JP2005536509A - 新生物の治療のための薬物の組み合わせ - Google Patents

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Abstract

本発明は、患者を治療するのに十分な量で2種の化合物を同時に、または互いに14日以内に患者に投与することによって、癌または他の新生物を有する患者を治療するための方法を特徴とする。

Description

本発明は、癌のような新生物の治療に関する。
癌は、異常な細胞の制御できない増殖によって特徴付けられる疾患である。癌細胞は、有限の寿命を有する通常の細胞において課せられる障壁を克服して無限に増殖する。癌細胞の増殖が継続するにつれて、より活動的な増殖表現型を続行ための癌細胞が現れるまで、遺伝的な変化が持続し得る。治療されないまま放置された場合、転移（リンパ系または血流経由の、身体の離れた領域への癌細胞の伝播）が続いて起こり得、健常組織を破壊する。
癌の治療は、1つの型の癌においてでさえ顕著な異質性が存在するという事実によって妨害されてきた。例えば、いくつかの癌は組織に侵入する能力を有し、転移によって特徴付けられる活動的な増殖の経過を示す。これらの腫瘍は、一般的に、患者にとって乏しい結果を伴う。最終的には、腫瘍の異質性は、多剤耐性（すなわち、構造的に関連しない広範な細胞傷害性抗癌剤化合物に対する耐性、J. H. Gerlachら、Cancer Surveys, 5:25-46 (1986)）の現象を生じる。進行性の薬剤耐性の根底にある原因は、例えば、J. H. GoldieおよびAndrew J. Coldman、Cancer Research, 44:3643-3653 (1984) によって記載されているように、診断の時点における腫瘍（例えば、変異型細胞）中の薬剤耐性細胞の小さな集団に起因し得る。このような腫瘍を単一の薬剤で治療することは緩解を生じ得、ここで、腫瘍は優勢な薬物感受性細胞の殺傷の結果としてサイズが縮小する。しかし、薬物感受性細胞がなくなると、残っている薬物耐性細胞が増殖し続け得、最終的には腫瘍の細胞集団を占める。それゆえに、何故転移性の癌がすべての利用可能な治療に対して多面的な耐性を発生するか、および、これにいかにして対応し得るかという問題は、癌の化学療法において最も緊急的な問題である。
広範な種々の腫瘍型に対して信頼性がある抗癌治療のアプローチ、および特に侵襲性の腫瘍に適している抗癌治療のアプローチが必要である。重要なことには、最小限の宿主への毒性を有する治療が有効であるに違いない。癌の治療のため、特に、多剤耐性の癌の治療のための複数の薬剤の組み合わせを使用する長い歴史にも関わらず、組み合わせ治療を使用して得られたポジティブな結果は、なお頻繁には予測不可能である。
発明の要旨
本発明は、ペンタミジンまたはペンタミジンのアナログ、およびクロルプロマジンまたはクロルプロマジンのアナログの使用を含む組み合わせ治療を特徴とする。これらの2つの薬剤の組み合わせは、新生物の治療において有益であることが見い出された。
従って、第1の局面において、本発明は、新生物を有する患者を治療するための方法であって、上記方法は上記患者に第1の化合物および第2の化合物を投与することによる方法であり、ここで上記第1の化合物および第2の化合物は：
a）化学式（I）を有する第1の化合物またはその薬学的に許容される塩
Figure 2005536509
（式中、R2は、CF3、ハロ、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3、およびSCH2CH3からなる群より選択され；
R9は、
Figure 2005536509
からなる群より選択され、
R1、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8の各々は、独立して、H、OH、F、OCF3、またはOCH3であり；およびWは
Figure 2005536509
からなる群より選択される）；および
b）化学式（II）を有する第2の化合物またはその薬学的に許容される塩
Figure 2005536509
（式中、Aは、
Figure 2005536509
であり、
XおよびYの各々は、独立して、O、NR19、またはSであり、
R14およびR19の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、
R15、R16、R17、およびR18の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルオキシ、C6-C18アリールオキシ、またはC6-C18アリール-C1-C6アルキルオキシであり、
pは、両端を含む2と6との間の整数であり、
mおよびnの各々は、独立して、両端を含む0と2との間の整数であり、
R10およびR11の各々は、
Figure 2005536509
であり、
R21は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールC1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、またはC6-C18アリールであり、およびR20はH、OH、またはC1-C6アルキルオキシであり、あるいは、R20およびR21は一緒に
Figure 2005536509
を表し、
R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、R28、およびR29の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、ならびに、R30は、H、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF3、NO2、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、
R12およびR13の各々は、独立して、H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2、およびNH2であり、あるいは、R12およびR13は一緒に単結合を形成する）。
本発明はまた、化学式（I）の化合物および化学式（II）の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物を特徴とする。
好ましくは、化学式（I）の化合物は、アセプロマジン(acepromazine)、クロルフェネタジン(chlorfenethazine)、シアメマジン(cyamemazine)、エナンタート(enanthate))、フルフェナジン(fluphenazine)、メパジン(mepazine)、メトトリメプラジン(methotrimeprazine)、メトキシプロマジン(methoxypromazine)、ノルクロルプロマジン(norchlorpromazine)、ペラジン(perazine)、ペルフェナジン(perphenazine)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、プロメタジン(promethazine)、プロピオマジン(propiomazine)、プタペラジン(putaperazine)、チエニルペラジン(thiethylperazine)、チオプロパゼート(thiopropazate)、チオリダジン(thioridazine)、トリフロペラジン(trifluoperazine)、またはトリフルプロマジン(triflupromazine)であり、および化学式（II）の化合物は、ペンタミジン(pentamidine)、プロパミジン(propamidine)、ブタミジン(butamidine)、ヘプタミジン(heptamidine)、ノナミジン(nonamidine)、スチルバミジン(stilbamidine)、ヒドロキシスチルバミジン(hydroxystilbamidine)、ジミナゼン(diminazene)、ジブロムプロパミジン(dibrompropamidine)、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、または2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシムである。最も好ましくは、化学式（I）の化合物がクロルプロマジン(chlorpromazine)、ペルフェナジン、またはプロメタジンであり、および化学式（II）の化合物がペンタミジン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、または2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシムである。
関連する局面において、本発明は、患者に第1の化合物および第2の化合物を投与することによる新生物を有する患者を治療するための別の方法を特徴とし、ここで該第1の化合物および第2の化合物は：
a）化学式（I）を有する第1の化合物またはその薬学的に許容される塩
Figure 2005536509
（式中、R9は、化学式
Figure 2005536509
を有し、
nは0または1であり、R32、R33、およびR34の各々は、独立して、Hまたは置換C1-6アルキルもしくは非置換C1-6アルキルであり、ならびにZはNR35R36またはOR37であり、そしてR35およびR36の各々は、独立して、H、置換C1-6アルキルもしくは非置換C1-6アルキル、置換アルクアリールもしくは非置換アルクアリール、置換アルクヘテロアリールもしくは非置換アルクヘテロアリール、ならびにR37はH、C1-6アルキル、またはC1-7アシルであり、R33、R34、R35、およびR36のいずれかは、選択的に、介在する炭素原子または隣接しないO原子、S原子、またはN原子と一緒になり、1つまたはそれ以上の水素、置換C1-6アルキル基もしくは非置換C1-6アルキル基、C6-12アリール基、アルオキシ基、ハロゲン基、置換アルクアリール基もしくは非置換アルクアリール基、または置換アルクヘテロアリール基もしくは非置換アルクヘテロアリール基で置換された1つまたはそれ以上の5〜7員環を形成し得る）；および
b）化学式（II）を有する第2の化合物またはその薬学的に許容される塩
Figure 2005536509
（式中、Aは、
Figure 2005536509
であり、
XおよびYの各々は、独立して、OまたはNHであり；
pは、両端を含む2と6との間の整数であり；ならびに
mおよびnの各々は、独立して、両端を含む0と2との間の整数であり、ここで、mおよびnの合計が0より大きく；
またはAは、
Figure 2005536509
であり、
XおよびYの各々は、独立して、OまたはNHであり、
mおよびnの各々は0であり、ならびに
R10およびR11の各々は、独立して、
Figure 2005536509
によって表される群から選択され、
R21は、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルクオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルクオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルコオキシ)、カルボ(C6-C18アリールC1-C6アルコキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、またはC6-C18アリールであり、およびR20はH、OH、またはC1-C6アルキルオキシであり、あるいは、R20およびR21は一緒に
Figure 2005536509
を表し、
R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、およびR28の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、ならびに、R29は、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、またはトリフルオロメチルであり；
またはAは
Figure 2005536509
であり、
XおよびYの各々は、独立して、O、NR19、またはSであり、
R14およびR19の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、
R15、R16、R17、およびR18の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルオキシ、C6-C18アリールオキシ、またはC6-C18アリールC1-C6アルキルオキシであり、
R31はC1-C6アルキルであり、
pは、両端を含む2と6との間の整数であり、
mおよびnの各々は、独立して、両端を含む0と2との間の整数であり、
R10およびR11の各々は、独立して、
Figure 2005536509
によって表される群によって選択され、
R21は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールC1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、またはC6-C18アリールであり、およびR20はH、OH、またはC1-C6アルキルオキシであり、あるいは、R20およびR21は一緒に
Figure 2005536509
を表し、
R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、R28、およびR29の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、ならびに、R30は、H、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF3、NO2、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールである）。
好ましくは、化学式（I）の化合物は、アセプロマジン、クロルフェネタジン、クロルプロマジン、シアメマジン、エナンタート、フルフェナジン、メパジン、メトトリメプラジン、メトキシプロマジン、ノルクロルプロマジン、ペラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、プロピオマジン、プタペラジン、チエチルペラジン、チオプロパゼート、チオリダジン、トリフロペラジン、またはトリフルプロマジンであり、ならびに、化学式（II）の化合物は、プロパミジン、ブタミジン、ヘプタミジン、ノナミジン、スチルバミジン、ヒドロキシスチルバミジン、ジミナゼン、ジブロムプロパミジン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、または2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシムである。最も好ましくは、化学式（I）の化合物がクロルプロマジン、ペルフェナジン、またはプロメタジンであり、および化学式（II）の化合物がペンタミジン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、または2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシムである。
第1の化合物および第2の化合物は、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で、互いに14日以内に投与される。好ましくは、これら2つの化合物は、互いに10日以内に、より好ましくは、互いに5日以内に、および最も好ましくは、互いに24時間以内に、または同時にでさえ投与される。
別の局面において、本発明は、癌のような新生物を有する患者を治療するための方法を特徴とする。この方法において、患者には以下が投与される：（a）プロクロルペラジン、ペルフェナジン、メパジン、メトトリメプラジン、アセプロマジン、チオプロパゼート、ペラジン、プロピオマジン、プタペラジン、チエニルペラジン、メトプロマジン、クロルフェネタジン、シアメマジン、ペルフェナジン、ノルクロルプロマジン、トリフロペラジン、チオリダジン（または上記の化合物のいずれかの塩）、およびドーパミンD2アンタゴニスト（例えば、スルピリド、ピモジド、スピペロン、エトプロパジン、クレボプリド、ビュープロピオン、およびハロペリドール）から選択される第1の化合物、ならびに、（b）ペンタミジン、プロパミジン、ブタミジン、ヘプタミジン、ノナミジン、スチルバミジン、ヒドロキシスチルバミジン、ジミナゼン、ベンズアミジン、フェナミジン、ジブロムプロパミジン、1,3-ビス(4-アミジノ-2-メトキシフェノキシ)プロパン、フェナミジン、アミカーバリド(amicarbalide)、1,5-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ペンタン、1,3-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、1,3-ビス(2'-メトキシ-4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、1,4-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ブタン、1,5-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ペンタン、1,4-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ブタン、1,3-ビス(4'-(4-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、1,3-ビス(2'-メトキシ-4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、2,5-ビス[4-アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス［4-アミジノフェニル］フラン-ビス-アミドキシム、2,5-ビス[4-アミジノフェニル]フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,5-ビス[4-アミジノフェニル]フラン-ビス-O-エチルアミドキシム、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,8-ジアミジノジベンゾチオフェン、2,8-ビス(N-イソプロピルアミジノ)カルバゾール、2,8-ビス(N-ヒドロキシアミジノ)カルバゾール、2,8-ビス(2-イミダゾリニル)ジベンゾチオフェン、2,8-ビス(2-イミダゾリニル)-5,5-ジオキソジベンゾチオフェン、3,7-ジアミジノジベンゾチオフェン、3,7-ビス(N-イソプロピルアミジノ)ジベンゾチオフェン、3,7-ビス(N-ヒドロキシアミジノ)ジベンゾチオフェン、3,7-ジアミノジベンゾチオフェン、3,7-ジブロモジベンゾチオフェン、3,7-ジシアノジベンゾチオフェン、2,8-ジアミジノジベンゾフラン、2,8-ジ(2-イミダゾリニル)ジベンゾフラン、2,8-ジ(N-イソプロピルアミジノ)ジベンゾフラン、2,8-ジ(N-ヒドロキシアミジノ)ジベンゾフラン、3,7-ジ(2-イミダゾリニル)ジベンゾフラン、3,7-ジ(イソプロピルアミジノ)ジベンゾフラン、3,7-ジ(N-ヒドロキシルアミジノ)ジベンゾフラン、2,8-ジシアノジベンゾフラン、4,4'-ジブロモ-2,2'-ジニトロビフェニル、2-メトキシ-2'-ニトロ-4,4'-ジブロモビフェニル、2-メトキシ-2'-アミノ-4,4'-ジブロモビフェニル、3,7-ジブロモジベンゾフラン、3,7-ジシアノジベンゾフラン、2,5-ビス(5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル)ピロール、2,5-ビス[5-(2-イミダゾリニル)-2-ベンズイミダゾリル]ピロール、2,6-ビス[5-(2-イミダゾリニル)-2-ベンズイミダゾリル]ピリジン、1-メチル-2,5-ビス(5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル)ピロール、1-メチル-2,5-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]ピロール、1-メチル-2,5-ビス[5-(1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-2-ベンズイミダゾリル]ピロール、2,6-ビス(5-アミジノ-2-ベンズイミダゾイル)ピリジン、2,6-ビス[5-(1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-2-ベンズイミダゾリル]ピリジン、2,5-ビス(5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル)フラン、2,5-ビス-[5-(2-イミダゾリニル)-2-ベンズイミダゾリル]フラン、2,5-ビス(5-N-イソプロピルアミジノ-2-ベンズイミダゾリル)フラン、2,5-ビス-(4-グアニルフェニル)フラン、2,5-ビス(4-グアニルフェニル)-3,4-ジメチルフラン、2,5-ビス{p-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロピリミジル)フェニル]}フラン、2,5-ビス[4-(2-イミダゾリニル)フェニル]フラン、2,5[ビス-{4-(2-テトラヒドロピリミジニル)}フェニル]-3-(p-トリルオキシ)フラン、2,5[ビス{4-(2-イミダゾリニル)}フェニル]-3-(p-トリルオキシ)フラン、2,5-ビス{4-[5-(N-2-アミノエチルアミド)ベンズイミダゾール-2-イル]フェニル}フラン、2,5-ビス[4-(3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン-2-イル)フェニル]フラン、2,5-ビス(4-N,N-ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル)フラン、2,5-ビス{4-[2-(N-2-ヒドロキシエチル)イミダゾリニル]フェニル}フラン、2,5-ビス[4-(N-イソプロピルアミジノ)フェニル]フラン、2,5-ビス{4-[3-(ジメチルアミノプロピル)アミジノ]フェニル}フラン、2,5-ビス{4-[N-(3-アミノプロピル)アミジノ]フェニル}フラン、2,5-ビス[2-(イミダゾリニル)フェニル]-3,4-ビス(メトキシメチル)フラン、2,5-ビス[4-N-(ジメチルアミノエチル)グアニル]フェニルフラン、2,5-ビス{4-[(N-2-ヒドロキシエチル)グアニル]フェニル}フラン、2,5-ビス[4-N-(シクロプロピルグアニル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N,N-ジエチルアミノプロピル)グアニル]フェニルフラン、2,5-ビス{4-[2-(N-エチルイミダゾリニル)]フェニル}フラン、2,5-ビス{4-[N-(3-ペンチルグアニル)]}フェニルフラン、2,5-ビス[4-(2-イミダゾリニル)フェニル]-3-メトキシフラン、2,5-ビス[4-(N-イソプロピルアミジノ)フェニル]-3-メチルフラン、ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]メタン、ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]メタン、1,2-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]エタン、1,2-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]エタン、1,3-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,3-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,4-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]ブタン、1,8-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]オクタン、トランス-1,2-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]エタン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-ブテン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-ブテン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-メチルブタン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-エチルブタン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-メチル-1-ブテン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-2,3-ジエチル-2-ブテン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-1,3-ブタジエン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-メチル-1,3-ブタジエン、ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]メタン、1,2-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]エタン、1,3-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,3-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]ブタン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-ブテン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-ブテン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-メチルブタン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-エチルブタン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-メチル-1-ブテン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-2,3-ジエチル-2-ブテン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-1,3-ブタジエン、および1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-メチル-1,3-ブタジエン、2,4-ビス(4-グアニルフェニル)ピリミジン、2,4-ビス(4-イミダゾリン-2-イル)ピリミジン、2,4-ビス[(テトラヒドロピリミジニル-2-イル)フェニル]ピリミジン、2-(4-[N-i-プロピルグアニル]フェニル)-4-(2-メトキシ-4-[N-i-プロピルグアニル]フェニル)ピリミジン、4-(N-シクロペンチルアミジノ)-1,2-フェニレンジアミン、2,5-ビス-[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]フラン、2,5-ビス[2-{5-(2-イミダゾリノ)}ベンズイミダゾリル]フラン、2,5-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]フラン、2,5-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]フラン、2,5-ビス[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5-ビス[2-{5-(2-イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、1-メチル-2,5-ビス[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5-ビス[2-{5-(2-イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]-1-メチルピロール、2,5-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]-1-メチルピロール、2,5-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]チオフェン、2,6-ビス[2-{5-(2-イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]ピリジン、2,6-ビス[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]ピリジン、4,4'-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]-1,2-ジフェニルエタン、4,4'-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]-2,5-ジフェニルフラン、2,5-ビス[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]ベンゾ[b]フラン、2,5-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]ベンゾ[b]フラン、2,7-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]フルオリン、2,5-ビス[4-(3-(N-モルホリノプロピル)カルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(2-N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(3-N,N-ジメチルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(3-N-メチル-3-N-フェニルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(3-N,N8,N11-トリメチルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[3-アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[3-(N-イソプロピルアミジノ)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[3-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミジノ]フェニルフラン、2,5-ビス[4-(N-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-チオエチルカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-(4-フルオロ)-フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-(4-メトキシ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4(1-アセトキシエトキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、および2,5-ビス[4-(N-(3-フルオロ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フランから選択される第2の化合物、または上記の化合物のいずれかの塩。
代替的には、第2の化合物は、ネトロプシン(netropsin)、ジスタマイシン(distamycin)、ブレオマイシン(bleomycin)、アクチノマイシン(actinomycin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、または、米国特許第5,428,051号；同第5,521,189号；5,602,172号；同第5,643,935号；5,723,495号；同第5,843,980号；同第6,008,247号；同第6,025,398号；同第6,172,104号；同第6,214,883号；および6,326,395号、もしくは米国特許出願公開第2001/0044468 A1号および同第2002/0019437 A1号のいずれかにおいて提供される化学式の範囲に含まれる化合物のようなペンタミジンの機能的アナログであり得る。
本発明の方法には、静脈内投与、筋肉内投与、吸入投与、直腸投与、または経口投与による、化学式（I）の化合物および化学式（II）の化合物の患者への投与が含まれる。
別の局面において、本発明は、癌のためのさらなる治療の患者への投与をさらに含む、第1の局面および第2の局面のいずれかの方法によって、癌のような新生物を有する患者を治療するための方法を特徴とし、さらなる治療および第1の局面または第2の局面の治療が互いに6ヶ月以内に投与される。このさらなる治療は、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管形成治療、または遺伝子治療であり得る。好ましくは、このさらなる治療は、抗増殖性薬剤を用いる化学療法である。最も好ましくは、このさらなる治療は、以下に規定するようなグループA抗増殖性薬剤を患者に投与することを含む。好ましい薬剤には、ブレオマイシン、カルムスチン、シスプラチン、ダウノルビシン、エトポシド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ゲムシタビン、カペシタビン、5-フルオロウラシル、フルダラビン、ラルチトレケスド、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、レトロゾール、アナストラゾール、ホルメスタン、エキセメスタン、タモキシフェン、トレモフィン、ゴセレリン、ロイポレリン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ハイパーリシン、トラスツズマブ、またはリツキシマブ、またはその任意の組み合わせが含まれる。
さらなる治療が化学療法である場合、この化学療法および化学式（I）の化合物および化学式（II）の化合物は互いに14日以内に投与され得る。好ましくは、この第3の局面のすべての治療は互いに10日以内に投与され、より好ましくは、互いに5日以内に、および最も好ましくは、互いに24時間以内に、または同時にでさえ投与される。
本発明の方法のいずれかに従って治療される癌は、例えば、以下であり得る：白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、ならびに肉腫および腫瘍のような固形腫瘍（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫oligodendriglioma、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）。好ましくは、治療される癌は肺癌（特に扁平上皮癌、腺癌、もしくは大細胞癌による肺癌）、結腸直腸癌、卵巣癌（特に卵巣腺癌）、または前立腺癌である。
別の局面において、本発明は、患者に化学式（I）の化合物、化学式（II）の化合物、および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物を投与することによって、新生物を有する患者を治療するか、または新生物を発症するリスクがある患者における新生物の発達を阻害するための方法を特徴とする。
1つの態様において、化学式（II）の化合物は、
Figure 2005536509
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Aは
Figure 2005536509
であり
XおよびYの各々は、独立して、OまたはNHであり；
pは、両端を含む2と6との間の整数であり；ならびに
mおよびnは、独立して、両端を含む0と2との間の整数であり、ここでmおよびnの合計は0よりも大きく、
あるいは、Aは
Figure 2005536509
であり
XおよびYの各々は、独立して、OまたはNHであり、
mおよびnは0であり、ならびに
R10およびR11の各々は、独立して、
Figure 2005536509
によって表される群から選択され、
R21は、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルクオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルクオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルコキシ)、カルボ(C6-C18アリール-C1-C6アルコキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、またはC6-C18アリールであり、およびR20はH、OH、またはC1-C6アルキルオキシであり、あるいは、R20およびR21は一緒に
Figure 2005536509
を表し、
R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、およびR28の各々は、独立して、H、またはC1-C6アルキルであり、ならびにR29は、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、またはトリフルオロメチルであり、
あるいは、Aは
Figure 2005536509
であり、
XおよびYの各々は、独立して、O、NR19、またはSであり、
R14およびR19の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、
R15、R16、R17、およびR18の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルオキシ、C6-C18アリールオキシ、またはC6-C18アリールC1-C6アルキルオキシであり、
R31はC1-C6アルキルであり、
pは、両端を含む2と6との間の整数であり、
mおよびnの各々は、独立して、両端を含む0と2との間の整数であり、
R10およびR11の各々は、独立して、
Figure 2005536509
によって表される群から選択され、
R21は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールC1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、またはC6-C18アリールであり、およびR20はH、OH、またはC1-C6アルキルオキシであり、あるいは、R20およびR21は一緒に
Figure 2005536509
を表し、
R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、R28、およびR29の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、ならびに、R30は、H、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF3、NO2、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールである。
本発明の方法は、静脈内投与、筋肉内投与、吸入投与、直腸投与、または経口投与による化学式（I）の化合物および化学式（II）の化合物の患者への投与が含まれ得る。これらの化合物は、新生物を有する患者に一緒に投与された場合に、新生物における細胞増殖を減少させる量で存在する。
別の局面において、本発明は、新生物を有する患者を治療するか、または新生物を発達するリスクがある患者における新生物の発達を阻害するための方法を特徴とする。この方法には、患者へのプロテインキナーゼCのインヒビターおよび化学式（II）の化合物の投与が含まれる。1つの態様において、この方法には、1種またはそれ以上のグループA抗増殖性薬剤を患者に投与する段階がさらに含まれ得る。
別の局面において、本発明は、新生物を有する患者を治療するか、または新生物を発達するリスクがある患者における新生物の発達を阻害するための方法を特徴とする。この方法には、患者への化学式（I）の化合物およびエンド-エキソヌクレアーゼインヒビターの投与が含まれる。1つの態様において、この方法には、1種またはそれ以上のグループA抗増殖性薬剤を患者に投与する段階がさらに含まれ得る。
なお別の局面において、本発明は、新生物を有する患者を治療するか、または新生物を発達するリスクがある患者における新生物の発達を阻害するための方法を特徴とする。この方法には、患者への化学式（I）の化合物およびPRLホスファターゼインヒビターまたはPTP1Bインヒビターの投与が含まれる。1つの態様において、この方法には、1種またはそれ以上のグループA抗増殖性薬剤を患者に投与する段階がさらに含まれ得る。
本発明の組み合わせ治療において、治療成分は、上記の新生物の増殖を阻害するのに十分な量で、同時に、または互いに14日以内に投与される。
組み合わせ治療は、化学療法が行われる至る所で：自宅で、医院で、診療所で、病院の外来患者部門で、または病院で提供され得る。治療は、医者が治療の効果を密接に観察し、かつ必要とされる何らかの調整をすることができるように、一般的に病院で開始される。組み合わせ治療の期間は、治療される癌の種類、患者の年齢および状態、患者の疾患の段階および型、ならびに患者の身体が治療にどの程度応答するかに依存する。薬物投与は異なる間隔で（例えば、毎日、毎週、または毎月）で実行され得、各薬剤の投与は個々に決定され得る。組み合わせ治療は、患者の身体が健常な新規な細胞を構築し、およびその強度を回復する機会を有するように、休止期間を含む断続的（on-and-off）サイクルで与えられ得る。
癌の型およびその発達の段階に依存して、組み合わせ治療は、癌を治療するために、癌の伝播を示すために、癌の増殖を遅くするために、原発性の腫瘍から身体の他の部分に伝播したかもしれない癌細胞を殺傷もしくは阻止するために、癌によって引き起こされた徴候を軽減するために、または最初の場所における癌を妨害するために使用され得る。組み合わせ治療はまた、痛みまたは不快感を引き起こす癌細胞を除去することによって、人々がより快適に生活することを手助けし得る。
本発明の組み合わせ治療の投与は、より少ない用量の各々の化合物の投与を可能にし、これは、いずれかの化合物単独の投与と比較して、同程度の効力およびより低い毒性を提供する。あるいは、このような組み合わせは、新生物を治療することにおいて効力の改善を生じ、これは同程度の毒性または減少した毒性を伴う。
本明細書中で使用される場合、用語「癌」または「新生物」または「新生物細胞」とは、異常な様式で増殖する細胞の集まりを意味する。癌の増殖は、制御できずかつ進行性であり、および誘発されない条件下で起こり、または正常細胞の増殖の休止を引き起こす。
「新生物の増殖を阻害する」とは、インビトロまたはインビボにおいて、新生物または新生物細胞の増殖速度を、測定可能に、遅くするか、停止させるか、または逆転させることを意味する。望ましくは、増殖速度を遅くすることは、細胞増殖速度の決定のための適切なアッセイ（例えば、本明細書中に記載される細胞増殖アッセイ）を使用して決定される場合に、少なくとも20％、30％、50％、または70％でさえである。代表的には、増殖速度の逆転は、新生物細胞におけるネクローシスまたはアポトーシスの細胞死のメカニズムを開始または加速することによって達成され、新生物の収縮を生じる。
「有効量」とは、インビボで新生物の細胞の増殖を阻害するために必要とされる、本発明に従う組み合わせにおける化合物の量を意味する。新生物（すなわち、癌）の治療的処置のために本発明を実施するために使用される活性な化合物の有効量は、投与の様式、年齢、体重、および被験体の一般的健康に依存して変化する。最終的には、担当医または獣医師が適切な量および投薬レジメンを決定する。このような量は、「有効」量といわれる。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」および接頭語「アルク-」は、直鎖および分枝鎖の飽和基または非飽和基と、環状基、すなわちシクロアルキル基およびシクロアルケニル基との両方を含む。環状基は、単環式または多環式であり得、好ましくは、数の両端を含む、3〜6員環炭素原子を有する。典型的な環状基には、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、およびアダマンチル基が含まれる。
「カルボ(C1-C6アルコキシ)」は、構造CO2Rのエステルフラグメントを意味し、ここでRはアルキル基である。
「カルボ(C6-C18アリール-C1-C6アルコキシ)」は、構造CO2Rのエステルフラグメントを意味し、ここでRはアルクアリール基である。
「アリール」は、C6-C18炭素環式芳香族環またはその環系を意味する。アリール基の例には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フルオレニル基、およびインデニル基が含まれる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環のヘテロ原子（例えば、O、S、N）を含むC1-C9芳香族環またはその環系を意味する。ヘテロアリール基には、フリル基、チエニル基、ピリジル基、キノリニル基、テトラゾリル基、およびイミダゾリル基が含まれる。
「ハライド」または「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素を意味する。
「ヘテロ環」は、少なくとも1つの環のヘテロ原子（例えば、O、S、N）を含むC1-C9非芳香族環またはその環系を意味する。ヘテロ環には、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基、チアゾリジニル基、およびイミダゾリジニル基が含まれる。
アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロ環式基は、置換されないか、または、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、トリハロメチル、C1-C7アシル、カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ニトリル、C1-C6アルコキシカルボニル、オキソ、アルキル（ここで、このアルキル基は1〜6個の炭素原子を有する）、およびヘテロアリールアルキル（ここで、このアルキル基は1〜6個の炭素原子を有する）からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換され得る。
「隣接しないO、S、またはN」は、酸素、硫黄、または、連結中で置換されたかもしくは置換されていない窒素ヘテロ原子置換基を意味し、ここで、このヘテロ原子置換基は、別のヘテロ原子に結合されている飽和炭素原子への結合を形成しない。
「エンド-エキソヌクレアーゼインヒビター」は、エンド-エキソヌクレアーゼ活性を有する酵素の酵素活性を阻害する（例えば、少なくとも10％、20％、30％、またはそれ以上）化合物を意味する。このようなインヒビターには、ペンタミジン、ペンタミジンアナログ、およびペンタミジン代謝産物が含まれるがこれらに限定されない。
「低投薬量」は、抗増殖性薬剤の最も低い標準的な推奨される投薬量よりも少なくとも10％少ないことを意味する。「高投薬量」は、抗増殖性薬剤の最も高い標準的な推奨される投薬量よりも少なくとも5％多いことを意味する。「中程度の投薬量」は、低投薬量と高投薬量との間の投薬量を意味する。
「肝臓再生ホスファターゼのインヒビター」は、チロシンホスファターゼの肝臓再生ホスファターゼ（PRL）ファミリーのメンバーの酵素活性を阻害する（例えば、少なくとも10％、20％、30％、またはそれ以上）化合物を意味する。このファミリーのメンバーには、PRL-1、PRL-2、およびPRL-3が含まれるがこれらに限定されない。インヒビターには、ペンタミジン、ペンタミジンアナログ、およびペンタミジン代謝産物が含まれるがこれらに限定されない。
「タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター」は、タンパク質ホスファターゼ1Bの酵素活性を阻害する（例えば、少なくとも10％、20％、30％、またはそれ以上）化合物を意味する。インヒビターには、ペンタミジン、ペンタミジンアナログ、およびペンタミジン代謝産物が含まれるがこれらに限定されない。
「抗増殖性薬剤」は、個々に新生物の増殖を阻害する化合物を意味する。本発明の抗増殖性薬剤には、アルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、有糸分裂阻害剤、アロマターゼインヒビター、チミジル酸シンターゼインヒビター、DNAアンタゴニスト、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、ポンプインヒビター、ヒストンアセチルトランスフェラーゼインヒビター、メタロプロテイナーゼインヒビター、リボヌクレオシドレダクターゼインヒビター、TNFαのアゴニストおよびアンタゴニスト、エンドセリンAレセプターアンタゴニスト、レチノイン酸レセプターアゴニスト、免疫調節剤、ホルモン剤および抗ホルモン剤、光力学薬剤、およびチロシンキナーゼインヒビターが含まれる。抗増殖性薬剤は、新生物を治療するために、化学式（I）を有するいずれかの化合物および化学式（II）を有するいずれかの化合物と組み合わせて投与され得る。
「グループA抗増殖性薬剤」は、表1に列挙される薬剤を意味する。
Figure 2005536509
Figure 2005536509
Figure 2005536509
Figure 2005536509
Figure 2005536509
本発明において有用な化合物は、そのジアステレオマーおよびエナンチオマーのような異性体、その塩、その溶媒化合物、ならびに多形、ならびに本明細書中に記載される化合物のラセミ混合物を含む、それらの薬学的に許容される形態のいずれかにある本明細書中に記載されるものが含まれる。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかである。
詳細な説明
本発明者らは、抗精神病薬クロルプロマジンおよび抗原虫薬ペンタミジンの組み合わせ（本明細書中以下では「C/P組み合わせ」という）が癌細胞に対して実質的に抗増殖性活性を示すこと、ならびに、癌細胞に対して最大の抗増殖性活性を示した濃度が正常細胞に対して毒性ではないことを発見した。
抗増殖性薬剤と合わせて使用された場合に、C/P組み合わせはまた、抗増殖性薬剤の効力を増強し得、その結果、抗増殖性薬剤の投薬量は同じ治療的な利益を達成するために低減され、それによって望ましくない副作用を調節する。好ましくは、抗増殖性薬剤の中程度の量が、および最も好ましくは、抗増殖性薬剤の低用量が、このような場合において使用される。代替的には、C/P組み合わせは、その通常の用量で抗増殖性化合物の効力を増強するために使用され得、その結果、増加した治療的利益が得られる。さらに、抗増殖性薬剤とともに使用される場合、C/P組み合わせは、新生物の薬物耐性を克服する薬剤の能力を改善する際に有用であり得る。従って、C/P組み合わせは、癌および他の新生物の治療のために有用であり、抗増殖性薬剤とともに使用される場合にさらに利点を見い出し得る。
クロルプロマジンとそのアナログおよびその代謝産物との間で、ならびにペンタミジンとそのアナログおよびその代謝産物との間で、共有される既知の特性に基づくと、構造的に関連する化合物が、本発明の抗増殖性薬剤の組み合わせにおけるクロルプロマジンおよび/またはペンタミジンの代わりに置き換えられ得る可能性がある。薬物およびそのアナログおよびその代謝産物の各々に関する情報が以下に提供される。
フェノチアジン
本発明の抗増殖性薬剤の組み合わせにおいて有用であるフェノチアジンは、一般式（I）
Figure 2005536509
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、R2は、CF3、ハロ、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3、およびSCH2CH3からなる群より選択され；
R9は、化学式
Figure 2005536509
を有し、
nは0または1であり、R32、R33、およびR34の各々は、独立して、Hまたは置換C1-6アルキルもしくは非置換C1-6アルキルであり、およびZはNR35R36またはOR37であり、ここでR35およびR36の各々は、独立して、H、置換C1-6アルキルもしくは非置換C1-6アルキル、置換アルクアリールもしくは非置換アルクアリール、置換アルクヘテロアリールもしくは非置換アルクヘテロアリールであり、ならびに、R37は、H、C1-6アルキル、またはC1-7アシルであり、ここで、R33、R34、R35、およびR36のいずれかは、選択的に、介在する炭素または隣接しないO原子、S原子、またはN原子と一緒になって1つまたはそれ以上の5〜7員環を形成し得、この5〜7員環は、1つまたはそれ以上の、水素、置換または非置換のC1-6アルキル基、C6-12アリール基、アルコキシ基、ハロゲン基、置換もしくは非置換のアルクアリール基、または置換もしくは非置換のアルクヘテロアリール基で置換され；
R1、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8の各々は、独立して、H、OH、F、OCF3、またはOCH3であり；ならびに
Wは
Figure 2005536509
からなる群より選択される。
好ましい化合物において、R2はClであり；R1、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8の各々はHまたはFであり；ならびにR9は
Figure 2005536509
からなる群より選択される。
より好ましくは、R1、R4、R5、R6、およびR8の各々はHである。
フェノチアジンファミリーで最も一般的に処方されるメンバーはクロルプロマジンであり、これは以下の構造：
Figure 2005536509
を有する。
クロルプロマジンは、現在、以下の形態で利用可能である：錠剤、カプセル、坐剤、経口濃縮物およびシロップ、ならびに注射のための処方物。
クロルプロマジンアナログと見なされるフェノチアジンには、フルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、チオリダジン、およびトリフロペラジンが含まれる。これらの多くはクロルプロマジンと抗精神病活性または抗嘔吐活性を共有する。
フェノチアジンは、脳の中脳辺縁系および延髄の化学受容体トリガーゾーン領域における中枢のドーパミン作動性経路の妨害を介してそれらの抗精神病活性または抗嘔吐活性を誘発すると考えられている。錐体外路の副作用は、基底核におけるドーパミン作動性経路との相互作用の結果である。しばしばドーパミンブロッカーと呼ばれるが、この薬剤の抗精神病活性の原因であるドーパミン作動性の妨害の正確なメカニズムは決定されていない。
フェノチアジンはまた、プロテインキナーゼCの活性を阻害することが知られている。プロテインキナーゼCは、多数のホルモンの効果を媒介し、細胞調節および発癌の多くの局面に関与する（Castagnaら、J. Biol. Chem. 1982, 257:7847-51）。この酵素はまた、癌の化学療法剤に対する特定の型の耐性において役割を果たすと考えられている。クロルプロマジンは、インビトロ（Aftabら、Mol. Pharmacology, 1991, 40:798-805）とインビボ（Dwivediら、J. Pharm. Exp. Ther., 1999, 291:688-704）の両方で、プロテインキナーゼCの阻害について研究されてきた。
クロルプロマジンはまた、強力なαアドレナリン作動性ブロッキング活性を有し、および起立性低血圧を引き起こし得る。クロルプロマジンはまた、時折の口渇、視力障害、尿貯留、および便秘として認められるような中程度の抗コリン作動性活性を有する。クロルプロマジンは、下垂体および視床下部におけるそのドーパミン受容体ブロッキング作用が原因であるプロラクチン分泌を増加させる。
クロルプロマジンは、胃腸管から容易に吸収される。その生物学的利用能は、肝臓による顕著な最初の通過代謝に起因して、変動し得る。液体濃縮物は錠剤よりもより大きな生物学的利用能を有し得る。継続して生物学的利用能に影響を与えるための食物は出現していない。筋肉内投与は、最初の通過効果の大部分を回避し、より高い血漿濃度が達成される。筋肉内投与の後の作用の発生は、通常、15〜30分間であり、経口投与後では30〜60分間である。直腸投与されたクロルプロマジンは、通常、経口投与されたクロルプロマジンよりもより長く作用する。
クロルプロマジン代謝産物
クロルプロマジンは、治療的に活性であり得る多数の代謝産物への、広範な代謝的変換を受け、これらの代謝産物は、本発明の抗増殖剤の組み合わせにおいてクロルプロマジンから置換され得る。クロルプロマジンの代謝は、例えば、対応する一級アミンおよび二級アミンを生じる酸化的N-脱メチル化、フェノールを生じる芳香族の酸化、N-オキシドを生じるN-酸化、スルホキシドまたはスルホンを生じるS-酸化、フェノチアジン核を生じるアミノプロピル側鎖の酸化的脱アミノ、ならびに四級アンモニウムグルクロニドを生じるフェノール性水酸基および三級アミノ基のグルクロン酸抱合を生じる。
本発明の抗増殖剤の組み合わせにおいて有用なクロルプロマジン代謝産物の他の例において、フェノチアジンの3位、7位、および8位の各々は、独立して、ヒドロキシル部分またはメトキシル部分で置換され得る。
ペンタミジン
ペンタミジンは、現在、カリニ原虫（Pneumocystis carinii）、ドノヴァン・リーシュマニア（Leishmania donovani）、原鞭毛虫類トリパノソーマ（Trypanosoma brucei）、ガンビアトリパノソーマ（T. gambiense）、およびローデシア・ トリパノソーマ（T. rhodesiense）の感染の治療のために使用されている。ペンタミジンの構造は：
Figure 2005536509
である。これは、注射または吸入のために処方されて利用可能である。注射については、ペンタミジンは、非発熱性の、凍結乾燥された生成物としてパッケージされている。再構成後、これは筋肉内注射または静脈内注射によって投与される。
ペンタミジンイセチオン酸塩は、白色の、結晶粉末であり、水およびグリセリンに溶解性であるが、エーテル、アセトン、およびクロロホルムには不溶性である。これは、化学式としては4,4'-ジアミジノ-ジフェノキシペンタン ジ(β-ヒドロキシエタンスルホン酸)で示される。分子式はC23H36N4O10S2であり、分子量は592.68である。
ペンタミジンの作用の様式は完全に理解されているわけではない。哺乳動物組織および原生生物Crithidia oncopeltiを用いるインビトロ研究は、この薬物が核代謝を妨害し、DNA、RNA、リン脂質、およびタンパク質の合成の阻害を生じることを示している。一連のいくつかの証拠は、リーシュマニア症（宿主マクロファージ中に存在する原生生物によって引き起こされる熱帯疾患）に対するペンタミジンの作用が、宿主の細胞標的および宿主の免疫系を介して媒介され得ることを示唆する。ペンタミジンは、マクロファージ中の細胞内リーシュマニアを選択的に標的とするが、遊離して生きている形態の原生生物は標的とせず、および免疫適格宿主におけるその作用と比較して、免疫欠損マウスにおいては抗リーシュマニア活性が減少している。
最近、ペンタミジンは、タンパク質チロシンホスファターゼ1B（PTP1B）の効果的なインヒビターであることが示された。PTP1Bは、殺リーシュマニア活性を有するサイトカインのシグナル伝達を媒介するJakキナーゼを脱リン酸化および不活性化するので、ペンタミジンによるその阻害は、サイトカインシグナル伝達および抗リーシュマニア効果の増強を生じ得る。ペンタミジンはまた、オンコジーン性肝臓再生ホスファターゼ（PRL）の強力なインヒビターであることが示されてきた。ペンタミジンはまた、エンド-エキソヌクレアーゼの活性を阻害することが示されてきた（PCT国際公開公報第01/35935号）。従って、本発明の方法において、ペンタミジンはいずれかのPTP1Bインヒビター、PRLインヒビター、またはエンド-エキソヌクレアーゼインヒビターによって置き換えられ得る。
この薬物の薬物動力学についてはほとんど知られていない。4mg/kgで10〜12日間、ペンタミジンの毎日の筋肉内投与で治療した7人の患者において、血漿濃度は0.3〜0.5μg/mLの間であった。患者は、治療の中止後6〜8週間まで、尿中に減少量のペンタミジンを排出し続けた。
ペンタミジンの組織分布は、10mg/kgでのペンタミジンの単回の腹腔内注射を与えたマウスにおいて研究された。腎臓中の濃度が最高であり、次に肝臓で高かった。マウスにおいては、ペンタミジンは主として腎臓を経由して変化することなく排出され、ある程度が糞便中に排出された。尿および糞便中に排出される量の比（4:1）は研究の期間にわたって一定であった。
ペンタミジンアナログ
芳香族性ジアミジノ化合物は本発明の抗増殖剤の組み合わせにおいてペンタミジンを置き換え得る。プロパミジン、ブタミジン、ペプタミジン、およびノナミジンのような芳香族性ジアミノ化合物は、それらが抗病原体特性またはDNA結合特性を示すという点で、ペンタミジンと特性を共有する。他のアナログ（例えば、スチルバミジンおよびスチルバミジンのインドールアナログ、ヒドロキシスチルバミジン、ジミナゼン、ベンズアミジン、4,4'-(ペンタメチレンジオキシ)フェナミジン、ジブロモプロパミジン、1,3-ビス(4-アミジノ-2-メトキシフェノキシ)プロパン(DAMP)、ネトロプシン、ジスタマイシン、フェナミジン、アミカルバリド、ブレオマイシン、アクチノマイシン、およびダウノルビシン）もまた、ペンタミジンの特性と同様の特性を示す。これらの化合物は、クロルプロマジン（またはクロルプロマジンのアナログもしくは代謝産物）と組み合わせて投与される場合に抗癌活性を有する可能性がある。
ペンタミジンアナログは、例えば、化学式（II）
Figure 2005536509
によって記載され、
式中、Aは、
Figure 2005536509
であり、
XおよびYの各々は、独立して、O、NR19、またはSであり、
R14およびR19の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、
R15、R16、R17、およびR18の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルオキシ、C6-C18アリールオキシ、またはC6-C18アリール-C1-C6アルキルオキシであり、
pは、両端を含む2と6との間の整数であり、
mおよびnの各々は、独立して、両端を含む0と2との間の整数であり、
R10およびR11の各々は、
Figure 2005536509
であり、
R21は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールC1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、またはC6-C18アリールであり、およびR20はH、OH、またはC1-C6アルキルオキシであり、あるいは、R20およびR21は一緒に
Figure 2005536509
を表し、
R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、R28、およびR29の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、ならびに、R30は、H、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF3、NO2、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、
R12およびR13の各々は、独立して、H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2、およびNH2であり、あるいは、R12およびR13は一緒に単結合を形成する。
他のアナログには、スチルバミジン（G-1）およびヒドロキシスチルバミジン（G-2）、ならびにそれらのインドールアナログ（例えば、G-3）が含まれる。
Figure 2005536509
G-1、G-2、またはG-3における各アミジン部分は、
Figure 2005536509
のような上記の化学式（I）に記載される部分の1つで置換され得る。
ペンタミジンの場合と同様に、スチルバミジンの塩およびその関連する化合物もまた、本発明の方法において有用である。好ましい塩には、例えば、ジヒドロクロライド塩およびメタンスルホン酸塩が含まれる。
さらに他のアナログは、米国特許第5,428,051号；同第5,521,189号；5,602,172号；同第5,643,935号；5,723,495号；同第5,843,980号；同第6,008,247号；同同第6,025,398号；第6,172,104号；同第6,214,883号；および同第6,326,395号、または米国特許出願公開第2001/0044468 A1号および同第2002/0019437 A1号（これらの各々はその全体が参照として組み入れられる）のいずれかにおいて提供される化学式の範囲に含まれるものである。
典型的なアナログは、以下である：1,3-ビス(4-アミジノ-2-メトキシフェノキシ)プロパン、フェナミジン、アミカーバリド、1,5-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ペンタン、1,3-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、1,3-ビス(2'-メトキシ-4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、1,4-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ブタン、1,5-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ペンタン、1,4-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ブタン、1,3-ビス(4'-(4-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、1,3-ビス(2'-メトキシ-4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、2,5-ビス[4-アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス［4-アミジノフェニル］フラン-ビス-アミドキシム、2,5-ビス[4-アミジノフェニル]フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,5-ビス[4-アミジノフェニル]フラン-ビス-O-エチルアミドキシム、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,8-ジアミジノジベンゾチオフェン、2,8-ビス(N-イソプロピルアミジノ)カルバゾール、2,8-ビス(N-ヒドロキシアミジノ)カルバゾール、2,8-ビス(2-イミダゾリニル)ジベンゾチオフェン、2,8-ビス(2-イミダゾリニル)-5,5-ジオキソジベンゾチオフェン、3,7-ジアミジノジベンゾチオフェン、3,7-ビス(N-イソプロピルアミジノ)ジベンゾチオフェン、3,7-ビス(N-ヒドロキシアミジノ)ジベンゾチオフェン、3,7-ジアミノジベンゾチオフェン、3,7-ジブロモジベンゾチオフェン、3,7-ジシアノジベンゾチオフェン、2,8-ジアミジノジベンゾフラン、2,8-ジ(2-イミダゾリニル)ジベンゾフラン、2,8-ジ(N-イソプロピルアミジノ)ジベンゾフラン、2,8-ジ(N-ヒドロキシアミジノ)ジベンゾフラン、3,7-ジ(2-イミダゾリニル)ジベンゾフラン、3,7-ジ(イソプロピルアミジノ)ジベンゾフラン、3,7-ジ(N-ヒドロキシアミジノ)ジベンゾフラン、2,8-ジシアノジベンゾフラン、4,4'-ジブロモ-2,2'-ジニトロビフェニル、2-メトキシ-2'-ニトロ-4,4'-ジブロモビフェニル、2-メトキシ-2'-アミノ-4,4'-ジブロモビフェニル、3,7-ジブロモジベンゾフラン、3,7-ジシアノジベンゾフラン、2,5-ビス(5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル)ピロール、2,5-ビス[5-(2-イミダゾリニル)-2-ベンズイミダゾリル]ピロール、2,6-ビス[5-(2-イミダゾリニル)-2-ベンズイミダゾリル]ピリジン、1-メチル-2,5-ビス(5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル)ピロール、1-メチル-2,5-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]ピロール、1-メチル-2,5-ビス[5-(1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-2-ベンズイミダゾリル]ピロール、2,6-ビス(5-アミジノ-2-ベンズイミダゾイル)ピリジン、2,6-ビス[5-(1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-2-ベンズイミダゾリル]ピリジン、2,5-ビス(5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル)フラン、2,5-ビス-[5-(2-イミダゾリニル)-2-ベンズイミダゾリル]フラン、2,5-ビス(5-N-イソプロピルアミジノ-2-ベンズイミダゾリル)フラン、2,5-ビス-(4-グアニルフェニル)フラン、2,5-ビス(4-グアニルフェニル)-3,4-ジメチルフラン、2,5-ビス{p-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロピリミジル)フェニル]}フラン、2,5-ビス[4-(2-イミダゾリニル)フェニル]フラン、2,5[ビス-{4-(2-テトラヒドロピリミジニル)}フェニル]-3-(p-トリルオキシ)フラン、2,5[ビス{4-(2-イミダゾリニル)}フェニル]-3-(p-トリルオキシ)フラン、2,5-ビス{4-[5-(N-2-アミノエチルアミド)ベンズイミダゾール-2-イル]フェニル}フラン、2,5-ビス[4-(3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン-2-イル)フェニル]フラン、2,5-ビス(4-N,N-ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル)フラン、2,5-ビス{4-[2-(N-2-ヒドロキシエチル)イミダゾリニル]フェニル}フラン、2,5-ビス[4-(N-イソプロピルアミジノ)フェニル]フラン、2,5-ビス{4-[3-(ジメチルアミノプロピル)アミジノ]フェニル}フラン、2,5-ビス{4-[N-(3-アミノプロピル)アミジノ]フェニル}フラン、2,5-ビス[2-(イミダゾリニル)フェニル]-3,4-ビス(メトキシメチル)フラン、2,5-ビス[4-N-(ジメチルアミノエチル)グアニル]フェニルフラン、2,5-ビス{4-[(N-2-ヒドロキシエチル)グアニル]フェニル}フラン、2,5-ビス[4-N-(シクロプロピルグアニル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N,N-ジエチルアミノプロピル)グアニル]フェニルフラン、2,5-ビス{4-[2-(N-エチルイミダゾリニル)]フェニル}フラン、2,5-ビス{4-[N-(3-ペンチルグアニル)]}フェニルフラン、2,5-ビス[4-(2-イミダゾリニル)フェニル]-3-メトキシフラン、2,5-ビス[4-(N-イソプロピルアミジノ)フェニル]-3-メチルフラン、ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]メタン、ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]メタン、1,2-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]エタン、1,2-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]エタン、1,3-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,3-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,4-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]ブタン、1,8-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]オクタン、トランス-1,2-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]エタン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-ブテン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-ブテン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-メチルブタン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-エチルブタン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-メチル-1-ブテン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-2,3-ジエチル-2-ブテン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-1,3-ブタジエン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-メチル-1,3-ブタジエン、ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]メタン、1,2-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]エタン、1,3-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,3-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]ブタン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-ブテン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-ブテン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-メチルブタン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-エチルブタン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-メチル-1-ブテン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-2,3-ジエチル-2-ブテン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-1,3-ブタジエン、および1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-メチル-1,3-ブタジエン、2,4-ビス(4-グアニルフェニル)ピリミジン、2,4-ビス(4-イミダゾリン-2-イル)ピリミジン、2,4-ビス[(テトラヒドロピリミジニル-2-イル)フェニル]ピリミジン、2-(4-[N-i-プロピルグアニル]フェニル)-4-(2-メトキシ-4-[N-i-プロピルグアニル]フェニル)ピリミジン、4-(N-シクロペンチルアミジノ)-1,2-フェニレンジアミン、2,5-ビス-[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]フラン、2,5-ビス[2-{5-(2-イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]フラン、2,5-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]フラン、2,5-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]フラン、2,5-ビス[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5-ビス[2-{5-(2-イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、1-メチル-2,5-ビス[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5-ビス[2-{5-(2-イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]-1-メチルピロール、2,5-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]-1-メチルピロール、2,5-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]チオフェン、2,6-ビス[2-{5-(2-イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]ピリジン、2,6-ビス[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]ピリジン、4,4'-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]-1,2-ジフェニルエタン、4,4'-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]-2,5-ジフェニルフラン、2,5-ビス[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]ベンゾ[b]フラン、2,5-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]ベンゾ[b]フラン、2,7-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]フルオレン、2,5-ビス[4-(3-(N-モルホリノプロピル)カルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(2-N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(3-N,N-ジメチルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(3-N-メチル-3-N-フェニルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(3-N,N8,N11-トリメチルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[3-アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[3-(N-イソプロピルアミジノ)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[3-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミジノ]フェニルフラン、2,5-ビス[4-(N-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-チオエチルカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-(4-フルオロ)-フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-(4-メトキシ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4(1-アセトキシエトキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、および2,5-ビス[4-(N-(3-フルオロ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン。上記の化合物のいずれかを作製するための方法は、米国特許第5,428,051号；同第5,521,189号；5,602,172号；同第5,643,935号；5,723,495号；同第5,843,980号；同第6,008,247号；同第6,025,398号；同第6,172,104号；同第6,214,883号；および6,326,395号、または米国特許出願公開第2001/0044468 A1号および同第2002/0019437 A1号において記載されている。
ペンタミジン代謝産物
ペンタミジン代謝産物もまた、本発明の抗増殖剤の組み合わせにおいて有用である。ペンタミジンは身体において少なくとも7種の主要な代謝産物に迅速に代謝される。これらの代謝産物のいくつかは、ペンタミジンと1種またはそれ以上の活性を共有する。いくつかのペンタミジン代謝産物は、抗増殖性薬剤との組み合わせにおいて投与された場合に抗癌活性を有する可能性がある。7種のペンタミジン代謝産物（H-1〜H-7）を以下に示す。
Figure 2005536509
治療
本発明の化合物は、新生物の治療のために有用である。治療は、単独で、または別の治療（例えば、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管形成治療、または遺伝子治療）と組み合わせて実行され得る。例えば、ペンタミジンまたはペンタミジンアナログおよびクロルプロマジンまたはクロルプロマジンアナログと組み合わせて使用され得る有用な化学療法剤は表1に列挙され、「グループA抗増殖性薬剤」と呼ばれる。
組み合わせ治療の期間は、治療される疾患または状態の型、患者の年齢および状態、患者の疾患の段階および型、ならびに患者が治療にどの程度応答するかに依存する。治療は、患者の身体が、まだ予見されない何らかの副作用から回復する機会を有するように、休止期間を含む断続的（on-and-off）サイクルで与えられ得る。
癌および他の新生物の例には以下が含まれ得るがこれらに限定されない：白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、ならびに肉腫および腫瘍のような固形腫瘍（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）。
薬学的組成物の処方
組み合わせ治療の各化合物の投与は、他の成分と組み合わせた場合に、標的領域に到達する際に抗新生物性である化合物の濃度を生じる任意の適切な手段であり得る。化合物は、任意の適切なキャリア物質中に任意の適切な量で含まれ得、一般的には、組成物の全体重量の1-95％（重量で）の量で存在する。この組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚（cutaneous）、鼻、膣、吸入、皮膚（skin）（パッチ）、または眼の投与経路のために適切な投薬形態で提供され得る。従って、この組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒剤、懸濁物、乳化物、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透圧性送達デバイス、坐剤、浣腸、注射剤、移植片、スプレー剤、またはエアロゾルの形態であり得る。この薬学的組成物は、従来的な薬学的実務に従って処方され得る（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版、2000、A. R. Gennaro編、Lippincott Williams & Wilkins, PhiladelphiaおよびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. SwarbrickおよびJ. C. Boylan編、1988-1999、Marcel Dekker, New Yorkを参照されたい）。
投薬量
特許請求の範囲の組み合わせの各化合物の投薬量は、投与の方法、治療される新生物、新生物の重篤さ、新生物が治療されるかまたは予防されるかのいずれであるか、ならびに治療される患者の年齢、体重、および健康を含むいくつかの要因に依存する。
クロルプロマジン/クロルプロマジンアナログおよびペンタミジン/ペンタミジンアナログの組み合わせに加えて抗増殖性薬剤を含む組み合わせのために、抗増殖性薬剤について推奨される投薬量は、Physician's Desk Reference、第57版（2003）において与えられる推奨用量以下である。
上記に記載されるように、問題の化合物は、錠剤、カプセル、エリキシル、またはシロップの形態で経口投与され得るか、坐剤の形態で直腸投与され得る。化合物の非経口投与は、例えば、生理食塩水溶液の形態で、またはリポソームに組み込まれた化合物を用いて適切に実行される。化合物が溶解されるためにそれ自体が適切に可溶性でない場合、エタノールのような可溶化剤が適用され得る。例示的な目的のために、以下にクロルプロマジンおよびペンタミジンについての投薬量を記載する。当業者は、第2の化合物がクロルプロマジンまたはペンタミジンのいずれかの代わりに置換される場合、正確な投薬量が、細胞増殖アッセイにおけるその化合物の効力ならびにヒトにおけるその毒性を試験することによって決定され得ることを認識する。
本発明の化学療法剤は、通常、単独療法と同じである、それを送達するために有効であることが知られている投与の経路によって与えられる。例えば、本発明の方法に従って、ペンタミジンまたはペンタミジンアナログおよびクロルプロマジンまたはクロルプロマジンアナログを用いる組み合わせ治療において使用される場合、グループA抗増殖性薬剤が、その有効な単独療法的使用を生じるのと等価またはそれ以下の量および頻度で投薬される。
経口投与
全身的使用のための経口投与のために適合されるクロルプロマジンまたはクロルプロマジンアナログについては、投薬量は、通常、投与される用量あたり約0.1mg〜1000mg（好ましくは、約0.5mg〜500mg、およびより好ましくは約1mg〜300mg）、毎日1〜10回（好ましくは毎日1〜5回）、1日〜1年間の間であり、および患者の生涯にさえわたるかもしれない；なぜなら、本発明の組み合わせは、細胞傷害性薬剤であるというよりはむしろ主として細胞増殖抑制剤として機能し、および低い毒性を示し、慢性的な、長期的投与が多くの場合において示される。1日あたり2gまでの投薬量が必要であり得る。
ペンタミジンまたはペンタミジンアナログについては、投薬量は、通常、投与される用量あたり約0.1mg〜300mg（好ましくは、約1mg〜100mg）、1日〜1年間の間毎日1〜4回であり、およびクロルプロマジンと同様に、患者の生涯の間投与され得る。投与はまた、サイクルで与えられ得、その結果、その間ペンタミジンが投与されない期間が存在する。この期間は、例えば、約1日、1週間、1ヶ月、または1年間以上であり得る。
直腸投与
疾患を予防するための直腸使用のために適合される組成物については、幾分より多い量の化合物が通常好まれる。従って、クロルプロマジンまたはクロルプロマジンアナログの投薬量は、通常、毎日1〜4回投与される、用量あたり約5mg〜2000mg（好ましくは、約10mg〜1000mg、より好ましくは、約25mg〜500mg）である。治療の長さは、経口投与について記載したものと同様である。ペンタミジンまたはペンタミジンアナログの投薬量は、経口投与されるペンタミジンについて記載されたものと同様である。
非経口的投与
クロルプロマジンまたはクロルプロマジンアナログの静脈内投与または筋肉内投与については、1日あたり約0.05mg/kg体重〜約5mg/kg体重の用量が推奨され、約0.05mg/kg〜約3mg/kgの用量が好ましく、および0.01mg/kg〜約2mg/kgの用量が最も好ましい。ペンタミジンまたはペンタミジンアナログは、約0.05mg/kg〜約20mg/kgの用量で、好ましくは約0.05mg/kg〜約10mg/kgの用量で、および最も好ましくは約0.1mg/kg〜約4mg/kgの用量で毎日投与される。
各化合物は、通常、約6〜12ヶ月以上までの間、毎日投与される。1〜3時間の時間にわたって化合物を投与することが所望され得る；この期間は、24時間以上持続させるよう延長し得る。経口投与について記載されたのと同様に、その間に少なくとも1種の薬物が投与されない、約1日〜1年間以上の期間が存在し得る。
吸入
吸入については、クロルプロマジンまたはクロルプロマジンアナログは、毎日約1mg〜1000mgの用量で、および好ましくは毎日約2mg〜500mgの用量で投与される。ペンタミジンまたはペンタミジンアナログは、約1mg/kg〜1000mg/kgの用量で、および好ましくは2mg/kg〜約600mg/kgの用量で毎日投与される。
経皮投与
いずれかの化合物またはそのアナログの局所的投与についても、1週間〜12ヶ月の間、毎日、1回〜10回投与される約1mg〜約5gの用量が通常好ましい。
以下の実施例は本発明を例証するためである。これらはいかなる場合においても本発明を限定することを意味しない。
化学物質および薬物の調製
5-フルオロウラシル(5-FU)、パクリタキセル、クロルプロマジン、およびペンタミジンはすべてSigma Chemical Co.（St. Louis, MO）から購入した。クロルプロマジンおよびペンタミジンは10％(v/v)EtOHを含むリン酸緩衝化生理食塩水（PBS）中で調製した。5-フルオロウラシルは最初にエタノール中に溶解し、5％(v/v)エタノールの最終濃度まで蒸留水中で希釈した。パクリタキセルのストック溶液はCremophor EL/エタノールの1:1(v/v)エマルジョンを使用して調製した。パクリタキセルストックは、注射の直前に0.9M NaClで1:6(v/v)に希釈した。クロルプロマジンおよびペンタミジンの組み合わせ（以後「C/P組み合わせ」と呼ぶ）を2つの別々の注射として投与した。
ヒト腫瘍細胞
ヒト肺腺癌腫瘍細胞株A-549およびヒト結腸癌細胞株HCT116は、American Type Culture Collection（Rockville, MD）から購入した。A549細胞はDMEM中で、HCT116細胞はMcCoy's 5A培地中で、各々10％ウシ胎仔血清（FBS）で補充して、37℃で、5％CO2を含む加湿インキュベーター中で増殖させた。細胞培養物は、収集の時点で約80％コンフルエントであった、
移植片モデル
すべての実験を、雄性または雌性6-8週齢SCID Hsd:ICR(CD-1)マウス（Harlan, Indianapolis, IN）を使用して実行した。A-549細胞を収集し、DMEMマイナス血清に再懸濁し、そして右側の脇腹に皮下注射した（300μL容量で、4×106細胞/脇腹）。HCT116細胞を収集し、McCoy's 5Aマイナス血清中に再懸濁し、そして右側および左側の脇腹に皮下注射した（300μL容量で、5×106細胞/脇腹）。腫瘍体積を、奥行き（l）および幅（w）を測定し、体積（V=lw2/2）を計算することによって決定した。この研究によると、治療群への動物のランダム化の時点で、腫瘍は約150mm3-約800mm3の間であった（n=群あたり8-10マウス）。
他に言及しない限り、薬物は月曜日から金曜日の毎日投与した。パクリタキセルは、1週間あたり、月曜日、水曜日、および金曜日のみの3日投与した。すべての薬物を、100μL/25グラムの容量で腹腔内注射によって投与した。組み合わせ治療を受ける動物は、マウスあたり全体で200μLである2回の個別の注射を受けた。対照動物は賦形剤のみの200μLの注射を受けた。
C/P組み合わせを用いるマウスの治療は、一般的に十分に許容的であり、重篤な有害な事象は認められなかった。観察された主な副作用は鎮静作用であり、これはC/P組み合わせまたはクロルプロマジン投与の10分以内に起こった。この鎮静作用は、使用された最も多いC/P組み合わせ用量（10mg/Kgクロルプロマジン、20mg/Kgペンタミジン）において24時間まで持続することが見い出された。より多い用量のC/P組み合わせにおいて見られた長期にわたる鎮静作用には、これらの動物における低体温およびある程度の体重減少が伴った。より少ない用量のC/P組み合わせまたはクロルプロマジンのいずれかは、鎮静作用の期間および付随する低体温の減少を生じ、動物の生存を増加させた。
統計学的分析
結果の評価には、各治療期間の最後での試験群と対照群との間の腫瘍サイズの違いの統計学的分析が含まれた。群の平均を一元ANOVAを使用して比較した。ANOVAが有意である場合（すなわち、p 0.05）、Dunnettの多重比較試験を使用してこれらの群が異なることを決定した。治療期間の完了まで生存した動物のみをこの分析に含めた。
実施例1. ヒト肺腫瘍移植片におけるクロルプロマジン/ペンタミジンの用量最適化
10mg/Kg クロルプロマジンおよび20mg/Kg ペンタミジンの組み合わせ、または7.5mg/Kg クロルプロマジンおよび20mg/Kg ペンタミジンの組み合わせを、ヒト肺腫瘍移植片モデルにおいて調べた。A549細胞を雌性SCIDマウスに皮下注射し、腫瘍体積を動物のランダム化の前に約400mm3にまで到達させた。動物に、2週間の間、1週間に5回（月曜日から金曜日までの毎日）、上記の組み合わせまたは生理食塩水賦形剤コントロールの一方を腹腔内投与した。
10mg/Kg クロルプロマジンおよび7.5mg/Kg クロルプロマジンの組み合わせの両方の投与が、対照と比較した場合に、それぞれ56％および48％、腫瘍体積の実質的な減少を生じた。これらの組み合わせでの腫瘍体積の減少は、20mg/Kgの用量での高用量、高頻度のパクリタキセルを用いて治療された動物について観察されたものよりも一貫して小さかった（表2を参照されたい）。腫瘍増殖阻害はこれらの組み合わせを用いて観察されたが、鎮静作用および低体温もまた明らかであった。
上記に記載されたものと同じプロトコールを使用すると、5mg/Kg クロルプロマジンおよび20mg/Kg ペンタミジンの組み合わせは、鎮静作用の副作用を制限したものの抗腫瘍活性を維持した。この研究において、腫瘍体積は、なお、賦形剤コントロール動物において観察されたものの42％まで減少した（図1）。パクリタキセル（20mg/Kg）で治療された動物は、賦形剤コントロールにおいて観察されるものよりも24％小さな腫瘍を有しており、クロルプロマジンまたはペンタミジン単独を受容したマウスは、対照動物と比較して腫瘍体積の減少を示さなかった。
実施例2. ヒト肺腫瘍移植片におけるクロルプロマジン/ペンタミジン活性に対する用量レジメンの効果
5mg/Kg クロルプロマジンおよび20mg/Kg ペンタミジンの組み合わせの複数週治療レジメンを、ヒト肺腫瘍移植片モデルにおいて調べた。A549細胞を雄性SCIDマウスに皮下注射し、腫瘍体積を動物のランダム化の前に約400mm3にまで到達させた。動物に、1週間に5回（月曜日から金曜日までの毎日）、3週間の間、薬物の組み合わせまたは賦形剤コントロールを腹腔内投与した。治療を1週間の回復期間の間停止し、次いでさらなる2週間の間、以前と同様に継続した。この複数週治療レジメンの結果を図2に示す。
第1の治療期間の間、クロルプロマジン/ペンタミジン治療動物における腫瘍体積は、賦形剤コントロールおよび単一の薬剤で治療された動物よりも一貫して小さかった。第1の治療期間の最後では、治療された腫瘍は対照群よりも29％小さかった。第1の治療期間の休止後、治療群における腫瘍は、1週間の回復期間の間に賦形剤コントロールと比較して37％より遅い速度で増殖した。治療を再開した際に、治療群における腫瘍増殖のみが阻害された。第2の治療期間の最後では、全体の治療期間の過程にわたって、クロルプロマジン/ペンタミジン治療群の腫瘍体積は、賦形剤治療動物と比較した場合に、50％減少したことが観察された。
パクリタキセル（20mg/Kg）治療動物（図2には示されていない）は第1の治療期間の最後では賦形剤コントロール動物よりも27％小さな腫瘍体積を有したが、次いで、蓄積した薬物毒性の結果として屠殺されなければならなかった。
表2. C/P組み合わせ用量範囲研究の要約
Figure 2005536509
 a第1の治療期間の最後
b第2の治療期間の最後
本明細書中に引用されるすべての刊行物および特許は、あたかも各々の個々の刊行物または特許が参照として組み入れられることが詳細にかつ個別に示されるように、参照として本明細書に組み入れられる。上記の発明は理解の明確化の目的のために例証および実例によっていくぶん詳細に記載されてきたが、特定の変化および改変が、本発明の精神または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく本発明になされ得ることは、本発明の教示に鑑みると当業者には容易に明らかである。
図1は、A549ヒト肺腫瘍異種移植片を有する雌性SCIDマウスに投与されたクロルプロマジン/ペンタミジンの組み合わせ（5mg/Kg クロルプロマジンおよび20mg/Kg ペンタミジン）の有効性を実証するチャートである。 図2は、3週間の治療期間、続いて1週間の治療しない期間、続いて2週間の治療期間からなる治療を伴う、A549ヒト肺腫瘍異種移植片を有する雄性SCIDマウスに投与されたクロルプロマジン/ペンタミジンの組み合わせ（5mg/Kg クロルプロマジンおよび20mg/Kg ペンタミジン）の有効性を実証するチャートである。

Claims (38)

  1. 以下の段階を含む、新生物を有する患者を治療するための方法であって、第1の化合物および第2の化合物は、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で、同時に投与されるか、または互いに14日以内に投与される方法：
    a）化学式（I）を有する第1の化合物またはその薬学的に許容される塩
    Figure 2005536509
    （式中、R2は、CF3、ハロ、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3、およびSCH2CH3からなる群より選択され；
    R9は、
    Figure 2005536509
    からなる群より選択され；
    R1、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8の各々は、独立して、H、OH、F、OCF3、またはOCH3であり；ならびに
    Wは
    Figure 2005536509
    からなる群より選択される）；および
    b）化学式（II）の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩
    Figure 2005536509
    (式中、Aは、
    Figure 2005536509
    であり、
    XおよびYの各々は、独立して、O、NR19、またはSであり、
    R14およびR19の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、
    R15、R16、R17、およびR18の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルオキシ、C6-C18アリールオキシ、またはC6-C18アリール-C1-C6アルキルオキシであり、
    pは、両端を含む2と6との間の整数であり、
    mおよびnの各々は、独立して、両端を含む0と2との間の整数であり、
    R10およびR11の各々は、
    Figure 2005536509
    であり、
    R21は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールC1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、もしくはC6-C18アリールであり、およびR20は、H、OH、もしくはC1-C6アルキルオキシであり、または、R20およびR21は一緒に
    Figure 2005536509
    を表し、
    R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、R28、およびR29の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、ならびに、R30は、H、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF3、NO2、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、
    R12およびR13の各々は、独立して、H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2、およびNH2であり、または、R12およびR13は一緒に単結合を形成する）を患者に投与する段階。
  2. 以下の段階を含む、新生物を有する患者を治療するための方法：
    a）化学式（I）を有する第1の化合物またはその薬学的に許容される塩
    Figure 2005536509
    (式中、R2は、CF3、ハロ、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3、およびSCH2CH3からなる群より選択され；
    R9は、化学式
    Figure 2005536509
    を有し、
    nは0または1であり、R32、R33、およびR34の各々は、独立して、Hまたは置換C1-6アルキルもしくは非置換C1-6アルキルであり、およびZはNR35R36またはOR37であり、R35およびR36の各々は、独立して、H、置換C1-6アルキルもしくは非置換C1-6アルキル、置換アルクアリールもしくは非置換アルクアリール、置換アルクヘテロアリールもしくは非置換アルクヘテロアリール、ならびに、R37は、H、C1-6アルキル、またはC1-7アシルであり、R33、R34、R35、およびR36のいずれかは、選択的に、介在する炭素または隣接しないO原子、S原子、またはN原子と一緒になって1つまたはそれ以上の5〜7員環を形成でき、この5〜7員環は、1つまたはそれ以上の、水素、置換または非置換のC1-6アルキル基、C6-12アリール基、アルコキシ基、ハロゲン基、置換もしくは非置換のアルクアリール基、または置換もしくは非置換のアルクヘテロアリール基で置換され；
    R1、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8の各々は、独立して、H、OH、F、OCF3、またはOCH3であり；ならびにWは
    Figure 2005536509
    からなる群より選択される）；および
    b）化学式（II）の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩
    Figure 2005536509
    (式中、Aは
    Figure 2005536509
    であり
    XおよびYの各々は、独立して、OまたはNHであり、
    pは、両端を含む2と6との間の整数であり、
    mおよびnの各々は、独立して、両端を含む0と2との間の整数であり、mおよびnの合計は0よりも大きく、
    R10およびR11の各々は、独立して、
    Figure 2005536509
    によって表される群から選択され、
    R21は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキルであり、または、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C6-C18アリールオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルコキシ)、カルボ(C6-C18アリール-C1-C6アルコキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、またはC6-C18アリールであり、およびR20はH、OH、またはオキシ(C1-C6アルキル)であり、あるいは、R20およびR21は一緒に
    Figure 2005536509
    を表し、
    R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、R28、およびR29の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、ならびに、R30は、H、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF3、NO2、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、
    R12およびR13の各々は、独立して、H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2、およびNH2であり、あるいは、R12およびR13は一緒に単結合を形成し；
    あるいは、Aは
    Figure 2005536509
    であり、
    XおよびYの各々は、独立して、OまたはNHであり、
    pは、両端を含む2と6との間の整数であり、
    mおよびnの各々は0であり、ならびに
    R10およびR11の各々は、独立して、
    Figure 2005536509
    によって表される群から選択され、
    R21は、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリール-C1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、またはC6-C18アリールであり、およびR20はH、OH、またはC1-C6アルキルオキシであり、あるいは、R20およびR21は一緒に
    Figure 2005536509
    を表し、
    R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、およびR28の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、ならびに、R29は、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、またはトリフルオロメチルであり；
    あるいは、Aは
    Figure 2005536509
    であり、
    XおよびYの各々は、独立して、O、NR19、またはSであり、
    R14およびR19の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、
    R15、R16、R17、およびR18の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルオキシ、C6-C18アリールオキシ、またはC6-C18アリールC1-C6アルキルオキシであり、
    R31はC1-C6アルキルであり、
    pは、両端を含む2と6との間の整数であり、
    mおよびnの各々は、独立して、両端を含む0と2との間の整数であり、
    R10およびR11の各々は、独立して、
    Figure 2005536509
    によって表される群から選択され、
    R21は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C6-C18アリールオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールC1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、またはC6-C18アリールであり、およびR20はH、OH、またはC1-C6アルキルオキシであり、あるいは、R20およびR21は一緒に
    Figure 2005536509
    を表し、
    R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、R28、およびR29の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、ならびに、R30は、H、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF3、NO2、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、ならびに
    R12およびR13の各々は、独立して、H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2、およびNH2であり、あるいは、R12およびR13は一緒に単結合を形成する）を患者に投与する段階。
  3. 化学式（I）の化合物が、アセプロマジン、クロルフェネタジン、シアメマジン、フルフェナジン、メパジン、メトトリメプラジン、メトキシプロマジン、ノルクロルプロマジン、ペラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、プロピオマジン、プタペラジン、チエニルペラジン、チオプロパゼート、チオリダジン、トリフロペラジン、またはトリフルプロマジンである、請求項1記載の方法。
  4. 化学式（II）の化合物が、ペンタミジン、プロパミジン、ブタミジン、ヘプタミジン、ノナミジン、ジブロムプロパミジン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、または2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシムである、請求項1記載の方法。
  5. 化学式（I）の化合物が、アセプロマジン、クロルフェネタジン、クロルプロマジン、シアメマジン、フルフェナジン、メパジン、メトトリメプラジン、メトキシプロマジン、ノルクロルプロマジン、ペラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、プロピオマジン、プタペラジン、チエニルペラジン、チオプロパゼート、チオリダジン、トリフロペラジン、またはトリフルプロマジンである、請求項2記載の方法。
  6. 化学式（II）の化合物が、プロパミジン、ブタミジン、ヘプタミジン、ノナミジン、ジブロムプロパミジン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、または2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシムである、請求項2記載の方法。
  7. 化学式（I）の化合物および化学式（II）の化合物が互いに10日以内に投与される、請求項1または請求項2のいずれか記載の方法。
  8. 化学式（I）の化合物および化学式（II）の化合物が互いに5日以内に投与される、請求項7記載の方法。
  9. 化学式（I）の化合物および化学式（II）の化合物が互いに24時間以内に投与される、請求項8記載の方法。
  10. 以下の段階を含む、新生物を有する患者を治療するため、または患者における新生物の発達を阻害するための方法：
    a）アセプロマジン、クロルフェネタジン、クロルプロマジン、シアメマジン、フルフェナジン、メパジン、メトトリメプラジン、メトキシプロマジン、ノルクロルプロマジン、ペラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、プロピオマジン、プタペラジン、チエニルペラジン、チオプロパゼート、チオリダジン、トリフロペラジン、およびトリフルプロマジンから選択される第1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに
    b）ペンタミジン、プロパミジン、ブタミジン、ヘプタミジン、ノナミジン、スチルバミジン、ヒドロキシスチルバミジン、ジミナゼン、ベンズアミジン、フェナミジン、ジブロムプロパミジン、1,3-ビス(4-アミジノ-2-メトキシフェノキシ)プロパン、ネトロプシン、ジスタマイシン、フェナミジン、アミカーバリド、ブレオマイシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、1,3-ビス(4-アミジノ-2-メトキシフェノキシ)プロパン、フェナミジン、アミカーバリド、1,5-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ペンタン、1,3-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、1,3-ビス(2'-メトキシ-4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、1,4-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ブタン、1,5-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ペンタン、1,4-ビス(4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ブタン、1,3-ビス(4'-(4-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、1,3-ビス(2'-メトキシ-4'-(N-ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、2,5-ビス[4-アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス［4-アミジノフェニル］フラン-ビス-アミドキシム、2,5-ビス[4-アミジノフェニル]フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,5-ビス[4-アミジノフェニル]フラン-ビス-O-エチルアミドキシム、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-フルオロフェニル、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)フラン-ビス-O-4-メトキシフェニル、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、2,5-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン、2,4-ビス(4-アミジノフェニル)チオフェン-ビス-O-メチルアミドキシム、2,8-ジアミジノジベンゾチオフェン、2,8-ビス(N-イソプロピルアミジノ)カルバゾール、2,8-ビス(N-ヒドロキシアミジノ)カルバゾール、2,8-ビス(2-イミダゾリニル)ジベンゾチオフェン、2,8-ビス(2-イミダゾリニル)-5,5-ジオキソジベンゾチオフェン、3,7-ジアミジノジベンゾチオフェン、3,7-ビス(N-イソプロピルアミジノ)ジベンゾチオフェン、3,7-ビス(N-ヒドロキシアミジノ)ジベンゾチオフェン、3,7-ジアミノジベンゾチオフェン、3,7-ジブロモジベンゾチオフェン、3,7-ジシアノジベンゾチオフェン、2,8-ジアミジノジベンゾフラン、2,8-ジ(2-イミダゾリニル)ジベンゾフラン、2,8-ジ(N-イソプロピルアミジノ)ジベンゾフラン、2,8-ジ(N-ヒドロキシアミジノ)ジベンゾフラン、3,7-ジ(2-イミダゾリニル)ジベンゾフラン、3,7-ジ(イソプロピルアミジノ)ジベンゾフラン、3,7-ジ(N-ヒドロキシアミジノ)ジベンゾフラン、2,8-ジシアノジベンゾフラン、4,4'-ジブロモ-2,2'-ジニトロビフェニル、2-メトキシ-2'-ニトロ-4,4'-ジブロモビフェニル、2-メトキシ-2'-アミノ-4,4'-ジブロモビフェニル、3,7-ジブロモジベンゾフラン、3,7-ジシアノジベンゾフラン、2,5-ビス(5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル)ピロール、2,5-ビス[5-(2-イミダゾリニル)-2-ベンズイミダゾリル]ピロール、2,6-ビス[5-(2-イミダゾリニル)-2-ベンズイミダゾリル]ピリジン、1-メチル-2,5-ビス(5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル)ピロール、1-メチル-2,5-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]ピロール、1-メチル-2,5-ビス[5-(1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-2-ベンズイミダゾリル]ピロール、2,6-ビス(5-アミジノ-2-ベンズイミダゾイル)ピリジン、2,6-ビス[5-(1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-2-ベンズイミダゾリル]ピリジン、2,5-ビス(5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル)フラン、2,5-ビス-[5-(2-イミダゾリニル)-2-ベンズイミダゾリル]フラン、2,5-ビス(5-N-イソプロピルアミジノ-2-ベンズイミダゾリル)フラン、2,5-ビス-(4-グアニルフェニル)フラン、2,5-ビス(4-グアニルフェニル)-3,4-ジメチルフラン、2,5-ビス{p-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロピリミジル)フェニル]}フラン、2,5-ビス[4-(2-イミダゾリニル)フェニル]フラン、2,5[ビス-{4-(2-テトラヒドロピリミジニル)}フェニル]-3-(p-トリルオキシ)フラン、2,5[ビス{4-(2-イミダゾリニル)}フェニル]-3-(p-トリルオキシ)フラン、2,5-ビス{4-[5-(N-2-アミノエチルアミド)ベンズイミダゾール-2-イル]フェニル}フラン、2,5-ビス[4-(3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン-2-イル)フェニル]フラン、2,5-ビス(4-N,N-ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル)フラン、2,5-ビス{4-[2-(N-2-ヒドロキシエチル)イミダゾリニル]フェニル}フラン、2,5-ビス[4-(N-イソプロピルアミジノ)フェニル]フラン、2,5-ビス{4-[3-(ジメチルアミノプロピル)アミジノ]フェニル}フラン、2,5-ビス{4-[N-(3-アミノプロピル)アミジノ]フェニル}フラン、2,5-ビス[2-(イミダゾリニル)フェニル]-3,4-ビス(メトキシメチル)フラン、2,5-ビス[4-N-(ジメチルアミノエチル)グアニル]フェニルフラン、2,5-ビス{4-[(N-2-ヒドロキシエチル)グアニル]フェニル}フラン、2,5-ビス[4-N-(シクロプロピルグアニル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N,N-ジエチルアミノプロピル)グアニル]フェニルフラン、2,5-ビス{4-[2-(N-エチルイミダゾリニル)]フェニル}フラン、2,5-ビス{4-[N-(3-ペンチルグアニル)]}フェニルフラン、2,5-ビス[4-(2-イミダゾリニル)フェニル]-3-メトキシフラン、2,5-ビス[4-(N-イソプロピルアミジノ)フェニル]-3-メチルフラン、ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]メタン、ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]メタン、1,2-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]エタン、1,2-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]エタン、1,3-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,3-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,4-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]ブタン、1,8-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]オクタン、トランス-1,2-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]エタン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-ブテン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-ブテン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-メチルブタン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-エチルブタン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-メチル-1-ブテン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-2,3-ジエチル-2-ブテン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-1,3-ブタジエン、1,4-ビス[5-(2-イミダゾリル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-メチル-1,3-ブタジエン、ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]メタン、1,2-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]エタン、1,3-ビス[5-アミジノ-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,3-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]プロパン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]ブタン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-ブテン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-ブテン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-メチルブタン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-エチルブタン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-1-メチル-1-ブテン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-2,3-ジエチル-2-ブテン、1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-1,3-ブタジエン、および1,4-ビス[5-(2-ピリミジル)-2-ベンズイミダゾリル]-2-メチル-1,3-ブタジエン、2,4-ビス(4-グアニルフェニル)ピリミジン、2,4-ビス(4-イミダゾリン-2-イル)ピリミジン、2,4-ビス[(テトラヒドロピリミジニル-2-イル)フェニル]ピリミジン、2-(4-[N-i-プロピルグアニル]フェニル)-4-(2-メトキシ-4-[N-i-プロピルグアニル]フェニル)ピリミジン、4-(N-シクロペンチルアミジノ)-1,2-フェニレンジアミン、2,5-ビス-[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]フラン、2,5-ビス[2-{5-(2-イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]フラン、2,5-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]フラン、2,5-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]フラン、2,5-ビス[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5-ビス[2-{5-(2-イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、1-メチル-2,5-ビス[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5-ビス[2-{5-(2-イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]-1-メチルピロール、2,5-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]-1-メチルピロール、2,5-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]チオフェン、2,6-ビス[2-{5-(2-イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]ピリジン、2,6-ビス[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]ピリジン、4,4'-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]-1,2-ジフェニルエタン、4,4'-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]-2,5-ジフェニルフラン、2,5-ビス[2-(5-アミジノ)ベンズイミダゾイル]ベンゾ[b]フラン、2,5-ビス[2-(5-N-シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]ベンゾ[b]フラン、2,7-ビス[2-(5-N-イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]フルオレン、2,5-ビス[4-(3-(N-モルホリノプロピル)カルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(2-N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(3-N,N-ジメチルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(3-N-メチル-3-N-フェニルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[4-(3-N,N8,N11-トリメチルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5-ビス[3-アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[3-(N-イソプロピルアミジノ)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[3-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミジノ]フェニルフラン、2,5-ビス[4-(N-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-チオエチルカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-(4-フルオロ)-フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4-(N-(4-メトキシ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5-ビス[4(1-アセトキシエトキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、および2,5-ビス[4-(N-(3-フルオロ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フランから選択される第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階であって、第1の化合物および第2の化合物は、患者における新生物の発達を治療または阻害するために十分な量で同時にまたは互いに14日以内に投与される段階。
  11. 新生物が癌である、請求項1、2、または10記載の方法。
  12. 方法が、癌のためのさらなる治療を患者に投与することと組み合わせて実行され、方法およびさらなる治療が互いに6ヶ月以内に投与される、請求項11記載の方法。
  13. さらなる治療、および請求項1、2、または10記載の方法が互いに14日以内に投与される、請求項12記載の方法。
  14. さらなる治療、および請求項1、2、または10記載の方法が互いに5日以内に投与される、請求項12記載の方法。
  15. さらなる治療、および請求項1、2、または10記載の方法が、互いに24時間以内に投与される、請求項12記載の方法。
  16. さらなる治療が、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管形成治療、または遺伝子治療を含む、請求項12記載の方法。
  17. さらなる治療が1種またはそれ以上のグループA抗増殖性薬剤を用いる化学療法を含む、請求項13記載の方法。
  18. 抗増殖性薬剤が、ブレオマイシン、カルムスチン、シスプラチン、ダウノルビシン、エトポシド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ゲムシタビン、カペシタビン、5-フルオロウラシル、フルダラビン、ラルチトレケスド、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、レトロゾール、アナストラゾール、ホルメスタン、エキセメスタン、タモキシフェン、トレモフィン、ゴセレリン、ロイポレリン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ハイパーリシン、トラスツズマブ、リツキシマブ、またはその任意の組み合わせから選択される、請求項17記載の方法。
  19. 癌が、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキン病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫からなる群より選択される、請求項11記載の方法。
  20. 癌が、肺癌である、請求項11記載の方法。
  21. 肺癌が、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
  22. 癌が、結腸癌である、請求項11記載の方法。
  23. 癌が、卵巣の癌である、請求項11記載の方法。
  24. 卵巣の癌が、腺癌である、請求項23記載の方法。
  25. 癌が、前立腺癌である、請求項11記載の方法。
  26. 化学式（I）の化合物および化学式（II）の化合物が静脈内投与、筋肉内投与、吸入投与、直腸投与、または経口投与によって患者に投与される、請求項1、2、または10記載の方法。
  27. 以下の段階を含む、新生物を有する患者を治療するか、または患者における新生物の発達を阻害するための方法：
    a）化学式（I）を有する第1の化合物またはその薬学的に許容される塩
    Figure 2005536509
    (式中、R2は、CF3、ハロ、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3、およびSCH2CH3からなる群より選択され；
    R9は、化学式
    Figure 2005536509
    を有し、
    nは0または1であり、R32、R33、およびR34は、独立して、Hまたは置換C1-C6アルキルもしくは非置換C1-C6アルキルであり、ならびにZはNR35R36またはOR37であり、そしてR35およびR36の各々は、独立して、H、置換C1-C6アルキルもしくは非置換C1-C6アルキル、置換C1-C6アルクアリールもしくは非置換C1-C6アルクアリール、置換アルクヘテロアリールもしくは非置換アルクヘテロアリール、ならびにR37はH、C1-C6アルキル、またはC1-C7アシルであり、そしてR33、R34、R35、およびR36のいずれかは、選択的に、介在する炭素原子と一緒になり得て、隣接しないO、S、またはNを選択的に含み得、かつ1つまたはそれ以上の水素、置換C1-6アルキル基もしくは非置換C1-6アルキル基、C6-12アリール基、アルコキシ基、ハロゲン基、置換アルクアリール基もしくは非置換アルクアリール基、または置換アルクヘテロアリール基もしくは非置換アルクヘテロアリール基で置換された1つまたはそれ以上の5〜7員環を形成し；
    R1、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8の各々は、独立して、H、OH、F、OCF3、またはOCH3であり；Wは
    Figure 2005536509
    からなる群より選択される）；および
    b）化学式（II）の第2の化合物またはその薬学的に許容される塩
    Figure 2005536509
    （式中、Aは、
    Figure 2005536509
    であり、
    XおよびYの各々は、独立して、O、NR19、またはSであり、
    R14およびR19の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、
    R15、R16、R17、およびR18の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルオキシ、C6-C18アリールオキシ、またはC6-C18アリール-C1-C6アルキルオキシであり、
    pは、両端を含む2と6との間の整数であり、
    mおよびnの各々は、独立して、両端を含む0と2との間の整数であり、
    R10およびR11の各々は、
    Figure 2005536509
    であり、
    R21は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ-C1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールC1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、またはC6-C18アリールであり、およびR20はH、OH、またはC1-C6アルキルオキシであり、または、R20およびR21は一緒に
    Figure 2005536509
    を表し、
    R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、R28、およびR29の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、ならびに、R30は、H、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF3、NO2、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、
    R12およびR13の各々は、独立して、H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2、およびNH2であり、または、R12およびR13は一緒に単結合を形成する）を含む組成物を患者に投与する段階。
  28. 化学式（II）の化合物が
    Figure 2005536509
    である、
    (式中、Aは
    Figure 2005536509
    であり
    XおよびYの各々は、独立して、OまたはNHであり、
    pは、両端を含む2と6との間の整数であり、
    mおよびnの各々は、独立して、両端を含む0と2との間の整数であり、mおよびnの合計は0よりも大きく、
    R10およびR11の各々は、独立して、
    Figure 2005536509
    によって表される群から選択され、
    R21は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキルであり、または、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C6-C18アリールオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルコキシ)、カルボ(C6-C18アリール-C1-C6アルコキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、もしくはC6-C18アリールであり、およびR20はH、OH、もしくはオキシ(C1-C6アルキル)であり、または、R20およびR21は一緒に
    Figure 2005536509
    を表し、
    R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、R28、およびR29の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、ならびに、R30は、H、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF3、NO2、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、またはC6-C18アリールであり、
    R12およびR13の各々は、独立して、H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2、およびNH2であり、または、R12およびR13は一緒に単結合を形成し；
    あるいは、Aは
    Figure 2005536509
    であり、
    XおよびYの各々は、独立して、OまたはNHであり、
    pは、両端を含む2と6との間の整数であり、
    mおよびnの各々は0であり、ならびに
    R10およびR11の各々は、独立して、
    Figure 2005536509
    によって表される群から選択され、
    R21は、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、もしくはC6-C18アリールであり、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールC1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、もしくはC6-C18アリールであり、およびR20はH、OH、もしくはC1-C6アルキルオキシであり、または、R20およびR21は一緒に
    Figure 2005536509
    を表し、
    R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、R26、R27、およびR28の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、ならびに、R29は、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、またはトリフルオロメチルであり；
    あるいは、Aは
    Figure 2005536509
    であり、
    XおよびYの各々は、独立して、O、NR19、またはSであり、
    R14およびR19の各々は、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、
    R15、R16、R17、およびR18の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルオキシ、C6-C18アリールオキシ、またはC6-C18アリールC1-C6アルキルオキシであり、
    R31はC1-C6アルキルであり、
    pは、両端を含む2と6との間の整数であり、
    mおよびnの各々は、独立して、両端を含む0と2との間の整数であり、
    R10およびR11の各々は、独立して、
    Figure 2005536509
    によって表される群から選択され、
    R21は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、もしくはC6-C18アリールであり、R22は、H、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C6-C18アリールオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、カルボ(C1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールC1-C6アルキルオキシ)、カルボ(C6-C18アリールオキシ)、もしくはC6-C18アリールであり、かつR20はH、OH、もしくはC1-C6アルキルオキシであり、または、R20およびR21は一緒に
    Figure 2005536509
    を表し、
    R23、R24およびR25の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、もしくはトリフルオロメチルであり、R26、R27、R28、およびR29の各々は、独立して、HもしくはC1-C6アルキルであり、または、R30は、H、ハロゲン、トリフルオロメチル、OCF3、NO2、C1-C6アルキル、C1-C8シクロアルキル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、もしくはC6-C18アリールであり、ならびに
    R12およびR13の各々は、独立して、H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2、およびNH2であり、または、R12およびR13は一緒に単結合を形成する）
    請求項27記載の方法。
  29. 組成物が静脈内投与、筋肉内投与、吸入投与、直腸投与、または経口投与によって患者に投与される、請求項27記載の方法。
  30. 患者に、
    a）プロテインキナーゼCのインヒビター；および
    b）化学式（II）の化合物
    を投与する段階を含む、新生物を有する患者を治療するため、または新生物の発達を阻害するための方法であって、
    プロテインキナーゼCインヒビターおよび化学式（II）の化合物が、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で、同時に投与されるかまたは互いに14日以内に投与される方法。
  31. 患者に1種またはそれ以上のグループA抗増殖性薬剤を投与する段階をさらに含み、請求項30記載の方法であって、グループA抗増殖性薬剤、プロテインキナーゼCインヒビター、および化学式（II）の化合物が、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で、同時に投与されるかまたは互いに14日以内に投与される方法。
  32. 患者に、
    a）化学式（I）の化合物；および
    b）エンド-エキソヌクレアーゼインヒビター
    を投与する段階を含む、新生物を有する患者を治療するため、または患者における新生物の発達を阻害するための方法であって、
    化学式（I）の化合物およびエンド-エキソヌクレアーゼインヒビターが、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で、同時に投与されるかまたは互いに14日以内に投与される方法。
  33. 患者に1種またはそれ以上のグループA抗増殖性薬剤を投与する段階をさらに含む、請求項32記載の方法であって、グループA抗増殖性薬剤、化学式（I）の化合物、およびエンド-エキソヌクレアーゼインヒビターが、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で、同時に投与されるかまたは互いに14日以内に投与される方法。
  34. 患者に、
    a）化学式（I）の化合物；および
    b）PRLホスファターゼインヒビターまたはPTP1Bインヒビター
    を投与する段階を含む、新生物を有する患者を治療するため、または患者における新生物の発達を阻害するための方法であって、
    化学式（I）の化合物およびPRLホスファターゼインヒビターまたはPTP1Bインヒビターが、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で、同時に投与されるかまたは互いに14日以内に投与される方法。
  35. 患者に1種またはそれ以上のグループA抗増殖性薬剤を投与する段階をさらに含む、請求項34記載の方法であって、グループA抗増殖性薬剤、化学式（I）の化合物、およびPRLホスファターゼインヒビターまたはPTP1Bインヒビターが、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で、同時に投与されるかまたは互いに14日以内に投与される方法。
  36. クロルプロマジンまたはクロルプロマジンアナログおよびペンタミジンまたはペンタミジンアナログを含む、医薬品パック。
  37. クロルプロマジンまたはクロルプロマジンアナログおよびペンタミジンまたはペンタミジンアナログが、別々にかつ個々の投薬量で処方される、請求項36記載の医薬品パック。
  38. クロルプロマジンまたはクロルプロマジンアナログおよびペンタミジンまたはペンタミジンアナログが、一緒にかつ個々の投薬量で処方される、請求項36記載の医薬品パック。
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