JP2005535284A - 免疫反応の変化を生じるプロテアーゼ、ならびにその製造および利用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
獲得免疫反応を含む二つの主な系統がある。第一の系統は、B細胞および形質細胞による抗体産生を伴う(即ち、体液性または抗体媒介性免疫)が、第二の系統は、T細胞の反応、および種々のサイトカインその他の免疫メディエータの賦活化を伴う(即ち、細胞性免疫)。これら二つの系統は、相互に関係し、生得的免疫系と共同して機能する。
本発明についての理解を容易にするために、以下の定義を設ける。
本発明は、親の蛋白質と比較して免疫原性反応の低下を示す新規蛋白質変異体を提供する。さらに、本発明は、新規変異体をコードするDNA分子、新規の変異体をコードするDNAを含む宿主細胞、および蛋白質のアレルゲン性を低減させる方法を提供する。さらに、本発明は、野生型蛋白質より免疫原性の低いこれらの蛋白質を含む種々の組成物を提供する。
64W、T164Y、T164V、V165A、V165R、V165N、V165D、V165C、V165E、V165Q、V165G、V165H、V165I、V165L、V165K、V165M、V165F、V165P、V165S、V165T、V165W、V165Y、G166A、G166R、G166N、G166D、G166C、G166E、G166Q、G166H、G166I、G166L、G166K、G166M、G166F、G166P、G166S、G166T、G166W、G166Y、G166V、Y167A、Y167R、Y167N、Y167D、Y167C、Y167E、Y167Q、Y167G、Y167H、Y167I、Y167L、Y167K、Y167M、Y167F、Y167P、Y167S、Y167T、Y167W、Y167V、P168A、P168R、P168N、P168D、P168C、P168E、P168Q、P168G、P168H、P168I、P168L、P168K、P168M、P168F、P168S、P168T、P168W、P168Y、P168V、G169A、G169R、G169N、G169D、G169C、G169E、G169Q、G169H、G169I、G169L、G169K、G169M、G169F、G169P、G169S、G169T、G169W、G169Y、G169V、K170A、K170R、K170N、K170D、K170C、K170E、K170Q、K170G、K170H、K170I、K170L、K170M、K170F、K170P、K170S、K170T、K170W、K170Y、K170V、Y171A、Y171R、Y171N、Y171D、Y171C、Y171E、Y171Q、Y171G、Y171H、Y171I、Y171L、Y171K、Y171M、Y171F、Y171P、Y171S、Y171T、Y171W、Y171V、P172A、P172R、P172N、P172D、P172C、P172E、P172Q、P172G、P172H、P172I、P172L、P172K、P172M、P172F、P172S、P172T、P172W、P172Y、P172V、S173A、S173R、S173N、S173D、S173C、S173E、S173Q、S173G、S173H、S173I、S173L、S173K、
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S161G、S161H、S161I、S161L、S161K、S161M、S161F、S161P、S161T、S161W、S161Y、S161V、S162A、S162R、S162N、S162D、S162C、S162E、S162Q、S162G、S162H、S162I、S162L、S162K、S162M、S162F、S162P、S162T、S162W、S162Y、S162V、S163A、S163R、S163N、S163D、S163C、S163E、S163Q、S163G、S163H、S163I、S163L、S163K、S163M、S163F、S163P、S163T、S163W、S163Y、S163V、T164A、T164R、T164N、T164D、T164C、T164E、T164Q、T164G、T164H、T164I、T164L、T164K、T164M、T164F、T164P、T164S、T164W、T164Y、T164V、V165A、V165R、V165N、V165D、V165C、V165E、V165Q、V165G、V165H、V165I、V165L、V165K、V165M、V165F、V165P、V165S、V165T、V165W、V165Y、G166A、G166R、G166N、G166D、G166C、G166E、G166Q、G166H、G166I、G166L、G166K、G166M、G166F、G166P、G166S、G166T、G166W、G166Y、G166V、Y167A、Y167R、Y167N、Y167D、Y167C、Y167E、Y167Q、Y167G、Y167H、Y167I、Y167L、Y167K、Y167M、Y167F、Y167P、Y167S、Y167T、Y167W、Y167V、P168A、P168R、P168N、P168D、P168C、P168E、P168Q、P168G、P168H、P168I、P168L、P168K、P168M、P168F、P168S、P168T、P168W、P168Y、P168V、G169A、G169R、G169N、G169D、G169C、G169E、G169Q、G169H、G169I、G169L、G169K、G169M、G169F、G169P、G169S、G169T、G169W、G169Y、G169V、K170A、K170R、K170
N、K170D、K170C、K170E、K170Q、K170G、K170H、K170I、K170L、K170M、K170F、K170P、K170S、K170T、K170W、K170Y、K170V、Y171A、Y171R、Y171N、Y171D、Y171C、Y171E、Y171Q、Y171G、Y171H、Y171I、Y171L、Y171K、Y171M、Y171F、Y171P、Y171S、Y171T、Y171W、Y171V、P172A、P172R、P172N、P172D、P172C、P172E、P172Q、P172G、P172H、P172I、P172L、P172K、P172M、P172F、P172S、P172T、P172W、P172Y、P172V、S173A、S173R、S173N、S173D、S173C、S173E、S173Q、S173G、S173H、S173I、S173L、S173K、S173M、S173F、S173P、S173T、S173W、S173Y、S173V、V174A、V174R、V174N、V174D、V174C、V174E、V174Q、V174G、V174H、V174I、V174L、V174K、V174M、V174F、V174P、V174S、V174T、V174W、V174Y、I175A、I175R、I175N、I175D、I175C、I175E、I175Q、I175G、I175H、I175L、I175K、I175M、I175F、I175P、I175S、I175T、I175W、I175Y、I175V、A176R、A176N、A176D、A176C、A176E、A176Q、A176G、A176H、A176I、A176L、A176K、A176M、A176F、A176P、A176S、A176T、A176W、A176Y、A176V、V177A、V177R、V177N、V177D、V177C、V177E、V177Q、V177G、V177H、V177I、V177L、V177K、V177M、V177F、V177P、V177S、V177T、V177W、V177Y、D181A、D181R、D181N、D181C、D181E、D181Q、D181G、D181H、D181I、D181L、D181K、D181M、D181F、D181P、D181S、D181T、D181W、D1
81Y、D181V、S182A、S182R、S182N、S182D、S182C、S182E、S182Q、S182G、S182H、S182I、S182L、S182K、S182M、S182F、S182P、S182T、S182W、S182Y、S182V、S183A、S183R、S183N、S183D、S183C、S183E、S183Q、S183G、S183H、S183I、S183L、S183K、S183M、S183F、S183P、S183T、S183W、S183Y、S183V、N184A、N184R、N184D、N184C、N184E、N184Q、N184G、N184H、N184I、N184L、N184K、N184M、N184F、N184P、N184S、N184T、N184W、N184Y、N184V、Q185A、Q185R、Q185N、Q185D、Q185C、Q185E、Q185G、Q185H、Q185I、Q185L、Q185K、Q185M、Q185F、Q185P、Q185S、Q185T、Q185W、Q185Y、Q185V、R186A、R186N、R186D、R186C、R186E、R186Q、R186G、R186H、R186I、R186L、R186K、R186M、R186F、R186P、R186S、R186T、R186W、R186Y、R186V、A187R、A187N、A187D、A187C、A187E、A187Q、A187G、A187H、A187I、A187L、A187K、A187M、A187F、A187P、A187S、A187T、A187W、A187Y、A187V、S188A、S188R、S188N、S188D、S188C、S188E、S188Q、S188G、S188H、S188I、S188L、S188K、S188M、S188F、S188P、S188T、S188W、S188Y、S188V、F189A、F189R、F189N、F189D、F189C、F189E、F189Q、F189G、F189H、F189I、F189L、F189K、F189M、F189P、F189S、F189T、F189W、F189Y、F189V、S190A、S190R、S190N、S190D、S190C、S190E、S190Q、S190G、S190H、S190I、S190L、S190K、S190M、
S190F、S190P、S190T、S190W、S190Y、S190V、Q191A、Q191R、Q191N、Q191D、Q191C、Q191E、Q191G、Q191H、Q191I、Q191L、Q191K、Q191M、Q191F、Q191P、Q191S、Q191T、Q191W、Q191Y、Q191V、Y192A、Y192R、Y192N、Y192D、Y192C、Y192E、Y192Q、Y192G、Y192H、Y192I、Y192L、Y192K、Y192M、Y192F、Y192P、Y192S、Y192T、Y192W、Y192V、G193A、G193R、G193N、G193D、G193C、G193E、G193Q、G193H、G193I、G193L、G193K、G193M、G193F、G193P、G193S、G193T、G193W、G193Y、G193V、P194A、P194R、P194N、P194D、P194C、P194E、P194Q、P194G、P194H、P194I、P194L、P194K、P194M、P194F、P194S、P194T、P194W、P194Y、P194V、E195A、E195R、E195N、E195D、E195C、E195Q、E195G、E195H、E195I、E195L、E195K、E195M、E195F、E195P、E195S、E195T、E195W、E195Y、および/またはE195V)を含む。本発明の他の実施態様は、上述の置換された残基の種々の組合せを提供する。別の実施態様として、本発明は、単独またはこのズブチリシンの他の修飾との組合せで存在することができる更なる置換N76D、I122Aおよび/またはY217Lを提供する。
一実施態様として、本発明により提供される組成物は、約0.1重量%乃至約20重量%、好ましくは約1重量%乃至約10重量%、より好ましくは約2重量%乃至約8重量%のレベルでスキンケア・アクティブを含む。本明細書の用途に好適なスキンケア・アクティブの限定されない例としては、ビタミンB3成分、パンテノール、ビタミンE、酢酸ビタミンE、レチノール、プロピオン酸レチニル、パルミチン酸レチニル、レチノイン酸、ビタミンC、テオブロミン、α−ヒドロキシ酸、ファルネソール、フィタントリオール、サリチル酸、パルミチルペプタペプチド−3、およびこれらの混合物が挙げられる。
を有する化合物、およびその誘導体、ならびにこれらのうちの任意の化合物の塩を意味する。但し、Rは−CONH2(即ち、ナイアシンアミド)、−COOH(即ち、ニコチン酸)または−CH2OH(即ち、ニコチニルアルコール)である。上記ビタミンB3化合物の誘導体の例としては、ニコチン酸の非血管拡張性エステル、ニコチニルアミノ酸、カルボン酸のニコチニルアルコールエステル、ニコチン酸N−オキシドおよびナイアシンアミドN−オキシドが挙げられる。
別の好適なスキンケア・アクティブはレチノイドである。本明細書に用いている「レチノイド」は、ビタミンAもしくは皮膚においてビタミンAの生物活性を有するレチノール様化合物の天然および/または合成アナログの全て、ならびにこれらの化合物の幾何異性体および立体異性体を含む。レチノイドを本明細書の組成物に含ませる場合、この組成物は、通常、レチノイドを0.005%もしくは約0.005%乃至2%もしくは約2%、より好ましくは0.01%乃至約2%含む。レチノールは、0.01%もしくは約0.01%乃至0.15%もしくは約0.15%の量で用いることが望ましく、レチノールエステルは、約0.01%乃至約2%(例えば、約1%)の量で用いることが望ましい。
さらに、本発明の組成物は、必須の物質および必要に応じて他の物質が加えられてこれらが適切な濃度で皮膚もしくは毛髪に送達されることを可能にする、皮膚および/または毛髪への局所塗布に適した、皮膚用として許容可能な有効かつ安全量の担体中に用いられる。従って、この担体を必須成分の希釈剤、分散剤、溶剤などとして機能させることにより、必須成分を適当な濃度で選ばれた標的にむらなく確実に塗布することができる。
一部の実施態様として、本発明の組成物は、好ましくは約0.01%乃至約20%、より好ましくは約0.1%乃至約15%、特に約0.5%乃至約10%の濃度で存在する保湿剤を含む。好適な保湿剤としては、多価アルコール、尿素、DもしくはDLパンテノール、パントテン酸カルシウム、ローヤルゼリー、パンテチン、パントテイン、パンテニルエチルエーテル、パンガム酸、ピリドキシン、パントイルラクトースビタミンB複合体、ヘキサン−1,2,6−トリオール、グアニジンもしくはその誘導体、およびこれらの混合物から選ばれる化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一部の実施態様として、本発明の水中油エマルジョンの具体例は、皮膚用として許容可能な皮膚軟化剤を約1%乃至約20%、好ましくは約1.5%乃至約15%、より好ましくは約0.1%乃至約8%、さらにより好ましくは約0.5%乃至約5%含む。皮膚軟化剤は、皮膚を潤し、滑らかさと柔軟性を増し、乾燥を防止もしくは軽減し、および/または皮膚を保護する傾向がある。皮膚軟化剤は、通常、水に非混和性で油状もしくはろう状の物質であり、高分子量の皮膚軟化剤は、局所用組成物に粘着性の性質を与える。多種多様の好適な皮膚軟化剤が知られており、これらは本発明において用いることができる。例えば、サガリン(Sagarin)、コスメティック・サイエンス・アンド・テクノロジー(Cosmetics, Science and Technology)第2版、第1巻、p32−43(1972年)、には皮膚軟化剤としての使用に適した物質の多数の例が挙げられている。さらに、出願中の国際公開WO00/24372号に開示された皮膚軟化剤は全て、本発明における使用に適するものと考えられるが、好ましい例の詳細を以下の通り記載した:
i)ドデカン、スクワレン、コレステロール、水素化ポリイソブチレン、イソヘキサデカン、イソエイコサン、イソオクタヘキサコンタン、イソヘキサペンタコンタヘクタン、およびC7−C40分枝状炭化水素であるC7−C40イソパラフィンなどの、炭素数約7乃至40の直鎖または分枝鎖炭化水素。本発明に用いられる好適な分枝鎖炭化水素は、イソペンタコンタオクタン、ペトロラタム、およびこれらの混合物から選ばれる。パーメチル(Permethyl)(登録商標)の商標名でプレスパース社(Presperse Inc.)、サウスプレーンフィールド(South Plainfield)、N.J.、から市販されている分枝鎖脂肪族炭化水素は、本発明における使用に好適である。
一部の実施態様として、本発明の組成物は、一般に分散を促進し、連続水性相内に分散相を浮遊させる乳化剤および/または界面活性剤を含む。また、界面活性剤は、これが皮膚清浄用である場合、有用なものとなることができる。以後便宜のため、乳化剤を「界面活性剤」という用語の中に含める。従って、「界面活性剤」とは、乳化剤として用いられようと、皮膚清浄などの他の界面活性剤目的で用いられようと、表面活性剤のことを意味する。既知もしくは従来の界面活性剤も、組成物の必須成分と化学的、物理的に適合し、所望の特性をもたらすという条件で、本発明の組成物において用いることができる。好適な界面活性剤としては、非シリコーン由来の物質とその混合物が挙げられる。出願中の国際公開第WO00/24372号に記載されている界面活性剤は全て、本発明における使用に適したものと考えられる。
一部の実施態様として、本発明の組成物は、少なくとも1種の高分子増粘剤を含む。本発明に有用な高分子増粘剤は、好ましくは20,000超、より好ましくは50,000超、特に100,000超の数平均分子量を有する。一部の実施態様として、本発明の組成物は、高分子増粘剤の構成物を約0.01%乃至約10%、好ましくは約0.1%乃至約8%、最も好ましくは約0.5%乃至約5%、またはこれらの組合せを含む。
一部の実施態様として、本発明の組成物は、少なくとも1つのシリコーン油相を含む。概して、シリコーン油相は、組成物の約0.1%乃至約20%、好ましくは約0.5%乃至約10%、より好ましくは約0.5%乃至約5%を構成する。シリコーン油相は、1種以上のシリコーン成分を含むことが好ましい。
(i)ジメチコノール、フルオロシリコーンおよびジメチコンならびにこれらの混合物から選ばれる分子量約200,000乃至約4,000,000のシリコーン;および
(ii)シリコーン流体である担体であって、粘度が約0.65mm2.s−1乃至約100mm2.s−1である担体
を主成分とする混合物であって、i)のii)に対する比率が約10:90乃至約20:80であり、このシリコーンをベースとする成分の最終粘度が約100mm2.s−1乃至約100,000mm2.s−1、好ましくは500mm2.s−1乃至約10,000mm2.s−1である混合物である。
さらに別の実施態様として、本発明は、有機日焼け止め剤を含む組成物を提供する。一部の実施態様として、好適な日焼け止め剤は、UVA吸収性および/またはUVB吸収性を有する。有機日焼け止め剤有効成分の量は、厳密には、組成物についての所望の日焼け防止指数(即ち、「SPF値」)および所望のUV保護レベルによって異なる。本発明の組成物は、少なくとも10、好ましくは少なくとも15のSPF値を有することが好ましい。SPF値は、紅班を予防する日焼け止め剤の光保護指標として広く用いられている。SPF値は、同一個体において、保護されていない皮膚に最低限の紅班を生じるのに必要な紫外線エネルギーに対する保護されている皮膚に最低限の紅班を生じるのに必要な紫外線エネルギーの比率と定義される(フェデラル・レジスター(Fed. Reg.)43、166号、p38206−38269、1978年8月25日)。通常、日焼け止め剤の使用量は、約2%乃至約20%、より一般的には約4%乃至約14%である。好適な日焼け止め剤としては、ウェニンガー(Wenninger)、マキューエン(McEwen)編、CTFAインターナショナル・コスメティック・イングレディエント・ディクショナリー・アンド・ハンドブック(CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook)、第7版、第2巻、p1672(ザ・コスメティック・トイレタリー・アンド・フラグランス・アソシエーション社(The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc.)、ワシントン(Washington)DC、1997年))に記載されているものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
一部の実施態様として、本発明の組成物は、抗菌および/または抗かび活性成分を含む。本発明に有用な抗菌および抗かび活性成分の限定されない例としては、β−ラクタム系薬剤、キノリン系薬剤、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、2,2,4’−トリクロロ−2’−ヒドロキシジフェニルエーテル、3,4,4’−トリクロロバニリド、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトール、ヘキサミジン、イセチオナート、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾール、塩酸テトラサイクリン、エリスロマイシン、亜鉛エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、ステアリン酸エリスロマイシン、硫酸アミカシン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸カプレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾール、塩酸ペンタミジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオマイシン、塩酸メタサイクリン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、塩酸ミノサイクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸ミコナゾール、塩酸アマンファジン、硫酸アマンファジン、オクトピロックス、パラクロロメタキシレノール、ナイスタチン、トルナフテート、クロトリマゾール、セチルピリジニウムクロリド(CPC)、ピロクトンオラミン、硫化セレン、ケトコナゾール、トリクロカーボン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イタコナゾール、アシアチン酸、ヒノキチオール、ミピロシン、塩酸クリナサイシン、過酸化ベンゾイル、過酸化ベンジル、ミノサイクリン、フェノキシイソプロパノール、およびこれらの混合物、ならびに、ヨーロッパ特許第0680745号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
その他の一部の実施態様として、中和剤、香料および着色剤などの種々の任意の成分が本発明の組成物に用いられる。どんな追加成分もこの製品の皮膚に柔軟さ/滑らかさを与える利点を高めることが好ましい。さらに、このような成分のどれもがこの製品の美的性質を損なわないことが好ましい。従って、通常、本発明において有用な組成物に、コラーゲンおよびエラスチンなど、高濃度の蛋白質を含ませるのは好ましくない。
本発明の組成物は、当業者によりよく知られている標準的な方法によって調製される。一般に、水相および/または油相は、同様の相分配の物質を任意の順序で加えながら別々に調製する。最終生成物がエマルジョンである場合、次いで、この2つの相を激しく撹拌しながら混合する。高い揮発性を有する、または高温で加水分解を受けやすい、組成物の成分はどれも、工程の終わり近くに、妥当な場合には乳化の後に、静かに撹拌しながら加えることができる。
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施態様および態様を例示する役割を果たすものであり、本発明の範囲を限定するものと捉えられるべきではない。
B・レンツス(B. lentus)由来プロテアーゼおよびヒト・ズブチリシンの抗原性エピトープを決定するために、「未処置(naive)ヒト」(即ち、バシラス・レンツスに接触または感作を受けたことが知られていない人)からヒト新鮮末梢血液細胞を採取した。「未処置ヒト」とは、その個体が、過去にプロテアーゼに接触したとか、プロテアーゼに対する反応を生じたことが知られていないことを意味するものである。末梢血単核細胞(室温保存して24時間以上経っていないもの)を、使用のため以下のようにして調製した:1単位の全血からのバッフィーコート)標本の溶液約30mlをダルベッコのリン酸緩衝溶液(DPBS)で50mlに希釈し、2本のチューブに分割した。このサンプルの下層に室温用リンフォプレップ密度分離メジウム(ナイコムド(Nycomed)密度1.077)を入れた。これらのチューブは、600×gで30分間遠心した。2つの相の界面を採取し、プールしてDPBSで洗浄した。得られた溶液の細胞密度を血球計数器により測定した。生存度はトリパンブルー除去により測定した。
(1)50mlの無血清AIM Vメジウム(ギブコ)に、1:100希釈ベータ−メルカプトエタノール(ギブコ)を補った。フラスコは、単球細胞がフラスコ壁に付着できるように、5%CO2中37℃で2時間水平に置いておいた。
2×104CD4+
2×105樹状細胞(10:1のR:S)
5μMペプチド
生体外(in vitro)増殖のアッセイ
このアッセイは、対象とするペプチド(P1)およびその変異体に対するヒト末梢血単核細胞(PBMC)の生体外(in vitro)増殖反応をテストするのに有用である。一部の実施態様として、P1およびその酵素変異体をフッ化フェニルメチルスルホニル(「PMSF」)で処理して不活化する。ヒトPBMCを段階的に増加させた量の不活化P1と共に培養する。変異体をこうしてテストすることにより、変異体に対するPBMCの増殖反応を測定する。
BPN’に対応するP1の種々のエピトープ配列、例えば、アミノ酸残基位置25−39番目の第1のエピトープ領域、88−102番目の第2のエピトープ領域、154−168番目の第3のエピトープ領域、160−174番目の第4のエピトープ領域、163−177番目の第5のエピトープ領域および/または181−195番目の第6のエピトープ領域に基づいたペプチド変異体について、コミュニティ・ドナーの20の血液サンプルから得られたサンプルを用いて、上述のようにテストする。一連のペプチドは、(例えば、適当な商業的供給元を利用して)構築する。ペプチド変異体のそれぞれについて、計画した変更の領域全体をカバーする3つのアミノ酸オフセット15−マーを構築することができる。これは、変異体を低アレルゲン性のプロテアーに組み入れる場合に別の3−マー「リーディング・フレーム」における新規のT細胞エピトープを確実にするために行われる。このセットの親ペプチドを質量により解析することで、完全な15−マーのパーセンテージ量を把握することができる。
各領域にまたがる3−マーオフセットは、明確にするため、示していない。
各領域を表す、同じアミノ酸(例えば、グリシンもしくはアラニン)で置換した一連のペプチドについて、標準的なプライミング・アッセイ法でテストする(スティックラーほか(Stickler et al.)、ジャーナル・オブ・イムノテラピー(J. Immunother.)、23:p654−660(2000年)参照)。例えば、各ヘプチド・メンバーが各非アラニン野性型残基中に単一のアラニン置換残基を有するアラニン置換ペチド・サブセットを使用する。次いで、各ペプチドに対するノン−レスポンダーを明らかにすることができる。
P1に対するHLA−DR3/DQ2マウスT細胞の反応
この実施例では、遺伝子導入マウスを用いた実験について述べる。HLA−DR3/DQ2導入遺伝子をMHCクラスIIIノックアウト(C2D)背景上で育種して、この研究に有用なマウスを作製した(コスグローブほか(Cosgrove et al.)、セル(Cell)66:p1051−66(1991年))。雄性および雌性マウス共、使用に適している。但し、1年令乃至6−8週令のマウスが有用である。マウスは全て、例えば、AALAC認定施設のアビロン・アニマル・ファシリティ(Aviron Animal Facility)(マウンテンビュー(Mountain View)、CA)で飼育および維持管理することができる。マウスをフローサイトメトリーにより評価して、高レベルのHLA−DR、また、2種の抗HLA−DQ抗体試薬を用い低レベルのHLA−DQを発現するかどうかを確認する。雌は、雄よりも概して高レベルのHLA分子を発現すると考えられている。完全フロイントアジュバント(CFA)用いた足蹠接種、CFAの腹腔内接種、ミョウバンに凝集させたP1の腹腔内接種などの好適な経路により、マウスを免役する。
B細胞エピトープの位置を決定すると、確立された蛋白工学技術を用いてプロテアーゼ変異体を構築することができる。この変異体は、蛋白質の高度にアレルゲン性/免疫原性のアミノ酸配列を低アレルゲン性/免疫原性ホモログからの対応する配列で置換するようにして構築する。ここでは、B・アミロリケファシエンス・突然変異体ズブチリシン(P1)において種々の残基を置換する。プロテアーゼP1の作製については、米国再発行特許第34,606号、ヨーロッパ特許第130,756号および米国特許第5,441,882号に開示されている。変異体P1遺伝子およびクロラムフェニコール・マーカー遺伝子は、クロラムフェニコール選択によりコピー数を増幅する配列5’からapreE座までに対応する繰り返し配列を配置する。
この実施例において説明するように、部位特異的突然変異を用いて、安定性を向上させるような変異体を作製することができる。各プロテアーゼ変異体のP1への導入を、ピーブルースクリプト(pBluescript)系ベクターを用いた部位特異的突然変異によりそれぞれの残基を所望どおり置換する(例えば、N76をアスパラギン酸残基で、I79をアラニン残基で、I122をアラニン残基で、Q206をリジン残基で、N218をセリン残基で、P40をグルタミン残基で、D41をアラニン残基で、H238をチロシン残基で置換する)ことによって行い、それぞれの安定化されたプロテアーゼ変異体を作製する。各安定化プロテアーゼ変異体は、バシラス産生株中に形質転換して上述のようにして増幅させ、スキムミルクを含む平板上で平板培養して蛋白質分解活性の生成を観察する。
本明細書に説明した方法により単離、精製した突然変異体ズブチリシンについて、市販合成基質ジ−メチルカゼイン(シグマ(Sigma)C−9801)に対する加水分解能を解析する。5mg/mlのDMC基質溶液を適当な緩衝液を用いて調製する(5mg/mlDMC、0.005%(w/w)ツイーン(Tween)80(登録商標)(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸、シグマ(Sigma)P−1754))。適当なDMC基質緩衝液を調製する(例えば、pH5.5に対して50mM酢酸ナトリウム;pH6.5に対して50mMN−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−2−アミノエタンスルホン酸(「TES」);pH7.5に対して50mMピペラジン−N−N’−ビス−2−エタンスルホン酸(「PIPES」);pH8.5に対して50mMトリス)。テストを始めるに当たって、所望のpHの基質200μlをマイクロタイター・プレート(例えば、96穴ウェルプレート)のウェルに入れ、酵素添加前の30分間37℃でプレインキュベートする。2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸塩(「TNBS」)呈色反応法により、スペクトラ・マックス(Spectra Max)250分光光度計を用いて活性を測定する。このアッセイにより、遊離アミノ基を含むペプチドへのDMCの酵素的加水分解を測定する。これらのアミノ基は、2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸と反応して黄色の複合体を形成する。
405吸収値(酵素溶液)−405吸収値(酵素不含)
既知の突然変異体からのプロテアーゼ(P1)に対するこれらの突然変異体のこのような基質の比較加水分解能は、このようにして測定できる。
上記の方法により単離、精製した突然変異体ズブチリシンについて、市販の基質、例えば、ウシ・コラーゲン(シグマ(Sigma)C−9879)、ウシ・エラスチン(シグマ(Sigma)E−1625)、および/またはウシ・ケラチン(ICNバイオメディカル(ICN Biomedical)902111)に対する加水分解能を解析することができる。5mg/mlの基質溶液を(0.005%ツイーン(Tween)80(登録商標)を用いて)調製する。各基質は、当該分野で知られているように、適当なpH(例えば、pH5.5、6.5、7.5および8.5)で調製する。テストに際し、1.5mlの各基質を37℃の24穴コスター(Costar)プレートに移す。プレートは、酵素添加前の20分間37℃でプレインキュベートする。上述のように、TNBS検出アッセイは、37℃で2時間インキュベートした後の上清を用いて行う。
この実験では、PIPESにおける蛋白質(例えば、プロテアーゼ)変異体の温度安定性を測定する。通常、この測定は、型式ストラタジーン・ロボサイクラー(Stratagene Robocycler)のPCRサーモサイクラーを用いて行う。5.0ppm酵素(例えば、P1および対象とする突然変異体)の安定性について、各温度につきpH6.5において5時点(例えば、5、10、20、40、および60分)でテストする。例えば、PCRサーモサイクラー・グラディエントで42から56℃の範囲を2℃間隔、および42から56℃の範囲を1℃おきにサンプルをテストする。この実験では、50mMPIPES緩衝液を調製する(50mMPIPES、0.005%ツイーン(Tween)80(登録商標))。通常、pHは6.5に調節する。但し、酵素の温度安定性を測定する方法は当該分野で種々知られているので、本発明は、上記の特定の方法に限定されるものではない。
H.L.=ln2/傾斜、但し傾斜とは、各温度についての速度対時間の曲線の傾斜である。
この実験では、TESにおける変異体の温度安定性を測定する。実施例9で説明したようにして、5.0ppm酵素(例えば、P1および対象とする突然変異体)の安定性について、各温度につきpH6.5において5時点(例えば、5、10、20、40、および60分)でテストする。例えば、PCRサーモサイクラー・グラディエントで42から56℃の範囲を2℃間隔、および42から56℃の範囲を1℃おきにサンプルをテストする。TES緩衝液は、50mMTES(シグマ(Sigma)T1375)、0.005%ツイーン(Tween)80(登録商標)を混合して調製する。通常、pHは6.5に調節する。
クローン酵素(実施例4で説明した)を用い、種々のプロテアーゼ変異体の安定性を以下のプロトコルにより測定した。
この実験では、P1および突然変異体を少なくとも2つの試験でテストし、最初の試験では45℃で30分間、2番目の試験では50℃で30分間テストする。このテストのために、市販のボディソープ(例えば、プロクター・ギャンブル(Procter&Gamble)からゼスト(ZEST)(登録商標)の商標で販売されているボディソープ)を脱イオン水と混合して50/50(w/w)ボディソープ溶液を調製する。このバッファー混合液のpHは約6.8である。
上述の組成物の他に、本発明は、特定の特性を有する清浄用組成物創出する手段を提供する。実際には、本発明は、改変したプロテアーゼを含む種々の清浄用組成物を提供する。特に好ましい実施態様として、蛋白性の汚れの除去を必要とする種々の表面の清浄に有用な組成物に、有効量の上記プロテアーゼ酵素一種以上を含ませる。このような清浄用組成物としては、硬質表面清浄用の洗剤組成物、繊維製品清浄用の組成物、食器洗い用組成物、口腔清浄用組成物、および入れ歯清浄用組成物が挙げられる。これらの組成物は、対象とする特定の用途に適切ないかなる形態によっても提供されるものである。本発明の清浄用組成物は、1種以上のプロテアーゼ酵素を好ましくは約0.0001%乃至約10%、より好ましくは約0.001%乃至約1%、さらにより好ましくは約0.001%乃至約0.1%を含む。プロテアーゼ酵素が使用される種々の清浄用組成物のいくつかの例を以下でさらに詳しく説明する。本明細書で用いる全ての部、パーセンテージおよび比率は、特記しない限り、重量によるものである。
本発明のプロテアーゼ酵素は、高い気泡性および/または十分な不溶性基質除去が望まれるどんな洗剤組成物においても使用される。従って、このプロテアーゼ酵素は、硬質表面クリーナー、食器洗い用組成物、布地洗濯用組成物などにおける配合を完全なものとするために、種々の従来成分と共に用いることができる。これらの組成物は、特定の用途に対し許容可能などんな形態(例えば、液体、顆粒、棒状物)による使用にも適している。さらに、これらの組成物は、界面活性剤を30重量%乃至60重量%も含有する市販の「濃縮」洗剤に用いるのにも適している。
好ましい実施態様として、本発明の硬質表面洗浄用組成物は、有効量の1種以上のプロテアーゼ酵素、好ましくは約0.0001重量%乃至約10重量%、より好ましくは約0.001重量%乃至約5重量%、さらに好ましくは約0.001重量%乃至約1重量%の本組成物の活性プロテアーゼ酵素を含有する。この硬質表面洗浄用組成物は、1種以上のプロテアーゼ酵素を含有することの他に、通常、界面活性剤および水溶性金属イオン封鎖ビルダーを含む。但し、窓ふき用スプレーなどの特定の専用品では、ガラス表面に薄膜/むらが残る可能性があるので、界面活性剤は用いられないことがある。
上記実施例の一部の実施態様として、本発明に有用なその他のプロテアーゼが代わりに用いられ、同様な結果が得られている。さらに、上記実施例の一部の実施態様として、上記組成物において、本発明に有用な低免疫原性プロテアーゼの任意の組合せが代わりに用いられ、予想されたほぼ同様な結果が得られている。
実施例11および12では、本発明に有用なプロテアーゼ酵素の任意の組合せが代わりに用いられ、予想されたほぼ同様な結果が得られている。
本発明の更なる実施態様として、1種以上のプロテアーゼ酵素を含む食器洗い用組成物を提供する。本発明のこの食器洗い用組成物の実施態様を、以下に例示する。プロテアーゼは、0.5、0.4、0.1、0.05、0.03および0.02のパーセンテージで含ませる。これらの組成物では、製品のpHは7に調整する。
上記実施例の一部の実施態様として、上記の組成物において、前記の本発明に有用なプロテアーゼが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。さらに、上記実施例の一部の実施態様として、上記の組成物において、特に本発明に有用なプロテアーゼ酵素の任意の組合せが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。
上記組成物において、その中に、本発明に有用な低免疫原性プロテアーゼが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。また、上記組成物において、その中に、本明細書に列挙した本発明に有用なプロテアーゼの任意の組合せが代わりに用いられ、予想されたほぼ同様な結果が得られている。
さらに、本発明は、1種以上のプロテアーゼ酵素を含む布地洗浄用組成物を提供する。
本発明の布地洗浄用顆粒状組成物は、有効量の1種以上のプロテアーゼ酵素、好ましくは約0.001重量%乃至約10重量%、より好ましくは約0.005重量%乃至約5重量%、さらに好ましくは約0.01重量%乃至約1重量%の本組成物の活性プロテアーゼ酵素を含む。1種以上のプロテアーゼ酵素の他に、通常、この布地洗浄用顆粒状組成物は、少なくとも1種の界面活性剤、1種以上のビルダー、および、ある場合には、漂白剤を含む。本発明の布地洗浄用顆粒状組成物の実施態様は、以下の実施例によって例示される。
上記組成物において、その中に、本発明に有用な低免疫原性プロテアーゼが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。また、上記組成物において、その中に、本明細書に列挙した本発明に有用なプロテアーゼの任意の組合せが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。
上記組成物において、その中に、本発明に有用な低免疫原性プロテアーゼが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。また、上記組成物において、その中に、本明細書に列挙した本発明に有用なプロテアーゼの任意の組合せが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。
更なる実施態様として、以下のようなコンパクトな布地洗浄用顆粒状組成物を提供する。成分は重量パーセントで示されている。組成物1:アルキルサルフェート(8.0)、アルキルエトキシサルフェート(2.0)、トリ−およびヘプタ−エトキシル化C25およびC45アルコール(6.0)、ポリヒドロキシ脂肪酸アミド(2.5)、ゼオライト(17.0)、層状ケイ酸塩/クエン酸塩(16.0)、炭酸塩(7.0)、マレイン酸アクリル酸コポリマー(5.0)、ソイルリリースポリマー(0.4)、カルボキシメチルセルロース(0.4)、ポリ(4−ビニルピリジン)−N−オキシド(0.1)、ビニルイミダゾールとビニルピロリジンのコポリマー(0.1)、PGE−2000(0.2)、プロテアーゼ#(4%プリル(Prill))(0.5)、リパーゼ(0.2)、セルロース(0.2)、テトラセチルエチレンジアミン(6.0)、過炭酸塩(22.0)、エチレンジアミンジコハク酸(0.3)、泡立ち抑制剤(3.5)、二ナトリウム−4,4’−ビス(2−モルフォリノ−4−アニリノ−s−トリアジン−6−イルアミノ)スチルベン−2,2’−ジスルホネート(0.25)、二ナトリウム−4,4’−ビス(2−スルホスチリル)ビフェニル(0.05)、ならびに水、香料およびマイナーの組合せ(最高100まで)。
本発明の布地洗浄用液状組成物は、有効量の1種以上のプロテアーゼ酵素、好ましくは約0.001重量%乃至約10重量%、より好ましくは約0.001重量%乃至約1重量%、最も好ましくは約0.001重量%乃至約0.1重量%の本組成物の活性プロテアーゼ酵素を含む。通常、このような布地洗浄用液状組成物は、さらに、陰イオン性界面活性剤、脂肪酸、水溶性界面活性ビルダーおよび水を含む。本発明の布地洗浄用液状組成物の実施態様は、以下の実施例によって例示される。
上記組成物において、その中に、本発明に有用な低免疫原性プロテアーゼが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。また、上記組成物において、その中に、本明細書に列挙した本発明に有用なプロテアーゼの任意の組合せが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。
上記組成物において、その中に、本発明に有用な低免疫原性プロテアーゼが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。また、上記組成物において、その中に、本明細書に列挙した本発明に有用なプロテアーゼの任意の組合せが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。
汚れた布地を手洗いするのに適した本発明の布地洗浄用固形組成物は、有効量の1種以上のプロテアーゼ酵素、好ましくは約0.001重量%乃至約10重量%、より好ましくは約0.01重量%乃至約1重量%のこの成分を含む。本発明の布地洗浄用固形組成物の実施態様は、以下の実施例によって例示される。
上記組成物において、その中に、本発明に有用な低免疫原性プロテアーゼが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。また、上記組成物において、その中に、本明細書に列挙した本発明に有用なプロテアーゼの任意の組合せが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。
前述の硬質表面清浄用、食器洗い用および布地洗浄用組成物の他に、不溶性基質の加水分解を目的とするその他の種々の清浄用組成物に1種以上のプロテアーゼ酵素を混合することができる。このようなその他の清浄用組成物としては、口腔清浄用組成物、入れ歯清浄用組成物、およびコンタクトレンズ清浄用組成物、ならびにその他のパーソナルケア用清浄組成物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のその他の実施態様として、歯もしくは入れ歯の蛋白性の汚れを除去するのに有用な組成物に、医薬用として許容可能な量の1種以上のプロテアーゼ酵素を含有させる。好ましくは、本発明の口腔清浄用組成物は、約0.0001重量%乃至約20重量%の1種以上のプロテアーゼ酵素、より好ましくは約0.001重量%乃至約10重量%、さらに好ましくは約0.01重量%乃至約5重量%のこの成分、および医薬用として許容可能な担体を含む。通常、この口腔清浄用組成物の口腔清浄成分である医薬用として許容可能な口腔清浄用担体成分は、概して、組成物の約50重量%乃至約99.99重量%、好ましくは約65重量%乃至約99.99重量%、より好ましくは約65重量%乃至約99重量%を占めることになる。
上記組成物において、その中に、本発明に有用な低免疫原性プロテアーゼが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。また、上記組成物において、その中に、本明細書に列挙した本発明に有用なプロテアーゼの任意の組合せが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。
上記組成物において、その中に、本発明に有用な低免疫原性プロテアーゼが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。また、上記組成物において、その中に、本明細書に列挙した本発明に有用なプロテアーゼの任意の組合せが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。
上記組成物において、その中に、本発明に有用な低免疫原性プロテアーゼが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。また、上記組成物において、その中に、本明細書に列挙した本発明に有用なプロテアーゼの任意の組合せが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。
上記組成物において、その中に、本発明に有用な低免疫原性プロテアーゼが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。また、上記組成物において、その中に、本明細書に列挙した本発明に有用なプロテアーゼの任意の組合せが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。
さらに別の実施態様として、本発明は、1種以上のプロテアーゼ酵素を含む、口腔外で入れ歯を清浄するための種々の入れ歯清浄用組成物を提供する。このような入れ歯清浄用組成物は、有効量の1種以上のプロテアーゼ酵素、好ましくは約0.001重量%乃至約50重量%の1種以上のプロテアーゼ酵素、より好ましくは約0.001重量%乃至約35重量%、さらに好ましくは約0.01重量%乃至約20重量%のこの成分、および入れ歯清浄用担体を含む。発泡性錠剤などの種々の入れ歯清浄用組成物のタイプは、当該分野でよく知られており(例えば、本明細書にも引用により組み込まれている米国特許第5,055,305号参照)、概して、入れ歯の蛋白性汚れを除去するための1種以上のプロテアーゼ酵素を混合するのに適している。
上記組成物において、その中に、本発明に有用な低免疫原性プロテアーゼが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。また、上記組成物において、その中に、本明細書に列挙した本発明に有用なプロテアーゼの任意の組合せが代わりに用いられ、ほぼ同様な結果が得られている。
本発明の更なる実施態様として、皮膚清浄用のパーソナル用清浄組成物は1種以上のプロテアーゼ酵素を含む。通常、このような組成物は、約0.001重量%乃至約5重量%のプロテアーゼ酵素、好ましくは約0.005重量%乃至約2重量%、最も好ましくは約0.01重量%乃至約0.8重量%のこの成分を含む。本明細書に記載したようなプロテアーゼ酵素を含ませることができる好適なパーソナル用清浄組成物としては、米国特許出願第08/121,623号および第08/121,624号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明では種々の組成物を企図しているが、石鹸成分を含む1つのパーソナル清浄用液状組成物には、(重量%で表して)石鹸(KもしくはNa)(15.00)、30%ラウリン酸塩、30%ミリスチン酸塩、25%パルミチン酸塩、15%ステアリン酸塩、脂肪酸(以上4.50)、ラウリルサルコシンナトリウム(6.00)、ラウレス3硫酸ナトリウム(0.66)、コカミドプロピルベタイン(1.33)、グリセリン(15.00)、プロピレングリコール(9.00)、ポリクオタニウム10(0.80)、ジステアリン酸エチレングリコール(EDTA)(1.50)、プロピルパラベン(0.10)、メチルパラベン(0.20)、プロテアーゼ#(0.10)、KOHもしくはNaOH(pH調整が必要な場合)、硫酸カルシウム(3)、酢酸(3)、および水(100までの残量)が含まれる。
本発明の組成物に有用な変異体の洗浄性能は、当該分野で知られている適当な手段によって評価することができる。この実施例では、EMPA116(綿に付いた血液/ミルク/黒色顔料)布地材料見本(テストファブリックス社(Testfabrics,Inc.)、ミドルエセックス(Middlesex)、N.J.07030)からの汚れの除去を判定する好適な方法を説明する。硬度15gpgの水(Ca++:Mg++::3:1::w:w)1000ml、洗剤剤7g、および適量の酵素を含むモデル(Model)7243Sテルグ−O−トメータ(Terg−O−Tometer)(ユナイテッド・ステーツ・テスティング社(United States Testing Co.)、ホーボーケン(Hoboken)、N.J.)の各ポットに、端がギザギザの、3×41/2インチに切ったEMPA116材料見本を6枚入れる。洗剤の基剤は、wfk−テストゲウェーベ社(Testgewebe GmbH)(クレーフェルト(Krefeld)、ドイツ)のWFK1洗剤であり、以下の成分(最終組成物に対する%)を有する:ゼオライトA(25%)、硫酸ナトリウム(25%)、ソーダ灰(10%)、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸塩(8.8%)、エトキシル化アルコール(7−8EO)(4.5%)、石鹸ナトリウム(3%)、およびケイ酸ナトリウムSiO2:Na2O::3.3:1)(3%)。
この実施例は、バシラス・アミロリケファシエンス・ズブチリシンとその変異体酵素について液状洗剤組成物における不活化に対するプロテアーゼの安定性を比較する手段を提供する。本発明に対しては他の方法も用いられるので、本発明は、この方法に限定されるものではない。
Claims (18)
- T細胞エピトープを含む対象プロテアーゼの変異体であって、
当該変異体は、改変T細胞エピトープを有する点で対象プロテアーゼとは異なり、それによって、当該変異体は、ヒトにおいて当該プロテアーゼに基づく免疫原性反応の変化を示し、
対象プロテアーゼの当該改変T細胞エピトープが、バシラス・アミロリケファシエンス・ズブチリシンの25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、及び195番目残基に対応する残基の1つ以上のアミノ酸置換を含む、
当該変異体。 - 変異体により生じる免疫原性反応が、前記対象プロテアーゼにより生じる免疫原性反応より弱い、請求項1に記載の変異体。
- 変異体により生じる免疫原性反応が、生体内(in vivo)におけるアレルゲン性の低下によって特徴付けられる、請求項2に記載の変異体。
- 変異体により生じる免疫原性反応が、生体外(in vitro)におけるアレルゲン性の低下によって特徴付けられる、請求項2に記載の変異体。
- 変異体により生じる免疫原性反応が、前記対象プロテアーゼにより生じる免疫原性反応より強い、請求項1に記載の変異体。
- 請求項1に記載の変異体をコードする核酸。
- 請求項6に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項7に記載の発現ベクターを用いて形質転換された宿主細胞。
- 清浄用組成物およびパーソナルケア製品よりなる群から選ばれる組成物であって、請求項1に記載の変異体を含む当該組成物。
- T細胞エピトープを含む対象プロテアーゼの少なくとも1種の変異体を含有するスキンケア用組成物であって、
当該変異体は、改変T細胞エピトープを有する点で対象プロテアーゼとは異なり、それによって、当該変異体と対象プロテアーゼは、互いに異なる免疫原性反応をヒトにおいて生じ、
対象プロテアーゼの当該T細胞エピトープが、バシラス・アミロリケファシエンス・ズブチリシンの25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、及び195番目残基に対応する残基の1つ以上のアミノ酸置換を含む、
当該スキンケア用組成物。 - 化粧品用として許容可能な担体をさらに含む、請求項10に記載のスキンケア用組成物。
- 前記担体が、水、プロピレングリコール、エタノール、プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール、分子量約200乃至約600のポリエチレングリコール、分子量約425乃至約2025のポリプロピレングリコール、およびこれらの混合物よりなる群から選ばれる親水性希釈剤を含む、請求項11に記載のスキンケア用組成物。
- スキンケア・アクティブをさらに含む、請求項10に記載のスキンケア用組成物。
- 前記スキンケア・アクティブが、ビタミンB3成分、パンテノール、ビタミンE、酢酸ビタミンE、レチノール、プロピオン酸レチニル、パルミチン酸レチニル、レチノイン酸、ビタミンC、テオブロミン、アルファ−ヒドロキシ酸、ファルネソール、フィトラントリオール、サリチル酸、パルミチルペンタペプチド−3およびこれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項13に記載のスキンケア用組成物。
- 前記ビタミンB3成分がナイアシンアミドである、請求項14に記載のスキンケア用組成物。
- グリセリンをさらに含む、請求項10に記載のスキンケア用組成物。
- a)T細胞エピトープを含む対象プロテアーゼの変異体であって、
当該変異体は、改変T細胞エピトープを有する点で対象プロテアーゼとは異なり、それによって、当該変異体と対象プロテアーゼは、互いに異なる免疫原性反応をヒトにおいて生じ、
対象プロテアーゼの当該T細胞エピトープが、バシラス・アミロリケファシエンス・ズブチリシンの25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、及び195番目残基に対応する残基の1つ以上のアミノ酸置換を含む、
当該変異体を約0.00001重量%乃至約1重量%、
b)保湿剤を約0.01重量%乃至約20重量%、
c)スキンケア・アクティブを約0.1重量%乃至約20重量%、
d)界面活性剤を約0.05重量%乃至約15重量%、および
e)シリコーンを約0.1重量%乃至約20重量%
含むスキンケア用組成物。 - T細胞エピトープを含む対象プロテアーゼの少なくとも1種の変異体を含有する清浄用組成物であって、
当該変異体は、改変T細胞エピトープを有する点で対象プロテアーゼとは異なり、それによって、当該変異体と対象プロテアーゼは、互いに異なる免疫原性反応をヒトにおいて生じ、
対象プロテアーゼの当該T細胞エピトープが、バシラス・アミロリケファシエンス・ズブチリシンの25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、及び195番目残基に対応する残基の1つ以上のアミノ酸置換を含む、
当該清浄用組成物。
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