および構造的の両方の多様性へのアクセスを提供する。単糖分子の性質は、薬物発見において現在使用されている足場よりも大きい程度の分子空間へのアクセスを提供し得る、利用可能な多数の異なる立体異性体が存在するようなものである。

炭水化物モノマーは、ヒドロキシル基を主に含み得るが、アミノ酸および/またはカルボキシレート官能基のような他の官能基を含み得る。要するに、炭水化物ベースの分子および構造多様性を介する薬物発見に関与するコンセプトは、２要素からなる：（１）第１のコンセプトは、生物学的関連性があるいくつかの異なる部分を表示するために炭水化物環全体にわたって見出される高い官能基密度の利用を含む。この置換に対しては、以下において、２重の重要性が存在する；（ｉ）環周囲の置換基の相対位置は、お互いに関連して変化し得、（ｉｉ）各々の個々の部分は、このような部分の１つのクラスについて置換され得、従って、これら自体が変化し得る（例えば、アルギニン模倣物は、他のペプチド模倣物に関連して、環の周りに１，２，３，４または５位で置換され得、同じ徴候により、アルギニン模倣物は、全てが同様に置換され得るあるクラスの異なるアルギニンバイオアイソステアを示し得る）。（２）第２のコンセプトは、炭水化物アイソマーに固有の構造多様性を利用することを含む。炭水化物環周囲の置換基の各々は、理論的に非常に多様な分子空間へのアクセスを可能にするアキシャルまたはエカトリアルコンフィギュレーションのいずれかで存在し得る。多数の単糖は、天然に存在し、これは、それら自体の権利において有用であることとは別に、より標準的でないコンフィギュレーションへアクセスするために、安い出発材料としてそれら自体を提供する。

薬物発見のための有用な構築ブロックとして炭水化物を促進する他の因子が存在する。例えば、糖環上の官能基の相対位置は、これらが例えばペプチドターンおよびループのようなペプチドモチーフならびに環式ペプチドの模倣を効果的に可能にするように、従来空間が開いている。

足場のような単糖を使用する試みにおいて出くわす主要な困難は、単糖化学反応に関連する。過去において、炭水化物化学反応は、困難な、時間のかかる、そして費用効率的でないと考えられた。特に、単糖の官能基（通常５つ）のいずれか１つへの自由なアクセスを可能にするために要求される直交保護基化学反応の程度は、高すぎるので、今までに商業的に実現可能な様式でなされないと見なされていた。推論として、より容易になされるペプチド合成は、最大３つの直交保護基を必要とするのみであり、さらに、ペプチド合成について要求される条件はしばしばより穏やかであり、従って、ペプチド合成は、今までのところ、炭水化物合成よりも容易になされ得る。幸運なことに、合成炭水化物化学反応における最近の発展により、分子足場としての炭水化物への定期的なアクセスが可能となった。最近の特許出願（ＰＣＴ ＡＵ００／０００２５）において、本発明者らは、オリゴ糖合成に適した一連の直交保護構築ブロックを開示した。この出願において提供される構築ブロックはまた、本発明の化合物の合成において中間体としての使用に適しており、技術水準を規定する化合物および方法を示す。

多数の炭水化物ベースのテンプレートおよび足場は、現在、科学文献において公開されている。Gruner et. al.,(Chem. Rev., 2002, 102, p491-514)による主要な貢献のレビューは、この活性を強調する。一般的な文献中に、２つの別個の型の炭水化物テンプレート（ｉ）糖アミノ酸および（ｉｉ）炭水化物足場が存在する。

糖アミノ酸は、アミン官能基およびカルボン酸官能基の両方を有し、ペプチド型合成においてアミノ酸の代わりに使用される炭水化物である。この目的のための単糖の合成は、フラノイド糖についてFleet(Tetrahedron, 1996, 52, p10711;Tetrahedron Assym., 1996, 7, p387; Tetrahedron Assym., 1996, 7, p157)およびLe Merrer(Tet. Lett., 1995, 36, p6887)の研究によって、ピラノイド糖についてDondoni(J. Org. Chem., 1994, 59, p6404)、Vogel(J. Carbohyd. Chem., 1994, 13, p37)およびKessler(上のChem. Rev.を参照のこと)によって例示されている。

糖アミノ酸は、ペプチド合成において、そして種々の生物学的目的（上のＣｈｅｍ Ｒｅｖｉｅｗｓを参照のこと）についての直鎖状オリゴマーの形成において使用されている。重要なことには、これらの化合物の全てが、炭水化物環に直接結合したアミノ官能基およびカルボキシレート官能基を含み、これらの官能基は、それらの使用における中心コンセプトであるアミド結合形成プロセスに関与する。この型の化合物は、本発明の化合物とは明確に異なる。

炭水化物足場はまた、少なくとも切実な要求によって、科学技術文献においてかなりの注目を集めている。コンセプトにおいて、これらの化合物は、薬学的に活性な部分が存在するキラル足場を提供する。これは、技術水準に追加するものであり、かつこれとは別個のものである本発明の分野である。

足場としての炭水化物の使用は、強力なＮＫ−１レセプターアンタゴニスト(Hirschmann et al., J. Am. Chem. Soc., 115, 12550-12568, 1993), (Hirschmann et al., J. Med. Chem., 39, 2441-2448, 1996)を開発するためにこのコンセプトを使用するＨｉｒｓｃｈｍａｎｎおよび共同研究者(Hirschmann et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 9217-9218, 1992)によって公表された。この研究の基礎はまた、Hirschmann et al.(PCT/US1994/012233)によって特許されている。

同様の様式で、Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕらは、フラノイド構造にこのコンセプトを適用して、プロセスにおける弱いソマトスタチンインヒビターを開発した(Papageorgiou et. al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 135-140, 1992)。

インテグリンレセプターおよびエンドセリンレセプターの弱いインヒビターはまた、このコンセプトを適用することによって開発された(Nicolaou, K.C., et al., Tetrahedron, 1997, 53, p8751; Moitessier, N., et al., Lett. Pep. Sci., 1998, 5, p75; Moitessier, N., et al., Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, p511)。

多数の他の研究グループは、この足場原則に基づいて化合物のライブラリーを開発し、これらのグループは、Ｇｒｕｎｅｒのレビュー（上述）において参照される。現在までの多数の研究にもかかわらず、上に開示された化合物は、現在の研究からこれらを区別する３つの共通の特徴を有する：（ｉ）全ての置換基は、酸素結合を介して足場に結合し、（ｉｉ）アノマー位置は、常にＯグリコシドであり、そして（ｉｉｉ）利用可能なヒドロキシル位置の全てが置換される。

これらの特徴は、一緒に採用される場合、化合物の利用性に重大な制限を課す。例えば、エーテル結合は、かなりの回転自由を提供し、回転自由は、しばしば減少した生物学的活性を生じることが一般に受け入れられている(Murphy et. al., J. Org. Chem., 68, 5692-5704, 2003)。この目的に対して、本発明は、炭水化物環に直接結合した１つまたは２つのアミンを有する炭水化物テンプレートに関し、これは、例えば、有意に減少した回転自由およびしばしば優れた物理的特性を有する、アミド結合、スルホンアミド結合、尿素結合およびカルバモイル結合部分の導入を可能にする。

同様の様式で、全ての位置が置換される要件は、より大きい生物学的活性を与えることなく、より高い親油性、より高い分子量およびより低い溶解度の化合物を導き得る。本発明において、本発明者らは、置換されていない１つまたは２つのヒドロキシル位置を有する化合物を開示し、これは、対応する完全に置換された分子について予想される、一般的に改善された溶解度特徴およびより低い分子量を可能にする。

これら２つの特徴は、文献中に記載される化合物に対する有意な改善を示し、そして本発明者らによるかなりの新しい方法の開発の結果である。

現在までの科学および特許文献において報告された全ての炭水化物足場研究のうちで、本発明者らは、糖アミノ酸クラスの外側に足場を含むアミンのいくつかの例を見出した。Ｋｕｎｚら（ＷＯ９９／０７７１８）は、薬物発見のための足場として２−デオキシ２−アミノ糖を特許請求の範囲としている。この引用は、２つの位置または任意の他の位置における環に直接結合したアミン基を有する化合物を教示しないかまたは例示しない。

Ｋｕｎｚにおける開示は、足場としてのグルコース、ガラクトースおよびマンノースの使用に詳細に関連しており、記載される方法は、一般的に、他の単糖足場には適用可能でない。対照的に、本発明の化合物はすべて、開示される合成条件下で、糖ヒドロキシルの低反応性によって示される狭い範囲の非置換の置換基によってさらに制限される全てのＯグリコシドである。この技術は、本発明に対して重大な不利益を示すことが明らかである；変換の効率、可能性のある置換基の範囲、代替的なオキシおよびアミノの両方の立体化学的配向を導入する種々の反転化学反応、およびＫｕｎｚの出願の方法を越える有意な改善を示す本発明の揮発性アルキル化(alkylative)化学反応。特に、本発明は、単糖またはテトラヒドロフラノ/ピラノ環系の３，４，５および６位において環に結合した窒素または炭素原子を有する単糖のステレオアイソマーを提供する。薬化学者にとって特に興味深いのは、薬物が所望の標的にインタクトまたは活性形態で到着することを可能にする生理学的条件に対して安定であるような結合官能基の含有である。

文献において、一般的な少数のアミンは炭水化物足場を含むにもかかわらず、オリゴ糖合成について使用される単糖構築ブロックおよび保護アミノ糖の多数の例示が存在する。例えば、ＵＳ４８１８８１６は、合成ヘパリノイドオリゴマーの合成において使用される化合物、１−メチル−２−カルボベンジルオキシ、３−ベンジルグルコサミン、および単糖構築ブロックを開示する。本発明の化合物は、達成可能な多様性および複雑さの両方において、単純な構築ブロック型アミノ糖からの重要な出発を示す。本発明の化合物を先行技術とさらに区別するために、炭水化物合成における標準的なアミン保護基の使用は、特に除外される。

Ｓａｂｅｓａｎ（米国特許第５，２２０，００８号）は、インフルエンザに対するインヒビターとしてより高次の一連のオリゴ糖を開示する。この特許の請求の範囲内に、部分的に保護された単糖（構造ＩＶ）がまた開示されている。この構造の化合物は、当該分野で公知であるオリゴ糖合成について保護された単糖であり、薬物発見のための化合物を示さない。

同様に、Ａｋｃｈｅｍｉａ Ｐｔｙ Ｌｔｄは、ＰＣＴ／ＡＵ０１／０１３０７において、構築ブロック、合成方法、および薬物様分子のような単糖化合物の使用に関する最終生成物を開示する。ＰＣＴ／ＡＵ０１／０１３０７の化合物は、酵素のムラミルカスケードのインヒビターに特に関し、本明細書中で、この参考文献の援用により明細書から除外される。ムラミール型化合物に関連する多数の他の刊行物が文献中に出現する。Ｌｉｕら(Biorg. Med Chem Lett., 10, 2000, 1361-1363)は、グルコサミン足場のアノマー位置でベンジルグリコシド、Ｃ−２でアセテート、およびＣ−３でペプチドホモログ化ラクテートを含む一連の化合物を提供する。これらの化合物およびＸｉａｏ(Peptides: Biol and Chem., Proc. 5^th Int. Chinese Peptide Symp., 1998 CA: 134:178795)によって開示されるものは、炭水化物化学反応の技術水準を規定するのを助けるが、本発明に直接関連しない、化合物および方法を示す。

先行技術文献が本明細書中に参照される場合、この参照は、刊行物がオーストラリアまたは任意の他の国において当該分野における共通の一般的な知識の一部を形成するという許可を構成しないことが明確に理解される。

発明の目的
第１の局面において、本発明は、単糖のフラノースまたはピラノース形態の誘導体である式Ｉ

〔ここで、ｎは０または１であり；
Ｒ１はＸＲであり、ここで、
Ｘは、Ｏ；Ｓ；Ｓ＝ＯおよびＳＯ₂より選択され、
Ｒは、必要に応じて置換される環式または非環式、分枝および/または直鎖状の、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１５ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１５アリール、Ｃ６〜Ｃ１５ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１５アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１５ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２〜Ｒ５基は、ＯＨ、ＯＲおよびＮ（Ｙ）Ｚより選択され、その結果：
Ｒ２〜Ｒ５基の少なくとも１つおよびＲ２〜Ｒ５基の２以下がＯＨであり、
Ｒ２〜Ｒ５基の少なくとも１つおよびＲ２〜Ｒ５基の２以下がＯＲであり、ここで、Ｒは上に定義される通りであり、ただし、Ｒ２〜Ｒ５基の２つがＯＲである場合、Ｒ基は共にメチルまたは非置換ベンジルでなく、
Ｒ２〜Ｒ５基の少なくとも１つおよびＲ２〜Ｒ５基の２以下がＮ（Ｙ）Ｚであり、ここで、Ｚは、水素またはＲより選択され、そしてＹは、以下より選択され、ここで、Ｇは、Ｎ（Ｙ）Ｚ中の窒素原子への結合点を意味し、Ｎ（Ｙ）Ｚ部分は同じでなく；

そしてＱおよびＷ基は、上に定義されるように、独立して水素またはＲより選択され、そしてＱおよびＷは、結合して環を形成し得、
ＺおよびＹ基は、結合して環を形成し得、
Ｒ１〜Ｒ５基は一緒に結合して環を形成しない〕
の化合物を含む。

より詳細な形態において、本発明は、上に記載されるような化合物にあり、ただし、式Ｉの化合物中の２つの基がＮ（Ｙ）Ｚである場合、これらの基は異なり、ただし、さらに、Ｒ２またはＲ５のいずれかがＮ（Ｙ）Ｚである場合、Ｎ（Ｙ）Ｚは、アジド、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルでなく、ただし、さらに、Ｒ２がＮ（Ｙ）Ｚである場合、Ｎ（Ｙ）Ｚは、フタルイミド、４−［Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロ−ヘキシリデン）−３−メチルブチル］−アミノ］ベンジルエステル（ＯＤｍａｂ）、Ｎ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル（Ｄｄｅ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、または５−アシル−１，３−ジメチルバルビツレート型保護基（ＤＴＰＭ）でなく、ただし、さらに、足場が２−デオキシ−２−アミノグルコースコンフィギュレーションであり、Ｒ５およびＲ４が共にヒドロキシルである場合には、Ｒ３は、グリコレート［−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｈ］またはラクテートエーテル［−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯ₂Ｈ］またはそのエステルもしくはアミド誘導体でない。

適切には、化合物は、単糖のフラノース形態の誘導体であり、ｎが０である。

適切には、化合物は、単糖のフラノース形態の誘導体であり、ｎが０である。

適切には、化合物は、ｎ＝１を有し、Ｒ２〜Ｒ５基の少なくとも１つおよびＲ２〜Ｒ５基の２以下がＮ（Ｙ）Ｚであり、ここで、Ｚは、水素またはＲより選択され、そしてＹは、以下より選択され、ここで、Ｇは、Ｎ（Ｙ）Ｚ中の窒素原子への結合点を示し、Ｎ（Ｙ）Ｚ部分は同じでなくてもよく；

そしてＱおよびＷ基は、上に定義されるように、独立して水素またはＲより選択され、ただし、ＹおよびＺは共に水素でなく、そして式Ｉの化合物中の２つの基がＮ（Ｙ）Ｚである場合、これらの基は異なり、ＺおよびＹ基は、結合して環を形成し得、Ｒ１〜Ｒ５基は、結合して一緒になって環を形成せず、ただし、式Ｉの化合物中の２つの基がＮ（Ｙ）Ｚである場合、これらの基は異なり、ただし、さらに、Ｒ２またはＲ５のいずれかがＮ（Ｙ）Ｚである場合、Ｎ（Ｙ）Ｚは、アジド、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルでなく、ただし、さらに、Ｒ２がＮ（Ｙ）Ｚである場合、Ｎ（Ｙ）Ｚは、フタルイミド、４−［Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロ−ヘキシリデン）−３−メチルブチル］−アミノ］ベンジルエステル（ＯＤｍａｂ）、Ｎ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル（Ｄｄｅ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、または５−アシル−１，３−ジメチルバルビツレート型保護基（ＤＴＰＭ）でなく、ただし、さらに、足場が２−デオキシ−２−アミノグルコースコンフィギュレーションであり、Ｒ５およびＲ４が共にヒドロキシルである場合には、Ｒ３は、グリコレート［−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｈ］またはラクテートエーテル［−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯ₂Ｈ］またはそのエステルもしくはアミド誘導体でない。

適切には、ヘテロアリールアルキルは、さらに置換され得る、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｎ₃、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノへテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオへテロアリールからなる群からの部分によって置換され、ただし、Ｒ基は別の糖部分、ペプチド、タンパク質またはアミノ酸でなく、これを含まない。

化合物は、支持体に固定され得る。支持体は、可溶性または不溶性であり得る。不溶性支持体の非制限的な例としては、誘導体化されたポリスチレン、タンタゲル(tantagel)、ワング樹脂(wang resin)、ＭＢＨＡ樹脂、アミノメチルポリスチレン、リンクアミド樹脂などが挙げられる。可溶性支持体の非制限的な例としては、ＤＯＸ−ｍｐｅｇ、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。

詳細な説明
本発明の実施形態は、以下の実施例を参照して記載される。適切な場合には、以下の省略形が使用される。
Ac アセチル
DTPM 5-アシル-1,3-ジメチルバルビツレート
Ph フェニル
TBDMS t-ブチルジメチルシリル
TBDPS t-ブチルジフェニルシリル
Bn ベンジル
Bz ベンゾイル
Me メチル
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン, メチレンクロライド
Tf トリフルオロメタンスルホニル
Ts 4-メチルフェニルスルホニル, p-トルエンスルホニル
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP N,N-ジメチルアミノピリジン
□□-DMT □□-ジメトキシトルエン, ベンズアルデヒドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオスレイトール
DMTST ジメチル(メチルチオ)スルホニウムトリフルオロ-メタンスルホネート
TBAF テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド
パートＡ：構築ブロックの調製：
本発明を十分に可能にするために、本発明者らは、本発明の化合物の調製において使用される特定の構築ブロックの調製のための方法を以下に詳述する。記載される構築ブロックは、本発明の化合物の液相および固相合成の両方について適している。

実施例Ａ：２，４−二窒素含有ガラクトピラノシド構築ブロックの合成

条件: (i)□□-ジメトキシトルエン (□□-DMT), p-トルエンスルホン酸 (TsOH),
アセトニトリル (MeCN), 76⁰C, 85%; (ii) ベンゾイルクロライド (BzCl), トリエチルアミン; DCM, 99%; (iii) メタノール (MeOH)/MeCN/水, TsOH, 75℃, 98%; (iv) t-ブチルジフェニルシリルクロライド (TBDPS-Cl), イミダゾール, ピリジン, 120⁰C, 99% ; (v) Tf₂O, ピリジン, DCM, 0℃, 100%;(b) NaN₃, DMF, 16hr, RT, 99%。

実施例Ｂ：３−窒素含有グルコピラノシド構築ブロックの合成

条件: (i) (a) トリフルオロメタンスルホニックアンハイドライド (Tf₂O), ピリジン, -20⁰C, ジクロロメタン (DCM), 1 時間, 100%, (b) アジ化ナトリウム (NaN₃), N,N-ジメチルホルムアミド (DMF), 50℃, 5 時間, 定量的; (ii) TsOH, MeCN/MeOH/水 (12:3:1), 90℃, 6 時間, 88%(iii) TBDPSCl, DMAP, ピリジン, 120℃, 12 時間, 93%。

実施例Ｃ：２，６−二窒素置換グルコピラノシド構築ブロックの合成

条件: (i) (a) トシルクロライド, ピリジン, RT, 24 時間, 33%(b) NaN₃, DMF, RT, 168 時間。

実施例Ｄ：２−窒素含有タロピラノシド構築ブロックの合成

条件: (i) TBDPSCl, イミダゾール, 1,2-DCE, 還流; (ii) NaOMe/MeOH; (iii) (a) Tf₂O, ピリジン, -20℃, DCM, 1時間, (b) NaN₃, DMF, 50℃, 5 時間; (iv) TsOH, MeCN/MeOH/水; (v) ベンゾイルクロライド, DMAP, 1,2-DCE, -20℃。

実施例Ｅ：２つの３−窒素含有アルトロピラノシド構築ブロックの合成

条件: (i) シクロヘキサノンジメチルアセタール, TsOH, MeCN; (ii) p-メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール, TsOH, MeCN; (iii) DIBAL, -78℃, ジエチルエーテル; (iv) (a) Tf₂O, ピリジン, -20℃, DCM, 1時間, (b) NaN₃, DMF, 50℃, 5時間; (v) TsOH, MeCN/MeOH/水; (vi) TBDPSCl, DMAP, 1,2-DCE; (vii) (a) CAN, (b) BzCl, DMAP, 1,2-DCE, (c) TsOH, MeCN/MeOH/水; (viii) TBDPSCl, DMAP, 1,2-DCE。

実施例Ｆ：２−窒素含有グルコピラノシド構築ブロックの合成

条件: (i) □□-DMT, TsOH, MeCN; (ii) 1,2-DCE, BzCl, DMAP; (iii) TsOH, MeOH/MeC
N; (iv) TBDPS-Cl, DMAP, 1,2-DCE.

条件: (i) TBDPSCl, DMAP, ピリジン, 120℃, 0.5時間, 81%; (ii) a. (Bu)2SnO, MeOH; b. ベンゾイルクロライド, RT, 24時間。

実施例Ｇ：２−窒素含有アロピラノシド構築ブロックの合成

条件: (i) DCM/ピリジン, MsCl, DMAP, O℃; (ii) 安息香酸ナトリウム, ジメチルスルホキシド (DMSO), 140℃; (iii) TsOH, MeOH/MeCN/水; (iv) TBDPS-Cl, イミダゾール, DCM, 1 時間, 還流。

実施例Ｈ：３−窒素含有アロピラノシド構築ブロックの合成

条件: (i) Tf₂O, ピリジン, DCM; (b) NaN₃, DMF; (ii) アセトン, H⁺; (iii) Ac₂O, ピリジン; (iv) ヘキサメチルジシラザン, I₂, CH₃-S-S-CH₃; (v) NaOMe/MeOH; (vi) TsOH, □□-ジメトキシトルエン, MeCN; (vii) ベンゾイルクロライド,
1,2-DCE, ピリジン, DMAP; (viii) TsOH, MeOH, H₂O, MeCN; (ix) TBDPS-Cl, イミダゾール, 1,2-DCE。

実施例Ｉ：３または４位にヒドロキシルを有する２つの２−窒素含有タロピラノシド構築ブロックの合成

条件: (i) (a) Tf₂O/Py, (b) NaN₃, DMF; (ii) TsOH, MeOH/MeCN/水; (iii) BzCl, DMAP, 1,2-DCE; (iv) (a) フェノキシアセチル-Cl (PACl)/ピリジン; (b) Bz₂O/ピリジン; (v) MeNH₂/THF。

実施例Ｊ：窒素含有フラノシド構築ブロックの合成

条件: (i) (a). 2,2-ジメトキシプロパン, TsOH, DMF; (b). TBDPSi-Cl, イミダゾール, DMF; (ii) (a) Tf₂O/Py, (b) NaN₃, DMF; (iii) (a) TsOH, MeOH/MeCN/水; (b) ベンゾイルクロライド, ピリジン, DCM; (iv) 4-メトキシベンジルクロライド, NaH, DMF; (v) (a)TBAF, THF; (b) Tf₂O/Py, (c) NaN₃, DMF; (d) TsOH, MeOH/MeCN/水; (e) ベンゾイルクロライド, ピリジン, DCM; (vi) (a) TsOH, MeOH/MeCN/水; (b) ベンゾイルクロライド, ピリジン, DCM; (c) R-OH または R-SH, ボロントリフルオライドジエチルエーテレート, DCM, モレキュラーシーブ; (d) Tf₂O/Py, (e) NaN₃, DMF。

実施例Ｋ：３−窒素含有グルコピラノシド構築ブロックの合成

条件: (i) (a) トリフルオロメタンスルホニックアンハイドライド (Tf₂O), ピリジン, -20℃, ジクロロメタン (DCM), 1 時間, 100%, (b) アジ化ナトリウム (NaN₃), N,N-ジメチルホルムアミド (DMF), 50℃, 5時間, 定量的; (ii) NaOH/H2O/THF/MeOH, 99%; (iii) レブリン酸, N,N'-ジシクロヘキシルジイミド, DMAP, DCM, 定量的; (iv) TsOH, MeCN/ MeOH/水 (15:15:1), 50℃, 16時間, 56%; (v) TBDPSCl, DMAP, ピリジン, 120℃, 2時間, 85%; (vi) ベンゾイルクロライド, ピリジン, RT, 2 時間, 95%; (vii) ヒドラジンアセテート, DCM。

パートＢ：固体支持体への固定およびグリコシル化：
本発明の化合物は、液相中または固体支持体上で従来調製され得る。遊離ヒドロキシル基は、常に、本発明の化合物中に存在するので、最終化合物中の遊離ヒドロキシル基となるヒドロキシル官能基を介して固体支持体に構築ブロックを固定することは便利である。上に記載される構築ブロックの多くは、固定化に適した４位における遊離ヒドロキシル基を有する。遊離ヒドロキシルが異なる位置で所望される場合、保護/脱保護シーケンスが最初に行われる。

実施例Ｌ：代替的な固定化位置

条件: (i) 4-メトキシベンジルクロライド, NaH, DMF, クエン酸でのワークアップ (ii) NaOMe/MeOH/THF; (iii) TBAF/THF; 中性pHまでHOAc。

実施例Ｍ：アノマー位置のグリコシル化
ほとんどの場合、１つの遊離ヒドロキシル基を含むチオメチルグリコシド構築ブロックは、遊離ヒドロキシルの保護に訴えることなく、グリコシル化反応において使用され得る。過剰のアルコールアクセプターが代表的に使用される。チオールがグリコシル化されるべき場合、アクセプターアルコールは不足するかまたは結果が満足のいくものではなく、チオメチルグリコシドドナーは、ブロモ糖またはイミデートに最初に変換され得、そしてこれらのドナーは、グリコシル化のために使用される。あるいは、遊離ヒドロキシ基ドナー（例えば、Ｋ−３、Ｋ−４、Ｇ−４）との有意な副反応が観察される場合、グリコシル化は、完全に保護された前駆体（例えば、Ｋ−２）で行われ得る。

代表的な手順において、１ｍｍｏｌのドナー（例えば、Ｇ−４，Ｋ−２，Ｋ−３，Ｋ−４，Ａ−６，Ｂ−４，Ｃ−１など）は、無水ジクロロメタン８ｍＬ中に溶解され、等重量の乾燥４Ａモレキュラーシーブが添加される。混合物は、室温で３０分間撹拌され、次いで、４ｍｍｏｌのアクセプターアルコールが添加され、続いてＤＭＴＳＴ溶液（１２ｍｌのＤＣＭ中６当量）を添加する。反応をt.l.c.によってモニターする。反応が完了する時に、トリエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、１００ｍＬジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム（１０％水性）、クエン酸（１０％水性）、および塩化ナトリウム（飽和溶液）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗物質を、固定化の前、またはＫ−２の場合アルコール保護基の１つの除去前に、シリカゲルでクロマトグラフィーにかける。

代替的な手順において、ジクロロメタン８ｍＬ中の１ｍｍｏｌのドナーを最初に臭素で処理して、粗糖ハロゲン化物を生じる。この溶液を５％チオ硫酸ナトリウムで簡単に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。粗糖ハロゲン化物を、ＤＭＴＳＴの代わりに活性化剤として銀トリフラートで、上のように直接使用する。アルコールおよびチオールの両方は、この方法によってグリコシル化されやすい。

実施例Ｎ：固相への固定化
Ｗａｎｇ樹脂（１３．３ｇ；０．８５ｍｍｏｌ/ｇ、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコールポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂）を、５００ｍｌ丸底フラスコ中で、減圧オーブン中で一晩乾燥した。フラスコを窒素雰囲気下に配置し、次いで、乾燥ＤＣＭ（１３３ｍｌ）およびトリクロロアセトニトリル（２０ｍｌ）を添加した。混合物を、ゆっくりと撹拌しながら、氷浴で冷却した。１５分の冷却後、ＤＢＵ（１．３ｍｌ）を１５分で滴下し、得られた混合物を氷浴冷却して、１時間撹拌した。樹脂をろ過によって回収し、ＤＭＦ，ＴＨＦおよびＤＣＭ（各々３回）で洗浄した。樹脂を、Ｐ₂Ｏ₅で減圧オーブン中で２４時間乾燥し、１５グラムのトリクロロアセトイミデートＷａｎｇ（ＴＣＡ−Ｗａｎｇ）樹脂を得た。樹脂を窒素下でパッケージングし、４℃で貯蔵した。
収率１００％；ローディング約０．７５４ｍｍｏｌ/ｇ。
（代替的な樹脂が使用され得る）。

１つの遊離ヒドロキシルを含むグリコシル化構築ブロックをＴＣＡ−Ｗａｎｇ樹脂に固定化する。代表的な手順において、ＴＣＡ Ｗａｎｇ樹脂（３．６グラム）を減圧オーブン中で一晩乾燥し、次いで、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（３×３６ｍｌ）で洗浄した。構築ブロック（３当量）を添加し、続いて無水ＤＣＭ（１８ｍｌ）を添加した。反応混合物を５分間振盪し（全てのアルコールが溶解するまで）、そしてＢＦ₃．ＥＴ₂Ｏ（０．３５ｍｌ、１当量）を添加した。反応混合物を１０分間激しく振盪し、排液した；樹脂をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×３０ｍｌ）、ＴＨＦ（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。

パートＣ：ライブラリー調製：
本発明の化合物を、固体支持体上または液相中のいずれかで、連続的な脱保護および連結化学反応によって調製する。以下の代表的な化学反応は、必要な場合に使用され得る。

Tert−ブチルジフェニルシリルの除去
樹脂結合構築ブロックを、１０当量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドを含む乾燥ＴＨＦ／メタノール（２０／１ ｖ/ｖ）混合物中で懸濁する。混合物を６５℃で２４時間撹拌し、排液する；樹脂をろ過し、ジメチルホルムアミド、続いてＴＨＦ、最終的にジクロロメタンで洗浄する。代替的な手順において、ＴＢＡＦはＨＦ．ピリジンによって好都合に置換され得、反応はプラスチックウェア中で行われる。ＴＢＡＦはまた、優れた結果を有するＨＦ．“プロトンスポンジ”複合体によって置換され得る。

ベンゾエート、ｐ−クロロベンゾエート、または他のエステル保護基の除去：
樹脂結合構築ブロックを乾燥ＴＨＦおよびメタノール（３／１ ｖ/ｖ）混合物中で懸濁し、ソディウムメトキシド（０．５当量）を添加する。混合物を２４時間振盪し、排液し、そして新しい試薬でさらにさらに２４時間再処理する。樹脂をろ過し、ジメチルホルムアミド、続いてＴＨＦ、最終的にジクロロメタンで洗浄する。

ｐ−メトキシベンジル基の除去：
樹脂結合構築ブロックをＤＣＭ中に懸濁し、少量の水を添加し（約１％）、続いて２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（１０当量）を添加する。混合物を３時間振盪し、排液し、新しい試薬でさらに３時間再処理する。樹脂をろ過し、ＴＨＦ、続いてメタノール、最終的にジクロロメタンで洗浄する。

ヒドロキシル位置のエーテル化：
以前にヒドロキシル基が脱保護された樹脂結合構築ブロックを３回洗浄し、次いで、無水ＤＭＦ中で懸濁し、３当量のカリウムｔ−ブトキシドを添加し（代替的な塩基が使用され得る）、振盪し、５分後に排液し、続いてＤＭＦ中アルキル化剤（３当量）を添加する。混合物を１０分間振盪し、排液し、上のように新しい試薬でさらに２回再処理した。樹脂をろ過し、ジメチルホルムアミド、続いてＴＨＦ、最終的にジクロロメタンで洗浄した。

アジドの還元：
樹脂結合構築ブロックを乾燥ＤＭＦ中に懸濁する；５当量のＤＴＴ（１，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール）および３当量のカリウムtert-ブトキシド（代替的な塩基が使用され得る）を添加する。混合物を窒素雰囲気下で２４時間撹拌し、排液し、樹脂を、ジメチルホルムアミド、続いてＴＨＦ、最終的にジクロロメタンで洗浄する。

ＤＴＰＭ基の除去：
樹脂結合構築ブロックをＤＭＦおよびヒドラジンヒドレート（５０／１ ｖ/ｖ）混合物中で懸濁し、２時間撹拌し、排液し、樹脂を、ジメチルホルムアミド、続いてＴＨＦ、最終的にジクロロメタンで洗浄する。

アミド形成：
乾燥ＤＭＦ中の適切なカルボン酸（１０当量）の溶液をＨＢＴＵ（１０当量）およびジ−イソプロピルエチルアミン（１０当量）で処理し、５分間振盪する。次いで、この溶液を、樹脂結合構築ブロックの懸濁液（これは、以前にＤＭＦ中でアミン基を脱保護した）に添加し、混合物を３０分間振盪する。この時間後、樹脂を排液し、新しい試薬でさらに１回、３０分間処理する。樹脂をろ過し、ＤＭＦ、続いてメタノール、最終的にジクロロメタンで洗浄する。所望の場合、定量的なニンヒドリンアッセイを行い、反応が完了したことを決定し得る。ＨＯＡＴ、ＥＤＣ／ＮＨＳまたはアンハイドライドを含む代替的なカップリング系が、同様の効果のために使用され得る。

ウレアおよびチオウレア形成：
イソシアネートおよびチオイソシアネートは、購入しても良いし、"Organic Functional Group Preparation" Vol I, 2^nd Ed., Sandler and Karo, Academic Press, ISBN:0-12-618601-4 pp 359 to 375において概略されるように、標準的な手順に従って、適切な場合に、トリホスゲン(triphosgene)、ジホスゲン、ホスゲンまたはチオホスゲンと対応するアミンの反応によって調製してもよい。

以前にアミン基を脱保護した樹脂結合構築ブロックは、無水ＴＨＦ中で懸濁され、２当量のイソシアネートまたはチオイソシアネートを添加し、続いてすぐにトリエチルアミン（１当量）を添加する。混合物を２時間振盪し、使用されるイソシアネートまたはチオイソシアネートのスケールおよび反応性に依存して発熱性であり、排液し、新しい試薬でさらに２時間再処理する。樹脂をろ過し、ＴＨＦ、続いてメタノール、最終的にジクロロメタンで洗浄する。

カーバメート形成：
クロロホルメートおよびイミドイルホルメートは、購入しても良いし、"Organic Functional Group Preparation" Vol I, 2^nd Ed., Sandler and Karo, Academic Press, ISBN:0-12-618601-4 pp 359 to 375.において概略されるように、標準的な手順に従って、適切な場合に、ホスゲンまたはカルボニルビスイミダゾールと対応するアルコールの反応によって調製しても良い。

以前にアミン基を脱保護した樹脂結合構築ブロックを、無水ＴＨＦ中で懸濁し、２当量のクロロホルメートまたはイミドイルホルメートを添加し、続いてすぐにトリエチルアミン（１当量）を添加した。混合物を２時間振盪し、使用されるイソシアネートまたはチオイソシアネートのスケールおよび反応性に依存して発熱性であり、排液し、新しい試薬でさらに２時間再処理する。樹脂をろ過し、ＴＨＦ、続いてメタノール、最終的にジクロロメタンで洗浄する。

スルホンアミド形成：
以前にアミン基を脱保護した樹脂結合構築ブロックを、無水ＴＨＦまたはＤＭＦ中に懸濁し、２当量のスルホニルクロライドを添加し、続いてすぐに、トリエチルアミン（２当量）を添加する。混合物を２時間振盪し、排液し、新しい試薬でさらに２時間再処理する。樹脂をろ過し、ＴＨＦまたはＤＭＦ、続いてメタノール、最終的にジクロロメタンで洗浄する。

Ｆｍｏｃの除去：
樹脂結合構築ブロックを、ピペリジン/ＤＭＦ（１／４、ｖ/ｖ）混合物中で懸濁し、１時間撹拌し、排液し、さらに１回繰り返す；樹脂をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄し、続いてＴＨＦ、最終的にジクロロメタンで洗浄する。

グアニジン形成：
樹脂結合構築ブロックを、３当量の３，５−ジメチルピラゾリルホルムアミジニウムニトレートおよび１５当量のＤＩＰＥＡを含む乾燥ＤＭＦ中に懸濁する。混合物を６５℃で２４時間撹拌し、排液する；樹脂をろ過し、ジメチルホルムアミド、続いてＴＨＦ、最終的にジクロロメタンで洗浄する。

樹脂結合生成物の切断：
樹脂結合化合物を、２０％ＴＦＡおよび２０％Ｅｔ₃ＳｉＨを含む乾燥ＤＣＭ中で懸濁する。混合物を室温で３時間撹拌し、アリコートを回収する；樹脂を乾燥ＤＣＭで洗浄し、全てのＤＣＭ溶液を合わせて、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を提供した。

本発明の化合物のライブラリーを、以下の足場に基づいて調製した：

以下の基は、Ｒ１位における部分の例示であり、ここで、波線は、炭水化物環への結合点を示す：

以下の基は、エーテル結合部分の例示であり、ここで、波線は、炭水化物環上の酸素への結合点を示す：

以下の基は、アミン結合部分の例示であり、ここで、波線は、炭水化物環上の窒素への結合点を示す：

例示的なライブラリー化合物：

固相での化合物８５（Ｗ６−Ｘ１５−Ｚ１１−Ｙ１−ＯＨ−Ｙ１７）の例示的な合成

条件: (i) a. Br₂, DCM; b. 4-クロロベンジルアルコール, AgOTf, DCM; (ii) TCA-Wang 樹脂, BF₃.Et₂O, DCM, THF; (iii) NaOMe, THF, MeOH; (iv) a. KOBu^t, DMF; b. ヨードメタン, DMF; (v) HF.プロトンスポンジ', AcOH, DMF, 65(C; (vi) a. KOBu^t, DMF; b. 2-ブロモメチル-ナフタレン, DMF; (vii) 1,4-ジチオ-DL-スレイトール, KOBu^t, DMF; (viii) HBTU, Fmoc-Gly-OH, DIPEA, DMF; (ix) ピペリジン/ DMF (1/4); (x) 3,5-ジメチルピラゾリルホルムアミジニウムニトレート, DIPEA, DMF; (xi) TFA, Et₃SiH, DCM。
LCMS法:
時間 水% アセトニトリル% フロー(ml/分)
0.00 95.0 5.0 2.000
1.00 95.0 5.0 2.000
7.00 0.0 100.0 2.000
12.00 0.0 100.0 2.000
M+H = 557.3; Rt = 3.98 分
液相における化合物１５９（Ｗ６−Ｚ１７−Ｙ８−Ｙ３−ＯＨ）の例示的な合成

条件: (i) 4-メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール, TsOH, CH₃CN; (ii) NaH (95%), tert-ブチルブロモアセテート, DMF; (iii) NaBH₃CN, TFA, DMF; (iv) KOBu^t, BnBr, DMF; (v) a. Zn, NH₄Cl, MeOH, H₂O; b. HBTU, 3-Boc-NH-安息香酸, DIPEA, DMF; (vi) CH₃CN, H₂O, TsOH。

種々の変化および改変が、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、実施形態になされ得ることが理解されるべきである。

Claims (27)

1. 単糖のフラノースまたはピラノース形態の誘導体である式Ｉ
   

   

   〔ここで、ｎは０または１であり；
   Ｒ１はＸＲであり、ここで、
   Ｘは、Ｏ；Ｓ；Ｓ＝ＯおよびＳＯ₂より選択され、
   Ｒは、必要に応じて置換される環式または非環式、分枝および/または直鎖状の、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１５ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１５アリール、Ｃ６〜Ｃ１５ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１５アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１５ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
   Ｒ２〜Ｒ５基は、ＯＨ、ＯＲおよびＮ（Ｙ）Ｚより選択され、その結果：
   Ｒ２〜Ｒ５基の少なくとも１つおよびＲ２〜Ｒ５基の２以下がＯＨであり、
   Ｒ２〜Ｒ５基の少なくとも１つおよびＲ２〜Ｒ５基の２以下がＯＲであり、ここで、Ｒは上に定義される通りであり、ただし、Ｒ２〜Ｒ５基の２つがＯＲである場合、Ｒ基は共にメチルまたは非置換ベンジルでなく、
   Ｒ２〜Ｒ５基の少なくとも１つおよびＲ２〜Ｒ５基の２以下がＮ（Ｙ）Ｚであり、ここで、Ｚは、水素またはＲより選択され、そしてＹは、以下より選択され、ここで、Ｇは、Ｎ（Ｙ）Ｚ中の窒素原子への結合点を意味し、Ｎ（Ｙ）Ｚ部分は同じでなく；
   

   

   そしてＱおよびＷ基は、上に定義されるように、独立して水素またはＲより選択され、そしてＱおよびＷは、結合して環を形成し得、
   ＺおよびＹ基は、結合して環を形成し得、
   Ｒ１〜Ｒ５基は一緒になって結合して環を形成しない、
   ただし、式Ｉの化合物中の２つの基がＮ（Ｙ）Ｚである場合、これらの基は異なり、
   ただし、さらに、Ｒ２またはＲ５のいずれかがＮ（Ｙ）Ｚである場合、Ｎ（Ｙ）Ｚは、アジド、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルでなく、
   ただし、さらに、Ｒ２がＮ（Ｙ）Ｚである場合、Ｎ（Ｙ）Ｚは、フタルイミド、４−［Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロ−ヘキシリデン）−３−メチルブチル］−アミノ］ベンジルエステル（ＯＤｍａｂ）、Ｎ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル（Ｄｄｅ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、または５−アシル−１，３−ジメチルバルビツレート型保護基（ＤＴＰＭ）でなく、
   ただし、さらに、足場が２−デオキシ−２−アミノグルコースコンフィギュレーションであり、Ｒ５およびＲ４が共にヒドロキシルである場合には、Ｒ３は、グリコレート［−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｈ］またはラクテートエーテル［−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯ₂Ｈ］またはそのエステルもしくはアミド誘導体でない〕
   の化合物。
2. 単糖のピラノース形態の誘導体であり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
3. 単糖のフラノース形態の誘導体であり、ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
4. ｎは１であり、
   Ｒ２〜Ｒ５基の少なくとも１つおよびＲ２〜Ｒ５基の２以下がＮ（Ｙ）Ｚであり、ここで、Ｚは、水素またはＲより選択され、そしてＹは、以下より選択され、ここで、Ｇは、Ｎ（Ｙ）Ｚ中の窒素原子への結合点を意味し、Ｎ（Ｙ）Ｚ部分は同じでなくてもよく；
   

   

   そしてＱおよびＷ基は、上に定義されるように、独立して水素またはＲより選択され、ただし、ＹおよびＺは共に水素でなく、そして式Ｉの化合物中の２つの基がＮ（Ｙ）Ｚである場合、これらの基は異なり、
   ＺおよびＹ基は、結合して環を形成し得、
   Ｒ１〜Ｒ５基は、結合して一緒になって環を形成することはなく、
   ただし、式Ｉの化合物中の２つの基がＮ（Ｙ）Ｚである場合、これらの基は異なり、
   ただし、さらに、Ｒ２またはＲ５のいずれかがＮ（Ｙ）Ｚである場合、Ｎ（Ｙ）Ｚは、アジド、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルでなく、
   ただし、さらに、Ｒ２がＮ（Ｙ）Ｚである場合、Ｎ（Ｙ）Ｚは、フタルイミド、４−［Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロ−ヘキシリデン）−３−メチルブチル］−アミノ］ベンジルエステル（ＯＤｍａｂ）、Ｎ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル（Ｄｄｅ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、または５−アシル−１，３−ジメチルバルビツレート型保護基（ＤＴＰＭ）でなく、
   ただし、さらに、足場が２−デオキシ−２−アミノグルコースコンフィギュレーションであり、Ｒ５およびＲ４が共にヒドロキシルである場合には、Ｒ３は、グリコレート［−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｈ］またはラクテートエーテル［−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯ₂Ｈ］またはそのエステルもしくはアミド誘導体でない；
   請求項２に記載の化合物
5. さらに置換され得る、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｎ₃、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノへテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオへテロアリールからなる群からの部分により、ヘテロアリールアルキルが置換され、ただし、Ｒ基は別の糖部分、ペプチド、タンパク質またはアミノ酸でなく、これを含まない、
   請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 前駆体として
   

   

   を含む、請求項１に記載の化合物。
7. 前駆体として
   

   

   を含む、請求項１に記載の化合物。
8. 前駆体として
   

   

   を含む、請求項１に記載の化合物。
9. 前駆体として
   

   

   を含む、請求項１に記載の化合物。
10. 前駆体として
    

    

    を含む、請求項１に記載の化合物。
11. 前駆体として
    

    

    を含む、請求項１に記載の化合物。
12. 前駆体として
    

    

    を含む、請求項１に記載の化合物。
13. 前駆体として
    

    

    を含む、請求項１に記載の化合物。
14. 前駆体として
    

    

    を含む、請求項１に記載の化合物。
15. 前駆体として
    

    

    を含む、請求項１に記載の化合物。
16. 前駆体として
    

    

    を含む、請求項１に記載の化合物。
17. 前駆体として
    

    

    を含む、請求項１に記載の化合物。
18. 前駆体として
    

    

    を含む、請求項１に記載の化合物。
19. 前駆体として
    

    

    を含む、請求項１に記載の化合物。
20. 前駆体として
    

    

    を含む、請求項１に記載の化合物。
21. 前駆体として
    

    

    を含む、請求項１に記載の化合物。
22. 支持体に固定された請求項１に記載の化合物。
23. 化合物がヒドロキシル基を介して支持体に固定された請求項２２に記載の化合物。
24. 支持体が、誘導体化されたポリスチレン、タンタゲル(tantagel)、ワング樹脂(wang resin)、ＭＢＨＡ樹脂、アミノメチルポリスチレン、リンクアミド樹脂、ＤＯＸ−ｍｐｅｇ、およびポリエチレングリコールからなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物。
25. Ｒ１が
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
26. ＯＲ中のＲ部分の１つが、
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
27. Ｚが
    

    

    

    

    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。