JP2005515407A - アテローム硬化症の予後マーカーとしての可溶性cd40l(cd154) - Google Patents
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Abstract
Description
技術背景
発明の要約
発明の詳細な説明
例1
表1は、本研究参加者のベースライン臨床特徴を示す。予想したとおり、フォローアップ中に心血管障害を発病した女性は、疾患のないままの女性と比べて、研究開始時に、肥満、高血圧、糖尿である傾向があり、または早期アテローム性動脈硬化症の家族歴を有していた。LDLコレステロールおよび中性脂肪レベルは、発症群においてベースラインにてより高かったのに比べて、HDLコレステロールレベルはより低かった(全てp≦0.01)。ホルモン補充療法使用は、2群間で有意な差はなかった。
見かけ上健康な中年女性のこの予想的ネスティドケースコントロール研究では、ベースライン(≧5.5ng/mL)でのsCD40Lの明らかにより高い血漿濃度が、将来の心血管事象が著しく増加する危険を予告した。以前の研究は、不安定な狭心症の患者は、安定した狭心症の患者および対照と比較して、sCD40Lの血清レベルを著しく上げたことを実証した。この状況で、活性化された血小板および/またはTリンパ球は、二次的にsCD40Lを放出するかもしれない。本研究は、しかしながら、急性血栓症の結果生じるかもしれない事象前に、sCD40L濃度が上昇する女性がいることを実証している。
図1.心血管事象のない(対照、n=130)または発病した(症例、n=130)中年の健康な女性間のsCD40Lのベースライン血清濃度。サンプルは、3連にて分析し、平均値を示した。点線は、対照分布の99パーセンタイル値カットポイントを描いている。
材料
天然および酸化(5μM CuSO4、37℃、24時間)LDL(TBARS:それぞれ0.4および8.3nM MDA/mgタンパク質)をBiomedical Technologies、Inc (Stoughton、MA)より得た。ヒト組み替え型IL−lβ、TNFαおよびIFNγは、Endogen (Woburn、MA)より得た。
前述のように、ヒト血管ECおよびSMCを、伏在静脈から単離し、培養した。4、26 単核食細胞(MO)は、白血球濃縮からリンパ球崩壊媒体(Organon-Teknika、Durham、NC)を使って密度勾配遠心崩壊法により単離し、2%ヒト血清(Sigma、St. Louis、MO)を含むRPMI 1640 (BioWhittaker、Walkersville、MD)内で(10日間)培養した。26 全細胞型は、血清が欠乏している培地で実験前および実験中24時間培養した。培地の生存は、オリゴヌクレオソーム形成アッセイ (Cell Death Detection ELISA、Boehringer Mannheim、Germany)のみならず、トリパンブルー(Sigma、St. Louis、MO)生細胞計測(exclusion count)により決定された除去計算により決定した。
RNAzol(Tel-Test、Friendswood、TX)を使った培養EC、SMCまたはMOから単離した総RNAの、分光光度法(2100 Bioanalyzer, Agilent Technologies、Wilmington、DE)により純度性と収出量を調査し、Superscript II逆転写酵素 (LifeTechnologies、Carlsbad、CA)を使って逆転写した(総RNA量2μg、50分、42℃)。PCRは、前述のCD40またはCD40L用プライマーを使って、ホットスタート後、95℃(120秒)、62℃(120秒)、72℃(180秒、サイクル毎に2秒延長)で35サイクル行った。4 20、25、30、35および40サイクル使った半定量PCR研究により、使用条件が、増幅指数範囲内でPCR生成物を産出し、信号対バックグラウンド比のため最適化されたことを確認した。PCR生成物は、臭化エチジウム含有1.3%アガロースゲルにて分析され、UV透光により目に見えるようにした。等しいテンプレート量が担持されたことは、GAPDH用RT−PCRにより確認した。逆転写酵素が欠乏しているかまたはテンプレートとしてH2Oを使った模擬RT反応により、シグナルの特異性を実証した。
培養溶解物(50μg総タンパク質/レーン)および上清をSDS−PAGEにより崩壊し、半乾性転写装置(3mA/cm2、30分、Bio-Rad、Hercules、CA)を使ってポリフッ化ビニリデン膜(Bio-Rad、Hercules、CA)に転写した。転写物をブロックし、一次の(マウス抗ヒトCD40またはCD40L、共に1:1,000、PharMingen、San Diego、CA)抗体を、5%脱脂乾燥乳/PBS/0.1%Tween20中にて添加した。1時間後、転写物を回洗浄し(PBS/0.1%Tween20)、ペルオキシダーゼ共役抗マウス(ヤギ)二次抗体(Jackson Immunoresearch、West Grove、PA)を添加した(1時間)。最後に、転写物を洗い、免疫反応タンパク質を、ウェスタンブロット化学蛍光システム(NENTM、Boston、MA)を使って目に見えるようにした。データは、Santa Cruz (Santa Cruz、CA)からの抗CD40/CD40L抗体を使って確認した。
ヒト血液EC、SMC、またはMOを、氷冷PBSで洗い、トリプシン処理によって集め、固定した(PBS/4%パラホルムアルデヒド、15分)。その後、バッファーのみまたはFITC共役対照IgG、マウス抗ヒトCD40、あるいはマウス抗ヒトCD40L抗体(マウス)(1μg/ml、PharMingen、San Diego、CA)により培養(1時間、4℃)する前に、細胞を一度PBS/2%BSAで洗った。最後に、細胞はPBS/2%BSAで洗い、CELLQUEST(R)ソフトウェア(Becton Dickinson、San Jose、CA)を使ったBecton Dickinson FACSCAN(R)フローサイトメーターにて分析した。温度条件に対して少なくとも20,000の生存細胞を分析された。
冠動脈造影を示す一つの冠状動脈に少なくとも30%狭窄を有する27人の患者から、全血液(10ml)をEDTAに集めた。コホートは、カテーテル検査時にいかなるスタチンで処置を受けたまたは受けなかった患者に分類した。血液はベースライン時(0月)および最終フォローアップ訪問時(6月)に採取し、血漿は、−70℃で保管した。全対象は、絶食状態で研究された。書面でのインフォームド・コンセントが全対象から得られ、本研究は、Human Research Committee of BrighamおよびWomen's Hospitalにより承認された。IL−1β、IL−6、TNFα、IFNYγ、sVCAM、C−反応性タンパク質(CRP)、およびsCD40Lのみならず血漿中脂質を、ELISA (Sigma、St. Louis、MO;Endogen、Woburn、MA;BenderMedSystems、Vienna、Austria)により測定した。2つの群は、年齢、性別、糖尿病、禁煙、トリグリセリド、またはHLDに著しい差はなかった(表I)。スタチン処置群は、予想通り、著しく低い総コレステロールおよびLDLを有した。
血液を、非コートキャピラリーチューブを使って、0.13Mクエン酸三ナトリウムの0.1容積への眼窩後出血により、マウスから集められた。多血小板血漿(PRP)を、遠心崩壊法(500xg、5分、20℃)で調整し、前述のように、フィブリン塊形成を、マイクロタイタープレート塊溶解アッセイの改良版を使って試験した。27 塊は2.94μMフィブリノゲン、0.24μMプラスミノゲン、36pM t−PA、3.8nMトロンビン、および5.3mM CaCl2(全て最終濃度)で準備した。PRP(10%(v/v)最終濃度)は、塊に組み込んだ。塊形成は、405nmで最大15分監視した。
データは、平均±SDで示し、群は、スチューデントの T-検査を使って比較した。p≦0.05の値を、有意差ありとみなした。
HMG−CoAリダクターゼ阻害剤は、in vitroのマクロファージのみならず、ヒトの血管内皮および平滑筋細胞のCD40およびCD40Lの発現を軽減する。
HMG−CoAリダクターゼ阻害剤への露出は、ヒト血管EC、SMC、およびMOのCD40およびCD40L両方の発現を濃度に依存して軽減した。≧2nM濃度で、セリバスタチンは、EC内の受容体のIL−1β/TNFα/IFNγ誘導発現のみならず、構造発現も軽減した。最大の阻害は、10〜50nMセリバスタチンで達成された。メバロン酸は、スタチンによる、CD40およびCD40Lの発現の軽減を逆にした。oxLDLを刺激剤として、あるいはSMCまたはMOを細胞型として使った平行して行われた研究は、似たような結果を生みだした。CD40/CD40L発現の変調は、他のスタチンまで拡大されるか否かを決めるため、平行して行われた実験でアトルバスタチンまたはシムバスタチンを使用した。これらのHMG−CoAリダクターゼ阻害剤は、同様にCD40/CD40L発現を縮小したが、より高い濃度(100nM)を必要とした。転写物間において、近似のバンド強度が提示され抗ヒトGAPDH抗体(マウス)によるウェスタンブロットの再展開により、レーン間の等しい担持が保証され、また、スタチン処置自体はウェスタンブロット分析に影響を及ぼさないことが示唆された。注目すべきは、どのスタチンも、分析濃度(250nMまで)にて、モノ/オリゴヌクレオソーム形成のみならず、トリパンブルー生細胞計測により決定されたように、細胞の数または生死に影響を及ぼさなかった。
これらのin vitroでの発見の潜在的臨床関連性を調査するため、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤での患者の処置がsCD40L血漿レベルを軽減するかどうか決めるためのパイロット研究を行った。スタチン処置アテローム硬化症対象の血漿は、無処置患者と比べ、著しく低いsCD40Lレベルを有していた(8.3±3.1ng/ml(n=11)対13.1±2.5ng/ml(n=16);p<0.05)。個人sCD40Lレベルは、ベースラインおよび6月フォローアップ時の患者の処置状態が変わらなかった場合は、著しく異ならなかった。しかしながら、6月フォローアップ時のsCD40L血漿レベルは、スタチン処置に変更した患者内では、目立って減少した(13.1±5.74ng/mL対5.21±2.36ng/mL(n=4);p<0.05)。IL−1β、IL−6、TNFα、IFNγおよびsVCAM−1の血漿レベルは、スタチン処置で変わらなかった。統計的な有意性は達成しなかったが、C−反応性タンパク質(CRP)の血漿濃度は、スタチン処置群でより低かった。
酸化変性LDL(oxLDL)は、ヒト血管ECおよびMOのCD40およびCD40Lタンパク質の微細な構成発現を濃度に依存して増した。いずれの細胞型のベースCD40/CD40L発現の増大にも、1〜3μg oxLDL/mlを必要とした。CD40(無刺激対照の5.1±1.1倍以上、n=4)およびCD40L(4.2±2.2倍、n=3)免疫反応タンパク質の最大発現は、10〜30μg oxLDL/mlで達成された。天然型LDLも、より少ない程度ではあったが、受容体(2.8±1.1倍、n=2)およびリガンド(2.2±0.8倍、n=2)の発現を誘導した。なおその上、oxLDLは、ヒト血管ECまたはMOのCD40およびCD40LmRNAの発現を濃度に依存して増大させた。GAPDH転写の発現を分析する平行研究は、各反応への等量の逆転写mRNAの適用は各反応を生ぜしめ、なおその上、oxLDLによる刺激自体はRT−PCRに影響を及ぼさないことを示唆した。
血栓症のCD40Lおよび血漿sCD40Lレベルのスタチン媒介による低下に関係する最近のデータを踏まえ、さらに、CD40Lの軽減発現は、血液凝固に影響を及ぼすという仮説をテストした。確かに、野生のマウス製剤と比べたとき、CD40L欠乏マウスからの多血小板血漿は、フィブリン塊形成アッセイ凝固の遅れを示し、血液凝固においてのCD40Lの役割を支持している。血液凝固性におけるCD40Lの役割についてのこれらの知見は、アテローム性動脈硬化症の血栓合併症を減らす可能性がある、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤を用いたCD40信号の減少による、経路(pathway)を提供する。
一貫した一連の以前の臨床試験において、LDL低下度から独立した、平均のまたは平均以下のLDLレベルおよび縮小心血管危険の患者の臨床における利益は、スタチンの推定「多面的」効果の、潜在的な臨床関連性を明らかにした。21〜24、28 スタチンの脂質低下効果に加えて、多くの臨床および実験研究が、一酸化窒素の発現の増大のみならず、ケモカイン、主要組織適合性複合体II分子、マトリックス分解酵素、および凝血原組織因子発現の軽減などのスタチンの抗炎症経路を示唆してきた。22,23,25,28 さらに、渡辺の遺伝性高脂血症ウサギのHMG−CoAリダクターゼ阻害剤での処置は、in vivoでの多くの早期アテローム炎症伝達物質の発現を軽減する。29、30 スタチンは、これらのLDL受容体を欠乏しているウサギの脂質を穏やかにのみ下げるのにもかかわらず、これらのin vivoでの見解は、リポタンパク質へのどの効果が観察された抗炎症効果の原因となるのかの度合いを最終的にも分けることができなかった。本報告書は、スタチン脂質低下に依存しておよび独立して作用することのある新しい抗炎症経路の証拠を提供する。この薬の種類の3員(セリバスタチン、アトルバスタチン、またはシムバスタチン)は、アテローム性動脈硬化症に関係する細胞型のCD40およびCD40Lタンパク質のサイトカイン誘発のみならず構成発現が、すなわち、スタチンの脂質低下独立機能を主張するヒト血管EC、SMC、およびMOが著しく軽減させた。しかしながら、oxLDLのこれらの細胞型のCD40およびCD40Lの誘発剤として同定はさらに、スタチンは、少なくとも一部は、そしてそれらの脂質低下特性によって、CD40/CD40L発現に影響を及ぼすかもしれないことを示唆する。注目すべきは、以前の研究は、oxLDLを初期のヒトアテローム硬化性病変内でCD40およびCD40Lと同一場所に限定しているが、31 かかる発見はoxLDLがアテローム硬化性血小板のCD40受容体/リガンドダイアドの発現のための最初のシグナルを提供するという我々の仮説を軌を一にするものである。
可溶性CD40リガンドレベルは頸動脈アテローム内の脂質蓄積を示す
2001年1月から2002年1月に本研究に参加するため、頸動脈超音波検査により内形動脈または総頸動脈に30%と同等またはそれ以上の狭窄のある男性および女性を招待した。この2ヶ月間に手術用クリップまたは冠動脈ステントを植え込んだ患者のみならず、ペースメーカーまたは植え込み型除細動器を着けている患者は、除外した。全身性炎症状態に全身性コルチコステロイドが必要な患者もまた除外された。本研究集団は、本研究に参加するための書面でのインフォームド・コンセントを提出した49人の連続患者を含む。本研究は、Human Research Committee of BrighamおよびWomen's Hospitalにより承認された。
登録49患者中、閉所恐怖症のため、3患者の頸動脈MRI画像が得られなかった。残り46患者の見解を分析に使用した。患者のベースライン臨床特徴(表IV)は、全体研究コホート内で、高血圧症、糖尿病、および高コレステロール症歴の高い有病率があることを明らかにした。46患者中13人(28.3%)が、一過性虚血性発作(TIA)(n=8)または卒中(n=6)歴があり、1人はTIAおよび卒中両方に罹ったことがあった。残り33患者(71.7%)は、無症状だった。
本明細書の他所で記述があるように(例1)、可溶性CD40リガンドのベースライン血漿レベルは、見かけ上健康な女性の間の心血管事象を事前に予測させる。本データは、ヒトの将来の心血管における危険を反映し得るより高いレベルの可溶性CD40リガンドを通じての、メカニズムに関する新規的な洞察を提供する。本発明者らは、可溶性CD40リガンドのより高い血漿レベルおよび頸動脈プラークと狭窄の、重症度に関係なく、高い危険性との間に関係があることを見出した。これらのデータは、CD40シグナルの阻害は、アテローム性動脈硬化症になりやすいマウスの大動脈病変の大きさおよび脂質含有量を縮小したことを示す研究における証拠と一致する。9
当業者は、通常の実験以上のものを使わずに、ここに述べた本発明の特別な態様と同等の多くを認識するまたは確認できるだろう。このような均等物は、下記特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
Claims (76)
- 個人が将来心血管障害を発病するリスクプロファイルを特徴付ける方法であって、
前記個人のsCD40Lレベルの入手、
前記sCD40Lレベルと規定値との比較、および
規定レベルと比較した前記sCD40Lレベルにもとづく、個人が将来心血管障害を発病する前記リスクプロファイルの特徴付け、
を含む、前記方法。 - 規定値が、複数個の規定されたsCD40Lレベルの範囲であり、比較する段階が前記規定されたsCD40Lレベルの範囲のいずれに個人のsCD40Lレベルが含まれるかの決定を含む、請求項1に記載の方法。
- 個人が、見かけ上健康な、非喫煙の個人である、請求項1に記載の方法。
- 個人が、他には心筋梗塞または卒中の危険性が高くなっていない個人である、請求項1に記載の方法。
- 心血管障害が、アテローム硬化症と関連している、請求項1に記載の方法。
- 心血管障害が、致命的な心筋梗塞以外のものである、請求項1に記載の方法。
- 規定値が、約2.9ng/mL血液以上である、請求項1に記載の方法。
- 規定値が、約3.2ng/mL血液以上である、請求項1に記載の方法。
- 規定値が、約5.5ng/mL血液以上である、請求項1に記載の方法。
- 規定値が、複数個の規定されたsCD40Lレベルの範囲であり、前記複数個のうちの一つは約2.9ng/mL血液以下で、そして前記範囲の他方は約2.9ng/mL血液であり、比較する段階が、個人のsCD40Lレベルが、前記複数個の規定されたsCD40Lレベル範囲とのいずれかに含まれるかの決定を含む、請求項1に記載の方法。
- 心血管障害が、卒中である、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- アテローム硬化症と関連する個人が将来心血管障害を発病するリスクプロファイルを特徴付ける方法であって、
前記個人のsCD40Lレベルの入手、
第一の危険値を確立するために、前記sCD40Lレベルと第一の規定値を比較すること、
前記個人のコレステロールあるいはC−反応性タンパク質(CRP)レベルの入手、
第二の危険値を確立するために、コレステロールあるいはC−反応性タンパク質(CRP)レベルと第二の規定値とを比較すること、および
第一の危険値および第二の危険値の組み合わせにもとづく、前記心血管障害を発病する前記個人のリスクプロファイルの特徴付けであって、前記第一の危険値および第二の危険値の組み合わせは前記の第一のおよび第二の危険値とは異なる第三の危険値を確立する、前記特徴付け、
を含む、前記方法。 - 個人が、見かけ上健康な、非喫煙の個人である、請求項12に記載の方法。
- 第一の規定値が、約2.9ng/mL血液である、請求項12に記載の方法。
- 第一の規定値が、約3.2ng/mL血液である、請求項12に記載の方法。
- 第一の規定値が、約5.5ng/mL血液である、請求項12に記載の方法。
- 第一の規定値が、複数個の規定されたsCD40Lレベルの範囲であり、前記複数個のうちの一つは約2.9ng/mL血液以下であり、そして前記範囲の他方は約2.9ng/mL血液であり、比較する段階が、個人のsCD40Lレベルが前記複数個の規定されたsCD40Lレベル範囲のいずれに含まれるかの決定を含む、請求項12に記載の方法。
- 心血管障害が、卒中である、請求項12〜17のいずれかに記載の方法。
- 心血管障害が、致命的でない心筋梗塞である、請求項12〜17のいずれかに記載の方法。
- 第三の危険値は、第一のおよび第二の危険値のいずれかより大きい値である、請求項12〜17のいずれかに記載の方法。
- 個人がアテローム硬化症に関連する心血管障害の危険を減らすための剤による処置から恩恵を受ける可能性を評価する方法であって、前記剤は、抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、繊維素溶解剤、脂質減少剤、トロンビン直接阻害剤、および糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤からなる群から選ばれた剤であり、
前記個人のsCD40Lレベルの入手、
sCD40Lレベルと規定値の比較であって、CD40Lレベルは規定値と比較して、前記個人が前記の剤を使用した治療から恩恵を受けるかどうか示す前記比較、および
前記個人が、前記治療から恩恵を受ける可能性の、前記比較にもとづく特徴付け、
を含む、前記方法。 - 規定値が、複数個の規定されたsCD40Lレベルの範囲であり、前記比較する段階が、規定sCD40Lレベル範囲のいずれに前記個人レベルが含まれるかの決定を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記の個人が、見かけ上健康な、非喫煙個人である、請求項21に記載の方法。
- 規定値が、約2.9ng/mL血液以上である、請求項21に記載の方法。
- 規定値が、約3.2ng/mL血液以上である、請求項21に記載の方法。
- 規定値が、約5.5ng/mL血液以上である、請求項21に記載の方法。
- 規定値が、複数個の規定されたsCD40Lレベルの範囲であり、前記複数個のうちの一つは約2.9ng/mL血液以下で、そして前記範囲の他方は約2.9ng/mL血液であり、比較する段階が、個人のsCD40Lレベルが、前記複数個の規定されたsCD40Lレベル範囲とのいずれかに含まれるかの決定を含む、請求項21に記載の方法。
- 心血管障害が、卒中である、請求項21〜27のいずれかに記載の方法。
- 心血管障害が、心筋梗塞である、請求項21〜27のいずれかに記載の方法。
- 心血管障害の危険を減らすために対象を処置する方法であって、
通常レベルより高いsCD40Lレベルを有することが知られている対象に、前記対象が、将来心血管障害を発病する危険を減らすために有効な量の、心血管障害の危険を減らす剤の選択および投与、
を含み、前記剤が、抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、繊維素溶解剤、脂質減少剤、トロンビン直接阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤、細胞接着分子に結合し、該分子に白血球が付着する能力を阻害する剤、カルシウムチャンネルブロッカー、ベータアドレナリン受容体ブロッカー、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、またはアンギオテンシン系阻害剤である、前記方法。 - 対象が、剤による処置が要求される症状が他にはない、請求項30に記載の方法。
- 対象が、見かけ上健康であり、対象が、有害な心血管事象のより高い危険がない、請求項30に記載の方法。
- 対象が、高脂血症ではない請求項30に記載の方法。
- 剤が、非アスピリン抗炎症剤である、請求項30に記載の方法。
- 剤が、抗炎症剤であり、該抗炎症剤は、アルクロフェナック、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アンシナファル、アンシナフィド、アムフェナックナトリウム、塩酸アミプリローズ、アナキンラ、アニロラック、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジドジナトリウム ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、ブチル酸クロベタゾン、クロピラック、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックナトリウム、酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニザル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルフォキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモル、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラック、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコート、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プルピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、ロテプレドノールエタボネート、メクロフェナマートナトリウム、メクロフェナム酸、ブチル酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニゾロンスレプタナート、モルニフルマート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロクソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、グリセリン酸フェンブタゾンナトリウム、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プリドリン酸、プロクアゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメクソロン、ロマザリット、サルコレックス、サルナセジン、サルサラート、塩化サンジナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダック、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナック、ピバル酸チクソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、糖質コルチコイドまたはゾメピラックナトリウムからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 剤が、非アスピリン抗炎症剤である、請求項31に記載の方法。
- 剤が、非アスピリン抗炎症剤である、請求項32に記載の方法。
- 剤が、非アスピリン抗炎症剤である、請求項33に記載の方法。
- 剤が、脂質減少剤である、請求項30に記載の方法。
- 脂質減少剤が、ゲムフィブロジル、コリスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、プロブコールロバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、またはセリバスタチンである、請求項39に記載の方法。
- 脂質減少剤が、プラバスタチンである、請求項40に記載の方法。
- 剤が、脂質減少剤である、請求項31に記載の方法。
- 脂質減少剤が、ゲムフィブロジル、コリスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、プロブコールロバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、またはセリバスタチンである、請求項42に記載の方法。
- 脂質減少剤が、プラバスタチンである、請求項43に記載の方法。
- 剤が、脂質減少剤である、請求項32に記載の方法。
- 脂質減少剤が、ゲムフィブロジル、コリスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、プロブコールロバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、またはセリバスタチンである、請求項45に記載の方法。
- 脂質減少剤が、プラバスタチンである、請求項46に記載の方法。
- 剤が、脂質減少剤である、請求項33に記載の方法。
- 脂質減少剤が、ゲムフィブロジル、コリスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、プロブコールロバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、またはセリバスタチンである、請求項48に記載の方法。
- 脂質減少剤が、プラバスタチンである、請求項49に記載の方法。
- 剤が、細胞接着分子に結合し、該分子に白血球が付着する能力を阻害する剤である、請求項30に記載の方法。
- 対象が、見かけ上健康である、請求項51に記載の方法。
- 対象が、高脂血症ではない、請求項51に記載の方法。
- 対象が、剤による処置が要求される症状が他にはない、請求項51に記載の方法。
- 剤が、カルシウムチャンネルブロッカーである、請求項30に記載の方法。
- 対象が、見かけ上健康である、請求項55に記載の方法。
- 対象が、高脂血症ではない、請求項55に記載の方法。
- 対象が、剤による処置が要求される症状が他にはない、請求項55に記載の方法。
- 剤が、ベータアドレナリン受容体ブロッカーである、請求項30に記載の方法。
- 対象が、見かけ上健康で、有害心血管事象のより高い危険がない、請求項59に記載の方法。
- 対象が、高脂血症ではない、請求項59に記載の方法。
- 対象が、剤による処置が要求される症状が他にはない、請求項59に記載の方法。
- 剤が、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤である、請求項30に記載の方法
- 対象が、見かけ上健康である、請求項63に記載の方法。
- 対象が、高脂血症ではない、請求項63に記載の方法。
- 対象が、剤による処置が要求される症状が他にはない、請求項63に記載の方法。
- 剤が、アンギオテンシン系阻害剤である、請求項30に記載の方法。
- 対象が、見かけ上健康で、有害心血管事象のより高い危険がない、請求項67に記載の方法。
- 対象が、高脂血症ではない、請求項67に記載の方法。
- 対象が、剤による処置が要求される症状が他にはない、請求項67に記載の方法。
- 有害な心血管障害の危険を低減するために、対象のsCD40Lレベルを減らす方法であって、
より高いレベルのsCD40Lを有する前記対象に、前記対象のsCD40Lレベルを減らすために有効な量のsCD40Lレベルを減らす剤の、選択および投与、
を含む、前記方法。 - 剤が、脂質減少剤である、請求項71に記載の方法。
- 対象が、見かけ上健康である、請求項71に記載の方法。
- 対象が、見かけ上健康で、有害心血管事象のより高い危険がない、請求項71に記載の方法。
- 対象が、より高いC−反応性タンパク質(CRP)レベルを有する、請求項71に記載の方法。
- 対象が、脂質減少剤による処置が要求される症状が他にはない、請求項71に記載の方法。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
JP2006508367A (ja) * | 2002-11-16 | 2006-03-09 | デイド・ベーリング・マルブルク・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 心血管疾患における生化学的マーカーの組合せとしてのsCD40L,PAPP−Aおよび胎盤増殖因子(PlGF) |
JP2018135330A (ja) * | 2012-08-16 | 2018-08-30 | クリティカル ケア ダイアグノスティクス インコーポレイテッド | 高血圧症を発症するリスクを予測するための方法 |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6727102B1 (en) | 1997-06-20 | 2004-04-27 | Leuven Research & Development Vzw | Assays, antibodies, and standards for detection of oxidized and MDA-modified low density lipoproteins |
US6309888B1 (en) * | 1998-09-04 | 2001-10-30 | Leuven Research & Development Vzw | Detection and determination of the stages of coronary artery disease |
TWI249519B (en) * | 2000-08-29 | 2006-02-21 | Nobex Corp | Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith |
US7642286B2 (en) * | 2001-06-21 | 2010-01-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin |
US8048924B2 (en) * | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
EP1451577A4 (en) * | 2001-11-05 | 2006-03-15 | Brigham & Womens Hospital | SOLUBLE CD40L (CD154) AS A PROGNOSEMARKER FOR ATHEROSCLEROSIS DISEASES |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
EP1530047A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-11 | Roche Diagnostics GmbH | Proximal markers of arterial thrombosis and inflammation for risk stratification of coronary heart disease |
US20050181451A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Bates Harold M. | Detection of asymptomatic coronary artery disease using atherogenic proteins and acute phase reactants |
WO2005087266A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Vddi Pharmaceuticals | Combination therapy for inhibition of platelet aggregation |
EP1750719A2 (en) | 2004-05-19 | 2007-02-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of diseases associated with altered level of amyloid beta peptides |
DE102004028303A1 (de) | 2004-06-11 | 2005-12-29 | Roche Diagnostics Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zum Nachweis von Analyten |
EP1615035B1 (en) * | 2004-07-07 | 2007-06-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Multimarker panel for diabetes type 1 and 2 |
EP1773767B1 (en) | 2004-07-07 | 2016-03-09 | Biocon Limited | Synthesis of azo bonded immunoregulatory compounds |
WO2006093973A2 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-08 | University Of Massachusetts | Biomarkers of vulnerable a therosclerotic plaques and methods of use |
WO2007042778A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | St George's Enterprises Limited | Monitoring cardiovascular disease by determining the expression of kir2ds2 and/or dap12 |
JP5396083B2 (ja) | 2005-11-17 | 2014-01-22 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 血小板凝集アッセイ |
EP2030025A2 (en) | 2006-06-07 | 2009-03-04 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
US20120034629A1 (en) * | 2007-08-17 | 2012-02-09 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Prediction of non-fatal and fatal atherothrombotic events |
DK2538222T3 (da) * | 2007-11-05 | 2021-11-15 | Nordic Bioscience As | Biokemiske markører til cvd-risikovurdering |
ES2665621T3 (es) | 2009-11-27 | 2018-04-26 | Baker Idi Heart And Diabetes Institute Holdings Ltd | Biomarcadores lipidómicos para la enfermedad cardiaca estable e inestable |
JP5857312B2 (ja) * | 2011-08-11 | 2016-02-10 | 積水メディカル株式会社 | 心疾患診断マーカー |
CN103163295B (zh) * | 2011-12-08 | 2015-11-18 | 吴宗贵 | 一种用于急性冠脉综合征的液相芯片试剂盒以其制备方法 |
WO2014151517A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intermune, Inc. | Methods of improving microvascular integrity |
WO2019094581A1 (en) * | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Op-T Llc | Methods for preventing, modulating and/or reducing cardiovascular disease |
US11793854B2 (en) | 2019-03-21 | 2023-10-24 | Op-T Llc | Methods for reducing symptoms of multiple sclerosis using a six-amino acid long peptide that inhibits CD40-CD150 interaction |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5358844A (en) * | 1993-02-18 | 1994-10-25 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Preservation of blood platelets |
US5919614A (en) * | 1994-10-19 | 1999-07-06 | Lifecell Corporation | Composition comprising three platelet lesion inhibitors for platelet storage |
US5622867A (en) * | 1994-10-19 | 1997-04-22 | Lifecell Corporation | Prolonged preservation of blood platelets |
WO1998020155A1 (en) | 1996-11-08 | 1998-05-14 | New York Society For The Relief Of The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | Diagnostic methods using cd40 ligand assay |
DK1493439T3 (da) | 1997-04-02 | 2012-01-30 | Brigham & Womens Hospital | Middel til fastlæggelse af en persons risikoprofil for aterosklerotisk sygdom |
AU6959898A (en) * | 1997-04-11 | 1998-11-11 | David J. Grainger | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies |
WO2001015744A1 (en) | 1999-08-31 | 2001-03-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases |
JP2001322933A (ja) * | 2000-05-15 | 2001-11-20 | Ucb Sa | Cd40シグナル遮断剤 |
EP1451577A4 (en) * | 2001-11-05 | 2006-03-15 | Brigham & Womens Hospital | SOLUBLE CD40L (CD154) AS A PROGNOSEMARKER FOR ATHEROSCLEROSIS DISEASES |
-
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-
2007
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006508367A (ja) * | 2002-11-16 | 2006-03-09 | デイド・ベーリング・マルブルク・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 心血管疾患における生化学的マーカーの組合せとしてのsCD40L,PAPP−Aおよび胎盤増殖因子(PlGF) |
JP4741249B2 (ja) * | 2002-11-16 | 2011-08-03 | シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・プロダクツ・ゲーエムベーハー | 心血管疾患における生化学的マーカーの組合せとしてのsCD40L,PAPP−Aおよび胎盤増殖因子(PlGF) |
JP2018135330A (ja) * | 2012-08-16 | 2018-08-30 | クリティカル ケア ダイアグノスティクス インコーポレイテッド | 高血圧症を発症するリスクを予測するための方法 |
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