JP2005533104A - 慢性関節リウマチを処置するためのレフルノミド類似体 - Google Patents

Abstract

本発明の目的は、以下を包含する：（１）一連の新規レフルノミド類似体を合成する工程；（２）インビボでの研究を行い、この類似体の効力を評価すること；および（３）慢性関節リウマチを処置するために使用され得るレフルノミド類似体を選択する工程。新規レフルノミド類似体を合成し、インビボで評価した。このインビボでの研究に基づくと、これらの類似体は、慢性関節リウマチを処置するのに驚くほど効果がある。本発明は、慢性関節リウマチを処置するための一連の新規レフルノミド類似体の合成を包含する。発明者らの知識の限りでは、これらの類似体は、他の当業者により開示されていない。インビボでの動物実験から、これらのレフルノミド類似体は、レフルノミドよりも並はずれて効果があることが示される。

Description

（関連出願）
この国際出願は、２００２年７月１５日に出願された米国非仮特許出願続き番号１０／１９５，８２４に対する優先権を主張する。

（技術背景）
慢性関節リウマチ（本明細書中以後、ＲＡとして示す）は、関節および関節近くの領域に炎症を起こす慢性疾患である。関節に加え、他の組織もまたＲＡによって冒され得る。ＲＡを有する患者は、通常過剰活性なＴ細胞を有する。それゆえ、ＲＡは、自己免疫疾患に分類され得る。

レフルノミド、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−カルボキサミジル−５−メチルイソキサゾールは、近年市場に導入された、ＲＡを処置するための薬物である。レフルノミドおよびその主な代謝物、マロノニトリルアミド（ＭＮＡ）は、Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌによって、初めて作られた。

（詳細な説明）
本発明の目的は、以下を包含する：（１）一連の新規レフルノミド類似体を合成する工程；（２）インビボでの研究を行い、この類似体の効力を評価すること；および（３）慢性関節リウマチを処置するために使用され得るレフルノミド類似体を選択する工程。

本発明は、慢性関節リウマチを処置するための一連の新規レフルノミド類似体の合成を包含する。発明者らの知識の限りでは、これらの類似体は、他の当業者により開示されていない。インビボでの動物実験から、これらのレフルノミド類似体は、レフルノミドよりも並はずれて効果があることが示される。

代表的な合成およびインビボでの動物実験は、以下のように記載される：
（Ａ．合成方法）

ここで、ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ^’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＴＥＡは、トリエチルアミンである。

方法１：
５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸（１ｇ）を量り；反応器中で、クロロホルム（１０ｍｌ）にこれを溶解する。この反応器を氷浴に置き、チオニルクロライド（１．２ｍｌ）を加える。徐々に、トリエチルアミン（１ｍｌ）を加える。反応が完結した後、減圧下で容量を減少させる。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、次いで所望の置換アニリン（上記の表を参照のこと）を加え、氷浴で冷やしながら完全に混合する。トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、約３０分間これを反応させ、薄層クロマトグラフィーによって、反応をモニターする。反応が完了するまで待ち、減圧下で濃縮する。分液漏斗を使用して、有機層および水層を分離する。この有機層を維持し、無水硫酸マグネシウムを加え、約３０分間放置した；マグネシウム塩を濾去、濾過された有機液体を保持し；この有機液体を乾燥して、粗生成物を得る；完全なアルコール中で再結晶をして、生成物５ａおよび５ｂを得る。

方法２：
５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸（２ｇ）、Ｎ−ヒドロキシスシンイミド（２ｇ）およびカップリング剤Ｎ，Ｎ^’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．６ｇ）を量り；所望の置換アニリンを加え、完全なアルコール中で結晶化して、５ａ〜５ｋを作る。

（Ｂ．合成の結果）
合成の結果およびレフルノミド類似体の特性を以下に示す：
（［化合物５ａ］Ｎ−（フェニル）−３−カルボキサミジル−５−メチルイソキサゾール）

（［化合物５ｂ］Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−カルボキサミジル−５−メチルイソキサゾール）

（［化合物５ｃ］Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−カルボキサミジル−５−メチルイソキサゾール）

（［化合物５ｄ］Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−カルボキサミジル−５−メチルイソキサゾール）

（［化合物５ｅ］Ｎ−（３−トリフルオロメチル）−３−カルボキサミジル−５−メチルイソキサゾール）

（［化合物５ｆ］Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−カルボキサミジル−５−メチルイソキサゾール）

（［化合物５ｇ］Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−３−カルボキサミジル−５−メチルイソキサゾール）

（［化合物５ｈ］Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−カルボキサミジル−５−メチルイソキサゾール）

（［化合物５ｉ］Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−カルボキサミジル−５−メチルイソキサゾール）

（［化合物５ｊ］４−［（５−メチルイソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］安息香酸

（［化合物５ｋ］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−カルボキサミジル−５−メチルイソキサゾール）

（Ｃ．インビボでの実験）
（Ｃ−１．使用された動物）
１００〜１５０ｇの体重を有する生後４〜６週間のウィスターシロネズミが、本研究に使用された。

（Ｃ−２．試薬の調製）
１．１％カラゲナン溶液
λ−カラゲナン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）粉末（３０ｍｇ）を量り；生理食塩水（３ｍｌ）を加えて、１％カラゲナン溶液を作る。

２．ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）溶液
ＣＭＣ粉末（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（５ｇ）を量り；ＤＩ水（５００ｍｌ）を加えて、１％ＣＭＣ溶液を作る。

３．デキサメタゾン懸濁液
デキサメトン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．ＵＳＡ）（７．５ｍｇ）を量り、１％ＣＭＣ溶液（５ｍＬ）を加え、振盪して、１．５ｍｇ／ｍＬデキサメタゾン懸濁液を作る。

４．イブプロフェン懸濁液
イブプロフェン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．ＵＳＡ）（１０ｍｇ）を量り、１％ＣＭＣ溶液（１０ｍＬ）を加え、振盪して、１ｍｇ／ｍＬイブプロフェン懸濁液を作る。

５．試験化合物の懸濁液
それぞれの試験化合物（１０ｍｇ）を個々に量り；１％ＣＭＣ溶液（１０ｍＬ）を加え、振とうして、懸濁液を作る。

６．炎症を測定するために使用された溶液
ＮａＣｌ（０．４〜０．５ｇ）を量り；界面活性剤、潤滑剤ＩＭＢＩＢＮＴＥＢＢＣ９７（Ｃｈｉｍｉｆｏｔｏ ｏｒｎａｎｏ Ｓ．Ｐ．Ａ．Ｉｔａｌｙ）（５ｍＬ）を加え；脱イオン化水を加えて１Ｌ作った。
（Ｃ−３．効力および結果）
本発明において、ネズミの左後足の足蹠における炎症を刺激するためにカラゲナンを使用した。それぞれのネズミの左足における炎症を、処置したネズミおよび処置しないネズミについて測定した。処置には、レフルノミド類似体、デキサメタゾン、イブプロフェンおよびマロノニトリルアミド（ＭＮＡ）が挙げられる。予め決定された時点で、炎症の測定を行った。

ネズミの体重を測定し、３つのグループに分けた：（１）コントロールグループ、（２）試験グループ、および（３）比較グループである。それぞれの化合物について、５匹のネズミを使用し、それらの尾にマークした。カラゲナンを注入する前に、それぞれの左足蹠の容積（Ｖ_０）を測定した。それぞれのネズミは、以下のように背中に注入された。

（１）コントロールグループ：コントロールグループについて１％ＣＭＣ、
（２）試験グループ：１％ＣＭＣ中に、試験化合物（各１０ｍｇ／ｋｇ）、および
（３）比較グループ：デキサメタゾン（１％ＣＭＣ中１．５ｍｇ／ｋｇ）、イブプロフェン（１％ＣＭＣ中１０ｍｇ／ｋｇ）、１％ＣＭＣ中のＭＮＡ。

１時間後、炎症を開始させるために、１％カラゲナン（０．０５ｍＬ）を各ネズミの後足の足蹠に注入した。左後足の足蹠の容積（Ｖ_ｔ）を、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間および５時間で測定した。

浮腫比率（Ｅ％）および阻害比率（Ｉ％）を以下のように算出し、インビボでの研究の結果を表１および表２にまとめた。

Ｅ％＝（Ｖ_ｔ−Ｖ_０）／Ｖ_０×１００％
Ｉ％＝（Ｅ_ｃ−Ｅ_ｔ）／Ｅ_ｃ×１００％
Ｖ_０＝カラゲナン注入前の左後足の足蹠の容積（ｍＬ）
Ｖ_ｔ＝カラゲナン注入後の「ｔ」時間での左後足の足蹠の容積（ｍＬ）
Ｅ_ｃ＝コントロールグループの浮腫比率
Ｅ_ｔ＝試験グループおよび比較グループの浮腫比率
（表１ デキサメタゾン、イブプロフェン、レフルノミドおよびマロノニトリルアミドの効力）

^ａ各値は、５匹の動物の平均±標準偏差．を表わす。

^ｂ丸カッコ内の数字は、阻害比率のパーセンテージ（Ｉ％）を示す。

（表２ Ｎ−（置換フェニル）−３−カルボキサミジル−５−メチルイソキサゾールの効力）

^ａ各値は、５匹の動物の平均±標準偏差を表わす。

^ｂ丸カッコ内の数字は、阻害比率のパーセンテージ（Ｉ％）を示す。

本発明において、以下の一般式（Ｉ）を有する化合物を開示し、

ここで、Ｒは、

である。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容可能な塩もまた、開示される。

本発明はまた、薬学的に適切な賦形剤、添加剤および／または活性化合物ならびに補助剤に加えて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容可能な塩の有効量を含有する、薬学的組成物に関する。

この薬学的組成物の適した形態の例は、錠剤、被包錠剤、注射用溶液、懸濁剤、乳剤、散剤、顆粒剤、（微小）カプセル、坐剤およびシロップである。

本発明において、上記の薬学的組成物の有効量を、患者に投与することによって慢性関節リウマチを処置することを包含する方法もまた、開示される。

薬学的組成物およびデキサメタゾン、イブプロフェン、レフルノミド、マロノニトリルアミド、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ナプロキセンまたはナプロキセンナトリウムを含有する、リウマチを処置するためにすでに使用される市販の薬物の１つを患者に投与することを包含する、慢性関節リウマチを処置する方法もまた、開示される。

結論として、本発明は、慢性関節リウマチを処置するために、一連の新規レフルノミド類似体を提供する。動物実験の結果は、これらの類似体が、慢性関節リウマチを処置するのに、驚くほど効果があることを示す。本発明において、この類似体を含有する薬学的組成物の治療的有効量を患者に投与することを包含する、慢性関節リウマチを処置する方法もまた、開示される。

上記は、多くの特異性を含むが、これらは、本発明の範囲を制限するとして解釈されるべきではなく、単に、本発明の現在好ましい実施形態のいくつかの説明を、提供するとして解釈されるべきである。従って本発明の範囲は、与えられた例によってではなく、添付の特許請求項の範囲およびそれらの法的に等価なものによって、決定されるべきである。

図１は、示された薬物による処置後、カラゲナン誘発性の左足浮腫の浮腫パーセンテージのプロットを示す。 図２は、示された薬物による処置後、カラゲナン誘発性の左足浮腫の浮腫パーセンテージのプロットを示す。

Claims (28)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   または、該式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容可能な塩であり、Ｒが、
   

   

   である、化合物。
2. 式（Ｉ）
   

   

   の化合物を含む、薬学的組成物または、該式（Ｉ）の化合物の生理学に許容可能な塩であり、Ｒが、
   

   

   

   である、化合物。
3. 式（Ｉ）
   

   

   の化合物または、該式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容可能な塩を含有する、薬学的組成物の有効量を患者に投与することを包含する、慢性関節リウマチを処置する方法であって、Ｒが、
   

   

   である、方法。
4. 式（Ｉ）
   

   

   の化合物または、該式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容可能な塩を含有する組成物の治療的有効量ならびにデキサメタゾン、イブプロフェン、レフルノミド、マロノニトリルアミド、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウムおよびそれらの組み合わせから選択される薬物を、患者に投与することを包含する、慢性関節リウマチを処置する方法であって、Ｒが、
   

   

   である、方法。
5. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒが、Ｈ、２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｃｌ、３−ＣＦ_３、４−ＣＦ_３、２，４−（Ｃｌ）_２、４−ＯＣＨ_３、３，４，５−（ＯＣＨ_３）_３、４−ＣＯＯＨまたは４−Ｆである、化合物。
6. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒが、Ｈ、２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｃｌ、４−ＣＦ_３、２，４−（Ｃｌ）_２、４−ＣＯＯＨまたは４−Ｆである、化合物。
7. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒが、２−Ｃｌ、４−Ｃｌまたは２，４−（Ｃｌ）_２である、化合物。
8. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒが、２−Ｃｌである、化合物。
9. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒが、４−Ｃｌである、化合物。
10. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒが、２，４−（Ｃｌ）_２である、化合物。
11. 請求項２に記載の薬学的組成物であって、Ｒが、Ｈ、２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｃｌ、３−ＣＦ_３、４−ＣＦ_３、２，４−（Ｃｌ）_２、４−ＯＣＨ_３、３，４，５−（ＯＣＨ_３）_３、４−ＣＯＯＨまたは４−Ｆである、薬学的組成物。
12. 請求項２に記載の薬学的組成物であって、Ｒが、Ｈ、２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｃｌ、４−ＣＦ_３、２，４−（Ｃｌ）_２、４−ＣＯＯＨまたは４−Ｆである、薬学的組成物。
13. 請求項２に記載の薬学的組成物であって、Ｒが、２−Ｃｌ、４−Ｃｌまたは２，４−（Ｃｌ）_２である、薬学的組成物。
14. 請求項２に記載の薬学的組成物であって、Ｒが、２−Ｃｌである、薬学的組成物。
15. 請求項２に記載の薬学的組成物であって、Ｒが、４−Ｃｌである、薬学的組成物。
16. 請求項２に記載の薬学的組成物であって、Ｒが、２，４−（Ｃｌ）_２である、薬学的組成物。
17. 請求項３に記載の方法であって、Ｒが、Ｈ、２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｃｌ、３−ＣＦ_３、４−ＣＦ_３、２，４−（Ｃｌ）_２、４−ＯＣＨ_３、３，４，５−（ＯＣＨ_３）_３、４−ＣＯＯＨまたは４−Ｆである、方法。
18. 請求項３に記載の方法であって、Ｒが、Ｈ、２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｃｌ、４−ＣＦ_３、２，４−（Ｃｌ）_２、４−ＣＯＯＨまたは４−Ｆである、方法。
19. 請求項３に記載の方法であって、Ｒが、２−Ｃｌ、４−Ｃｌまたは２，４−（Ｃｌ）_２である、方法。
20. 請求項３に記載の方法であって、Ｒが、２−Ｃｌである、方法。
21. 請求項３に記載の方法であって、Ｒが、４−Ｃｌである、方法。
22. 請求項３に記載の方法であって、Ｒが、２，４−（Ｃｌ）_２である、方法。
23. 請求項４に記載の方法であって、Ｒが、Ｈ、２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｃｌ、３−ＣＦ_３、４−ＣＦ_３、２，４−（Ｃｌ）_２、４−ＯＣＨ_３、３，４，５−（ＯＣＨ_３）_３、４−ＣＯＯＨまたは４−Ｆである、方法。
24. 請求項４に記載の方法であって、Ｒが、Ｈ、２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｃｌ、４−ＣＦ_３、２，４−（Ｃｌ）_２、４−ＣＯＯＨまたは４−Ｆである、方法。
25. 請求項４に記載の方法であって、Ｒが、２−Ｃｌ、４−Ｃｌまたは２，４−（Ｃｌ）_２である、方法。
26. 請求項４に記載の方法であって、Ｒが、２−Ｃｌである、方法。
27. 請求項４に記載の方法であって、Ｒが、４−Ｃｌである、方法。
28. 請求項４に記載の方法であって、Ｒが、２，４−（Ｃｌ）_２である、方法。

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