JP2005516940A

JP2005516940A - 高血圧患者に対する血管ペプチダーゼ阻害剤投与による脈圧と血管硬化度の低下

Info

Publication number: JP2005516940A
Application number: JP2003554113A
Authority: JP
Inventors: アラン・ジェイ・ブロック
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2005-06-09
Also published as: US20030144269A1; AU2002357290A8; WO2003053353A2; EP1463510A2; AU2002357290A1; WO2003053353A3

Abstract

血管ペプチダーゼ阻害剤、特にオマパトリラートは、高血圧患者において中枢及び末梢の脈圧と血管の硬化度を減少させるのに有用である。血管ペプチダーゼ阻害剤は、他の薬学的に活性な薬剤とともに用いてもよい。

Description

本願は、米国出願No.60/342,924（出願日２００１年１２月２０日）の優先権を主張するものである。
過去数年間、特許及び技術文献上に単一分子でアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害活性と中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ２４．１１；ＮＥＰ）阻害活性を併せ持つ化合物が報告されてきた。これら化合物は心血管薬剤、特に高血圧、うっ血性心不全および腎臓疾患の治療剤として興味あるものである。これらはまた血管ペプチダーゼ、二重メタロプロテアーゼ、ＮＥＰ／ＡＣＥまたはＡＣＥ／ＮＥＰとも呼ばれる。

オマパトリラートはそのような血管ペプチダーゼ阻害剤であって現在臨床上の評価が進行中である。オマパトリラートは化学名が[4S-[4α(R^*),7α,10aβ]]-オクタヒドロ-4-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-5-オキソ-7H-ピリド[2,1-b][1,3]チアゼピン-7-カルボン酸であって、次式で示される化学式を有する。

オマパトリラート、その製造およびその心血管系疾患の治療における使用がRoblにより米国特許５５０８２７２号に開示されている。
ゲモパトリラートは別の血管ペプチダーゼ阻害剤であってまた現在臨床上の評価が進行中である。ゲモパトリラートは化学名が[S-(R^*,R^*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸であって、次式で示される化学式を有する。

ゲモパトリラート、その製造および心血管系疾患の治療における使用がKaranewsky et al.,により米国特許５５５２３９７号に開示されている。
血管ペプチダーゼ阻害剤、特にオマパトリラートの心臓収縮期高血圧治療への使用がReeves et al.,によりＷＯ０１／７４３４８（２００１年１０月１１日発行）に開示されている。

Mitchell et al.,はCirculation, Supplement 1, Vol.100, No.18, 1-646, 要約3407(1999年11月)において、左心室機能不全およびクラスII−IVの鬱血性心不全を有する患者において、オマパトリラートによる治療が、血圧には依存しない動脈硬化度の減少と一致するところの頸動脈大腿動脈脈波伝播速度の減少について好ましい傾向を示すことを報告している。
狭心症治療における血管ペプチダーゼ阻害剤、特にオマパトリラートの使用がPowell et al.,により米国特許６１４０３１９に開示されている。

発明の要約
本発明は高血圧患者における中枢及び末梢の脈圧と血管硬直減少のための血管ペプチダーゼ阻害剤の使用に関するものである。この使用のために好ましい血管ペプチダーゼ阻害剤はオマパトリラート又はその薬学的に許容される塩であり、ゲモパトリラート又はその薬学的に許容される塩またはそれら混合物である。最も好ましいのはオマパトリラートの使用である。

血管ペプチダーゼ阻害剤又はその混合物はまた、他の薬学的活性剤例えば抗高血圧剤若しくはその混合物であって、脳卒中および／又は冠疾患の重篤度や頻度の軽減に有用として知られているものと一緒に用いることができる。該併用療法では、血管ペプチダーゼ阻害剤若しくはその混合物又はその薬学的に許容される塩および他の薬学的活性剤若しくはその混合物を含む単一投与形態で用いるか、またはそれぞれの活性薬の別々の投与剤を同時投与するか、またはそれぞれの活性薬の別々の投与剤を時差的計画に従って投与することができる。

脈圧が高血圧患者の心血管系状態の強力な判断材料として明らかになってきた。上昇した脈圧は進行した血管硬化の指標として確実視されており、該血管硬化は中央動脈で造られる血流の波による脈圧の大きさを増幅させる。更に、脈圧波の伝播速度は硬化した血管中ではより速くなり、反射波が中央動脈に戻るのが速くなって、中央収縮期、脈圧および左心室における負荷を更に増幅させる。そのような脈動的負荷は心室および血管の肥大、繊維化、内皮機能不全、アテローム発生等を促進させ得る。そして、このことは高脈圧と増加する臨床上の徴候との間でみられる関連性を説明する。

本発明は高血圧患者の治療におけるひとつ又はそれ以上の血管ペプチダーゼ阻害剤の使用に関するもので、血圧とは関係しない血管硬化度の軽減と脈圧の減少をもたらす。アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は中央導管の硬化を軽減し、おそらく導管壁および内皮上におけるアンジオテンシンIIの血管収縮、肥大化および前繊維化効果に対抗することによると考えられる、Safar et al., Journal of Vascular Research, 34, p.67-81(1997)を参照。血管ペプチダーゼ阻害剤は、単一分子でアンジオテンシン転換酵素と中性エンドペプチダーゼ、すなわちいくつかの血管拡張性ペプチドを不活性化する酵素の双方を阻害し得るものである。これら活性を併せ持つことから血管ペプチダーゼ阻害剤はアンジオテンシンIIの濃度を下げ、心房性、脳およびC型ナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニン、アドレノメデュリンを含む血管拡張性ペプチドの濃度を上げ、中枢および末梢の脈圧と、中枢動脈の硬化度における、血圧とは関係しない好ましい変化に対して増強効果を有し、好ましい変化をもたらす。

本発明による、血管硬化度と脈圧の減少のための使用について好ましい血管ペプチダーゼ阻害剤はオマパトリラート又はその薬学的に許容される塩であり、ゲモパトリラート又はその薬学的に許容される塩であり、特にオマパトリラートである。血管ペプチダーゼ阻害剤は高血圧患者に対し一日当たり約2.5mgから240mg、好ましくは約10mgから120mgの範囲で投与することができる。そして該血管ペプチダーゼ阻害剤は総量がその範囲内であれば一回またはそれ以上の回数で投与することができる。一日一回より多くの回数で投与する場合は、各回分の投与量はその強さで同一か又は異なってもよい。勿論、用いられる活性薬の量は医師により調節され、最初は上記範囲内の低用量から開始して次第に増量するのがよい。また、血管ペプチダーゼ阻害剤の混合物を用いる場合は、投与される活性薬の総量が上記範囲内にあることを条件として、該阻害剤の一方若しくは両方をより少ない量で投与するのがよい。

血管ペプチダーゼ阻害剤は好ましくは錠剤又はカプセル剤の剤形で経口的に投与される。しかしながら、他の投与方法も利用でき、例えば舌下投与；口腔投与；皮下注、静注、筋肉注等の非経口投与；吸入スプレーのような経鼻投与；クリーム、軟膏等の形態の局所投与；皮膚に適用するパッチ剤の形態のような経皮投与；坐剤の形態のような直腸投与等が含まれる。種々の用量製剤においては、血管ペプチダーゼ阻害剤に加えて、慣用的に用いられる、薬学的に許容される基剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、希釈剤、その他の成分が含まれる。製剤は速放剤または除放剤として投与してもよい。

本発明の他の観点は、上記の通り、一つ又はそれ以上の血管ペプチダーゼ阻害剤と他の薬学的活性剤との併用による脈圧および血管硬化度の軽減である。例えば、血管ペプチダーゼ阻害剤と他の抗高血圧薬を組み合わせて利用することができる。適切な薬剤としては、ヒドロクロロチアゾール（推奨される）、ベンドロフルメチアジドのような利尿剤；塩酸プロプラノロール、マレイン酸チモロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、アテノロールのようなα−及び／又はβ−アドレナリン性阻害薬；ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミルのようなカルシウム流入阻害剤；イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタンのようなアンジオテンシンII受容体拮抗剤等が含まれる。該血管ペプチダーゼ阻害剤はまた、脳卒中および／又は冠疾患の重篤度や頻度の軽減に有用として知られている薬剤と一緒に用いることができる。適切な薬剤としては、コレステロール低下剤、特にプラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウムのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；硫酸クロピドグレル、塩酸チクロピジン、アスピリンのような血小板凝集阻害剤が含まれる。

このような併用療法において用いられる他の薬学的活性剤の量は、高血圧の治療又は脳卒中および／又は冠疾患の重篤度や頻度の軽減について以前に認可された量である。治療にあたる医師により決定されたとおり、他の薬学的活性剤はより少ない量が用いられるかも知れない。また、併用療法において用いられる血管ペプチダーゼ阻害剤の量は単独療法で用いられる量より少ないかも知れない。
血管ペプチダーゼ阻害剤と他の薬学的活性剤若しくはその混合物は単一の用量剤形として製剤化してもよいし、別個の用量剤形を一緒に投与してもよいし、または別個の用量剤形を時差的計画に従って投与してもよい。
薬学的に許容される塩の語には、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；アルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩；ｔ−ブチルアミン、ｔ−アミルアミンのようなアルキルアミン；ベンジルアミンのような置換アルキルアミン；ジアルキルアミン；Ｎ−メチルグルカミンのような置換ジアルキルアミン；トリアルキルアミン、置換トリアルキルアミン；四級アンモニウム塩との塩等が含まれる。

以下の試験は血管ペプチダーゼ阻害剤オマパトリアートによる治療とアンジオテンシン転換酵素阻害剤エナラプリルによる治療とを比較するために実施した。
試験対象
１８歳以上の男性又は女性で洞調律を有し、収縮期又は収縮期−拡張期混合の高血圧患者で、座位の収縮期血圧が160 mmHg以上（新たに診断された場合）または140 mmHg以上（現在治療中）であって拡張期血圧が110 mmHg以下と定義された人を対象とした。二次性高血圧の診断又は疑いのある人は除いた。過去１２ヶ月以内に一過性脳虚血発作の病歴のある人、または過去６ヶ月以内に心筋梗塞若しくは狭心症発作の病歴のある人も除いた。更に、心臓駆出率４５％以下で実証された心不全、心臓弁膜症、臨床上認められる末梢血管系疾患（上腕、橈骨、大腿、頚部等の動脈における動脈雑音や減弱した拍動、上肢血圧差が６mmHg以上）の患者も除いた。加えて、腎臓、腎血管系疾患、コントロールできない糖尿病（空腹時血糖＞200mg/dlまたは非空腹時血糖＞220mg/dl）、自己免疫疾患、多剤アレルギー、長期の薬物治療を要する気管支痙攣も対象から除外する基準に含めた。検査所見上の除外基準には、ヘモグロビン＜９g/dl、血小板数＜80,000/μl、白血球数＜3000/μl、好中球数＜1500/μl、血清中カリウム＜3.5または＞5.2 mmol/L、アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパルテートアミノトランスフェラーゼが正常値の３倍以上、血清中クレアチニン＞2.5 mg/dLが含まれた。コアラボの決定に従って、技術上満足すべき基準試験が得られなかった場合は除外の基準とした。最初の基準線試験が矯正可能な技術上の制約を含む場合は、２−９日間以内に繰り返し試験が許容された。

治療プロトコール
１−２週の単盲検プラセボ導入期の後、抗高血圧治療を中止してから二重盲検で１２週の期間積極的治療が行われた。導入期では、座位血圧が160mmHg以上で200mmHg未満、拡張期血圧が110mmHg以下であることを確認した。プラセボ導入時の終わりに、午前6:00から10:00の間、朝の服薬前空腹時、かつ、少なくとも１週間抗高血圧治療を停止した患者において基準線血行動態試験を行った。基準線試験の後２−９日以内に患者を無作為に抽出した。オマパトリラート10mg若しくはエナラプリル10mgによる治療を開始し、２週目および４週目にそれぞれオマパトリラート40mg、80mgまたはエナラプリル20mg、40mgに増量した。オマパトリラート40mgまたはエナラプリル20mgに耐えられない患者は試験から除外した。試験中他の抗高血圧治療薬は併用しなかった。治験の主要評価項目である、トラフ血行動態試験を、積極的治療の終点で試験投薬における最後の先の一服の２４時間後に基準線試験と同じ条件下で行った。その後患者は試験投薬における追加の一服を投与されその４時間後に最後のピーク血行動態試験を行った。療法の長期的効果に焦点をあわせるため、先を見越して試験の主要評価項目を脈動的血行動態における基準線からのトラフ変化と定義した。

血行動態データの取得
およそ１０分間の休息の後患者を背臥位にして試験した。半自動化コンピュータ制御機器を用いて、２分間隔で３−５回聴診的に血圧測定し、目標として収縮期および拡張期につき５mmHg以内で一致する三つの連続する測定値を得た。カスタムトランスデューサーを用いて、上腕、橈骨、大腿、頚部動脈につき動脈トノメトリー及びＥＣＧを得た。次に、患者を左側臥位にして左心室流出路の心エコー画像を胸骨傍長軸から撮影した。続いて、頸動脈のトノメトリーおよび心突部五腔断面（5-chamber view）からの左心室流出路のパルスドップラーを同時に二回行った。最後に胸骨上の切目から橈骨、大腿および頚部動脈までの体表面上の測定を行った。データは最初に取得したときからすべてデジタル化され（ＥＣＧおよびトノメトリーは1000Hz、音声は１２kHz、ビデオは３０フレーム／秒）、CD-ROMに移して解析のためにコア・ラボへ送付した。

データ解析
試験はすべてコア・ラボにて盲検状態で解析し、すべての試験の技術的妥当性の決定は脱盲検前に行った。トノメトリーの波形は、ＥＣＧを基準点として用い平均加算した、Mitchell et al., Am.J.Physiol., 267, H1907-H1915(1994)。血圧はコア・ラボの二人の評価者によって繰り返して読み込まれた。上腕動脈圧波形のピークとトラフを較正するのには手首の拡張期及び収縮期血圧の平均を用いた。頚部、橈骨、大腿動脈圧追跡の較正には拡張期の累積平均上腕動脈圧を用いた、Kelly et al., J.Am.Coll.Cardiol.,20,952-963(1992)。頚部動脈から橈骨、大腿動脈部位への脈圧波伝播速度は、圧波形の裾が頚部とその周辺に現れる間の遅れから計算した、Mitchell et al., Am.J.Physiol., 82, 203-210(1997)。胸骨上の切目から表面部位までの距離から胸骨上の切目から頚部までの距離を差し引くことにより、記録部位間の距離を大動脈と頚部動脈のパラレル伝送に合わせて調節した、Mitchell et al., 「鬱血性心不全における脈動的血行動態」、Hypertension,（発刊予定）。この訂正された距離を相当する裾と裾の伝達の遅れで割ると脈波伝播速度が得られた。頚部動脈波形の裾から前進及び反射脈圧波間の屈折点までの時間の遅れを同定し、波反射のタイミングの測定に用いた。収縮期排出期間を波形の裾から重複隆起までから測定した。増幅指数を以前に記載した方法で計算した、Murgo et al., Circulation, 62,105-116(1980)。

以前の記載と同様にして、左心室流量をデジタル化ブロードバンドドップラー音声信号のスペクトル分析により計算した；Mitchell et al., Hypertension, 2001(発行予定)。更に以前の記載と同様にして、特徴的なインピーダンスを時間ドメインより評価した；Mitchell et al., Hypertension, 2001およびLucas et al., IEEE Trans BME, 35, 62-68(1988)。簡単には、流れの出現からその流れのピーク値の９５％到達時点までの時間上昇を決定した。この間隔に対応する圧上昇を決定し、圧変化を対応する流れの変化で割ることにより特徴的インピーダンスを計算した。排出期の初期相は特徴的インピーダンスと流れの産物である一次圧上昇を、前進する流れと反射圧波とが結合して生じる二次圧上昇と区別するために用いなければならない。圧波形は前進波と後進（反射）波とに分解される；Westerhof et al., Cardiovasc.Res., 6, 648-656(1972)；これらの振幅の比は全体の反射の指標とした。そして、収縮期排出期間の百分率で表されたこれらの一時的重なりの程度は、異常反射波の時期の指標とした。単位長さあたりの近位大動脈血管コンプライアンス、Ｃ_１を以前記載した方法で計算した；Mitchell et al., Circulation, 94, 2923-2929(1996)。

トノメトリー波形の質は波形の裾、最初の立ち上がり、重複隆起、拡張期輪郭等の評価により見積もった。パルストランスデューサーのセンタリングが適切でなかったり、抑え圧が十分でなかったら振幅が小さく、裾や重複隆起の不明確な波形が得られる。抑え圧が過剰の場合は、波形の裾と立ち上がりをゆがめて、中−拡張期における尚早な最小値を作り出してしまう。血流の波形は拍動−拍動の一貫性、流れのピーク、僧帽弁流入シグナルの非存在、左心室流出路におけるサンプルボリュームの位置等から、ビデオ画像を交えながら評価した。

統計的分析
基準線特性を集計し、二分変数のカイ二乗統計及び連続変数の分散分析を用いて比較した。連続変数における基準線からの変化の群比較の有意差は、基準線値に調製済みの一般線形モデルで評価した。硬化度パラメータ中の変化の圧非依存性は、該モデル中の基準線を含む平均圧および平均圧変化により評価した。値は注釈付きを除いて平均値±標準偏差で表した。両側検定でｐ＜０．０５は有意差ありと考えられた。

結果
同意の得られた登録済み患者３３５名中、総数２１３名が一重盲検導入期を完了し、すべての参加基準を満たし有効な治療のために無作為化された。そのうち、１８５名が有効治療期間を完了し、１６７名がすべての基準線および続く血液動力学上のパラメータについて技術的に適正な一対評価を持っていた。二つの処置集団の基準線特性は類似であり、適度な収縮期高血圧と末梢（上腕）脈圧の上昇がみられる数も一致していた（表１−３）。処置群間に基準線の血液動態パラメータの差異はなかった。

予測された通り、いずれの治療法も収縮期、拡張期および平均動脈圧を減少させた。しかし、オマパトリラートの１２週処置群ではすべての血圧パラメータが、末梢および中心脈圧を含んでより大きく減少した（表２）。いずれの処置によっても心拍およびピーク動脈流には影響がないが、末梢抵抗はオマパトリラートの場合の方が大きく減少した。オマパトリラートは、ピーク流は変化させず（表２−３，Figure３）に動脈硬化度（特徴的インピーダンス）を減少させることにより前進圧波の振幅を顕著に小さくした。オマパトリラートには頚部−橈骨および頚部−大腿脈波速度をより大きく減少させる傾向があり、より末端の動脈や導管においても同様の増強効果を示唆する（Figure４）。
これら薬物は同等に増強指数を減少させた（表３）。オマパトリラートによる増強減少は反射波通過時間の増加と関連しており、反射波の戻りの遅れ（Figure４）と反射波及び前進波間の一時的な重なりの減少を示唆した（表３）。対照的に、エナラプリルによる増強の減少は収縮期排出期間の短縮と関連していたが、この関連はオマパトリラートにはみられなかった。

多くの体内管硬化度測定法は圧に依存しているので、特徴的インピーダンスにおける変化は更に基準線平均動脈圧および平均動脈圧の変化に合わせて調節した。オマパトリラートにおける特徴的インピーダンスの好ましい変化は依然として有意であった（ｐ＜０．０５）。さらに、平均動脈圧が０から-40mmHG減少した患者（６８名がオマパトリラート、５９名がエナラプリル）のみにつき評価したところ、平均動脈圧の減少は異ならなかった（-13.8±7.4に対して-12.0±8.1mmHg、ｐ＝０．１１２）。しかしながら、特徴的インピーダンスにおける差異変化は依然高度に有意のままである（オマパトリラートは-37±58 dyne sec/cm⁵、エナラプリルは-4±67 dyne sec/cm⁵、ｐ＝０．００５）。これらの分析によれば、１２週の血管ペプチダーゼ阻害は、転換酵素単独の阻害に比べて、近位動脈の圧−硬化度関係に異なる効果を与えオマパトリラートによる平均圧変化に対し硬化度のより大きな減少をもたらすことが示された。

議論
この研究はオマパトリラートによる血管ペプチダーゼ阻害とエナラプリルによるＡＣＥ阻害の効果を比較し、中枢および末梢脈圧に対して血管ペプチダーゼ阻害がより強い効果を示すことを明らかにした。この脈圧に対する強い効果のメカニズムは、圧に依存しない特徴的インピーダンスの減少であり、それは近位動脈硬化度の直接測定であって、与えられた中枢動脈流波に対してより小さな前進圧波をもたらした。この中枢動脈における硬化度の変化は、他のパルス負荷の測定、例えばインピーダンスの第一係数、近位動脈コンプライアンス、頚部−橈骨および頚部−大腿動脈の脈波伝播速度、波反射のタイミング等、において好ましい変化を伴っていた。重要なことには、ＡＣＥ単独阻害による場合に加えて体内管機能についてのオマパトリラートによる有利な効果は、中性エンドペプチダーゼ阻害効果の重要な役割を示唆していた。ここで該阻害効果は血管ペプチダーゼ阻害剤オマパトリラートによるものであって、パルス負荷において観測された差異的変化を媒介していた。この研究は、高血圧患者集団において、血管ペプチダーゼ阻害剤オマパトリラートにより、明快に、圧に依存することなく、近位動脈の硬化度が薬学的に減少することを示した。

Figure１は末梢（上腕）の収縮期血圧、拡張期血圧および脈圧の変化を示す。オマパトリラートはすべての場合において（ｐ＜０．０５）エナラプリルよりも大きい減少を示す。（各グラフ上の数字は基準値である。統計解析上の記号：星印は基準値に対してｐ＜０．０５、ダガーはエナラプリルに対してｐ＜０．０５） Figure２は、中心脈圧、前進脈圧波および反射脈圧波の変化を示す。中心脈圧は前進波および反射波の両方の影響を受け、エナラプリルよりも大きな中心脈圧減少効果はオマパトリラートによる前進波および反射波に対する有意な減少効果により主として説明できる。

Figure３は、オマパトリラートが動脈流の変化を伴うことなく動脈硬化度の直接的指標である特徴的インピーダンスを減少させることを示す。 Figure４は、部位的脈波伝播速度（頸動脈−大腿動脈および頸動脈−橈骨動脈）および反射波の到達時間の変化を示す。オマパトリラートもエナラプリルも部位的脈波伝播速度を減少させるが、オマパトリラートのみが反射波の到達時間を遅らせる（ｐ＜０．０５）。これは、血管の硬化度（すなわち、特徴的インピーダンス−Figure３）を有意に減少させるためである。

Claims

高血圧患者において中枢及び末梢の脈圧と血管の硬化度を減少させる薬剤を製造するための、薬学的に許容される担体および血管ペプチダーゼ阻害剤よりなる組成物の使用。
該血管ペプチダーゼ阻害剤がオマパトリラート、オマパトリラートの薬学的に許容される塩、ゲモパトリラート、ゲモパトリラートの薬学的に許容される塩又はその混合物である請求項１の使用。
該血管ペプチダーゼ阻害剤がオマパトリラートである、請求項２の使用。
該組成物が他の薬学的に活性な薬物を含む、請求項１の使用。
該血管ペプチダーゼ阻害剤がオマパトリラート、オマパトリラートの薬学的に許容される塩、ゲモパトリラート、ゲモパトリラートの薬学的に許容される塩又はその混合物である請求項４の使用。
該血管ペプチダーゼ阻害剤がオマパトリラートである、請求項５の使用。
当該他の薬学的に活性な薬物が、抗高血圧剤および／または脳卒中および／または冠疾患の重篤度若しくは頻度を軽減するために有用であることが知られている薬剤である、請求項４の使用。
該抗高血圧剤が、利尿剤、α−および／またはβ−アドレナリン性阻害剤、カルシウム流入阻害剤およびアンジオテンシンII受容体拮抗剤よりなる群から選択され、さらに脳卒中および／または冠疾患の重篤度若しくは頻度を軽減するために有用であることが知られている薬剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および血小板凝集阻害剤よりなる群から選択されたものである請求項７の使用。
該利尿剤がヒドロクロロチアジドであり、該α−および／またはβ−アドレナリン性阻害剤が塩酸プロパノロール、マレイン酸チモロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロールおよびアテノロールよりなる群から選択され、該カルシウム流入阻害剤が、ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼムおよび塩酸ベラパミルよりなる群から選択され、該アンジオテンシンII受容体拮抗剤がイルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン・シレキセチルおよびエプロサルタンよりなる群から選択され、該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がプラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチンカルシウムおよびフルバスタチンナトリウムよりなる群から選択され、該血小板凝集阻害剤が硫酸クロピドグレル、塩酸チクロピジンおよびアスピリンよりなる群から選択されたものである、請求項８の使用。
当該他の薬学的に活性な薬物がヒドロクロロチアジドである、請求項６の使用。