JP2005529129A - 胃腸管障害におけるｇａｂａｂレセプターポジティブモジュレーターの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＧＥＲＤ、逆流、ＩＢＳ、消化不良、術後愁訴および内臓不快感／内臓痛に伴う病状の処置におけるＧＡＢＡ_Ｂレセプターのポジティブアロステリックモジュレーターとして作用する化合物の使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、γ−アミノ酪酸、Ｂ型（ＧＡＢＡ_Ｂ）レセプターでポジティブアロステリックモジュレーターとして作用する化合物の新規医薬的使用に関する。それらは、本明細書において、以後、総称的にＧＡＢＡ_Ｂレセプターモジュレーターと称される。

さらに特に、本発明は、胃食道逆流疾患を含む一定の胃腸障害ならびに内臓不快感および内臓痛に伴う病状におけるＧＡＢＡ_Ｂレセプターモジュレーターの使用に関する。

２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピル）−フェノールおよびそのアルデヒドアナログのようなＧＡＢＡ_Ｂレセプターモジュレーターは、たとえばUrwyler S et al., (2001) Molecular Pharmacology, 60: 963-971から知られている。

胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）は、胃腸管上部における最もありふれた病気（ailment）である；その主要な特徴および症候は、「胸やけ（heartburn）」として広く知られている。ＧＥＲＤの主要な原因は、一過性に開き、そして胃から食道への酸性物質の通過を可能にする下部消化管括約筋（Lower Esophageal Sphincter）の不全である。一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）と命名されるこの運動事象（motor event）は、健康対象および逆流を起こしやすい幼児においてよりもＧＥＲＤを患う患者においてより頻繁に起きる。ＧＥＲＤにおける現行の標準的治療は、胃酸分泌を抑制するか、または胃腸運動性を促進して酸性胃内容物への食道の曝露を制限することを目的とする。酸に対する食道粘膜の頻繁な曝露は、痛み（しばしば胸やけとして知覚される）を引き起こし、そして食道のびらんをもたらす。今日まで、ＴＬＥＳＲ、その結果、幼児におけるＧＥＲＤまたは逆流に伴う症候の発生を実際に減少させる利用可能な処置は存在しない。

内臓痛および内臓不快感は、ＧＥＲＤの症候というだけではない。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、消化不良、胆管、膵臓、膀胱の疾患、および術後の病状を患う患者は、痛みおよび不快感を報告している。内臓過敏症（visceral hypersensitivity）は、ＩＢＳ、消化不良、ＧＥＲＤのような疾患および上に列挙した他の病状を患う多くの患者において重要な現象として発見された。今日まで、内臓過敏症を特異的に処置する、そしてその結果、ＧＥＲＤ、ＩＢＳ、消化不良、胆管、膵臓、膀胱の疾患および術後の病状を患う患者における痛みおよび不快感の症候を減少させる利用可能な処置は存在しない。

ＧＡＢＡ_Ｂレセプターでアゴニストとして作用する物質がＴＬＥＳＲを減少させることが近年、たとえばＷＯ ９８／１１８８５において報告された。

バクロフェンのようなＧＡＢＡ_Ｂアゴニストは、ＴＬＥＳＲを仲介する神経回路において重要な役割を果たす。たとえば、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターは、下神経節［S. Smid et al., Am. J. Physiol. (2001) 281: G1494-G1501］、および背側迷走神経複合体（Dorsal Vagal Complex）（ＤＶＣ）［P. Brooks et al., J. Physiol. (1992) 457: 115-129; C. Mc Dermott et al., Gastroenterol. (2001) 120: 1749-1762］に存在する。さらに、バクロフェンは、背側求心性および遠心性線維の感受性を減少させることが示されている［S. Smid et al., Am. J. Physiol. (2001) 281: G1494-G1501; D. Blackshaw, Br. J. Pharmacol. (2000) 130: 279-288］。

バクロフェンの投与は、フェレット［L.A. Blackshaw et al., Am. J. Physiol. (1999) 277: G867-874］、イヌ［A. Lehmann et al., Gastroenterol. (1999) 117: 1147-1154］、ＧＥＲＤ患者［O. Zhang et al., Gut (2002) 50: 19-24］および健康対象［I. Lidums et al., Gastroenterol., (2000) 118: 7-13］においてＴＬＥＳＲの頻度を減少させる。さらに、ＧＥＲＤ患者における食道のｐＨの長期間の記録は、バクロフェンによるＴＬＥＳＲの減少に起因する食道酸曝露の有意な減少を示した［L. Cange, Alim. Pharmacol. & Ther. (2002) 16: 869-873］。

本発明にしたがって、今回、驚くべきことに、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターでポジティブアロステリックモジュレーターとして作用するが、古典的なＧＡＢＡ_Ｂレセプターアゴニスト活性を欠く物質が、以下のものを含む実験において示されるように、ＧＥＲＤ、逆流、ＩＢＳ、消化不良、ならびに内臓痛および内臓不快感に伴う病状の病理の処置における使用が示唆される動物モデルにおいて活性を示すことが見いだされた：

胃膨張誘導ＴＬＥＳＲおよびLiu J. et al., Am. J. Physiology (2002) 283: G1276-G1281の改変法にしたがって軽く鎮静させたネコにおける脚隔膜（crural diaphragm）阻害モデルにおいて、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ（経口または非経口投与）の用量のレセプターモジュレーターは、ＴＬＥＳＲの頻度を減少させ、そしてＴＬＥＳＲに付随して起こる脚隔膜の阻害をブロックする。

Lehmann A. et al., Gastroenterology (1999) 117: 1147-1154の改変法にしたがって慢性食道瘻造設術を備えた非麻酔イヌにおける胃膨張誘導ＴＬＥＳＲモデルにおいて、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ（経口または非経口投与）の用量のレセプターモジュレーターはＴＬＥＳＲの頻度を減少させ、そして食道酸曝露を減少させる。

Morteau, O. et al., Dig. Dis. Sci. (1994) 39: 1239-1248［この方法の基礎のために、Ness, T.J. and Gebhart, G.F., Brain Res. (1988) 450: 153-169; Gebhart, G.F. and Sengupta, J.N., in Gaginella, T.A., ed., Methods in gastrointestinal pharmacology, Boca Raton: CRC press (1996), 359-373を参照］の改変法にしたがうラットにおける侵害性の結腸直腸膨張モデルにおいて、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ（経口または非経口投与）の用量のレセプターモジュレーターは、背側の抗侵害受容活性を示す、結腸直腸膨張、たとえば偽求心性反射神経または腹部横紋筋収縮に対する応答を減少させる。

Traub, R.T. et al., Neurosci. (1996) 74: 873-884の改変法にしたがうネズミにおける痛覚過敏の結腸直腸膨張モデルにおいて、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ（経口または非経口投与）の用量のレセプターモジュレーターは、再び、背側の抗侵害受容介入を示す、求心性線維の有害な刺激の後の前初期遺伝子の発現を阻害する。

古典的ＧＡＢＡ_Ｂレセプターアゴニスト活性を欠くレセプターモジュレーターでのこれらの知見は、ＧＥＲＤ、逆流、ＩＢＳ、消化不良および内臓不快感／内臓痛に伴う病状の処置における治療可能性を示す。

さらに、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ（非経口投与）の用量のポジティブアロステリックモジュレーターは、ビヒクル／プラセボ処置と比べた胃腸運動性のより速い復帰（restauration）により証明される、Huge, A. et al., J. Surg. Res (1998) 74: 112-118にしたがう術後イレウスモデルにおいて活性を示すことが見いだされた。

それゆえに、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターのポジティブアロステリックモジュレーターは、内臓痛／内臓不快感およびイレウスのような術後愁訴の処置において有用であるという結果になる。

上記の適用のために、適当な用量は、もちろん、たとえば使用される化合物、宿主、投与様式ならびに処置される病状の性質および重度に依存して変動する。しかしながら、一般に、動物における満足な結果が、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の１日用量で得られることが示される。比較的大型の哺乳類、たとえばヒトにおいて、適用される１日用量は、約１〜約２００ｍｇのレセプターモジュレーターの範囲であり、たとえば１日４回までの分割投与で簡便に投与される。

したがって、本発明は、上記の病状の処置におけるレセプターモジュレーターの使用を提供する。

本発明にしたがう使用のために、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターモジュレーターは、単一の活性剤としてまたは他の活性剤と組み合わせて、任意の通常の方法で、たとえば経口的に、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口的に、たとえば注射溶液または懸濁液の形態で投与され得る。

さらに、本発明は、上記の疾患のいずれかの処置において使用するための、少なくとも１つの医薬担体または希釈剤とともにＧＡＢＡ_Ｂレセプターモジュレーターを含んでなる医薬組成物を提供する。かかる組成物は、慣用的方法で製造され得る。単位用量形態は、たとえば、約０.２５〜約５０ｍｇのレセプターモジュレーターを含有し得る。

本発明は、また、上記の疾患のいずれかの処置用医薬組成物の製造のためのＧＡＢＡ_Ｂレセプターモジュレーターの使用を提供する。

本発明は、さらに、上記の疾患のいずれかの処置方法であって、かかる処置を必要としている対象において、当該対象に、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターモジュレーターの治療上有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。

Claims (4)

1. ＧＥＲＤ、逆流、ＩＢＳ、消化不良、術後愁訴および内臓不快感／内臓痛に伴う病状の処置におけるＧＡＢＡ_Ｂレセプターのポジティブアロステリックモジュレーター（ＧＡＢＡ_Ｂレセプターモジュレーター）として作用する化合物の使用。
2. ＧＥＲＤ、逆流、ＩＢＳ、消化不良、術後愁訴および内臓不快感／内臓痛に伴う病状の処置用医薬組成物の製造のためのＧＡＢＡ_Ｂレセプターモジュレーターの使用。
3. ＧＥＲＤ、逆流、ＩＢＳ、消化不良、術後愁訴および内臓不快感／内臓痛に伴う病状の処置において使用するための、少なくとも１つの医薬担体または希釈剤とともにＧＡＢＡ_Ｂレセプターモジュレーターを含んでなる医薬組成物。
4. ＧＥＲＤ、逆流、ＩＢＳ、消化不良、術後愁訴および内臓不快感／内臓痛に伴う病状の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象において、かかる対象にＧＡＢＡ_Ｂレセプターモジュレーターの治療上有効量を投与することを含んでなる方法。