JP2005513491A - 生物学的マトリックス中の光輸送パラメータおよび分析物の決定のための方法および装置 - Google Patents

Abstract

検出測定の助けにより、生物学的マトリックス中の散乱における散乱の指数μ_sの選択的な決定、とりわけ皮膚中のグルコース濃度の非侵襲的な決定の方法に関するものであって、それぞれの光は生物学的マトリックス（５）中の一次光として放射し、測定は検出点（３３〜４０）から存在している露出した二次光（１２）の強度測定のためになされ、検出点は前記検出測定のあいだ放射（１０）の個々の点からの種々の測定距離（ρ）に設けられる。μ_sの決定の質と選択性とを改善するために、一次光は５°〜８５°の間の傾斜角で接触光ガイド要素によって放射される。個々の放射点（１０）と個々の検出点（３〜４０）との間の少なくとも２つの測定距離（ρ）が生物学的なマトリックス中を進行する光の平均光路長の最大５倍に相当する。

Description

本発明は、生物学的マトリックス中の光散乱に特有の光輸送パラメータの選択的決定のための、特に生物学的マトリックス中の光散乱に影響を及ぼす分析物、特に生物学的マトリックス中のグルコースの非侵襲的濃度決定のための方法に関する。また、それに好適な装置が本発明の目的である。

概念「生物学的マトリックス」は、生存する生物体の体液または組織を表す。本発明が関係する生物学的マトリックスは光学的に不均質である。すなわち、該生物学的マトリックスは、放射された光が散乱される多数の散乱中心を含む。生物学的組織、特に皮膚組織の場合において、散乱中心が細胞壁およびその他の組織中に含まれる固形状成分によって形成される。体液、特に血液は、該体液が光を多重に散乱する粒子を含むため、同様に光学的に不均質の生物学的マトリックスである。

生物学的マトリックス中の光の輸送は、本質的にマトリックス中に含まれる散乱中心での光散乱と光学的吸収とによって決定される。前記両性質を定量的に記述する物理的量が光輸送パラメータ（散乱パラメータもしくは吸収パラメータ）と呼ばれる。前記意味における散乱パラメータとは、第一に散乱係数μ_sであり、吸収パラメータとは、第一に光学的吸収係数μ_aである。但し、本発明の枠内において、前記パラメータは定量的に慣用の度量単位で決定される必要はない。むしろ、生物学的サンプル中の光学的散乱を該サンプルの光学的吸収に関係なく記述するパラメータを再現可能かつ選択的に算出することが本発明の目的である。以下、散乱パラメータの例として散乱係数μ_sに関して一般性の制限なしに引用する。

散乱係数の選択的決定は、医学的観点において一般に、皮膚組織およびその他の生物学的マトリックスと光の相互作用から診断的に興味のある情報を引き出すことができるために重要である。たとえば、皮膚科学において、前記方法で皮膚性質の特性を表すことが可能である。

特別の意義は、光散乱に影響を及ぼす分析物、特にグルコース濃度の非侵襲的決定を目的とする生物学的マトリックスの散乱挙動の調査である。生物学的マトリックス中のグルコース濃度と光散乱とのあいだの関係が記載されている（欧州特許第０６５９０５５号明細書参照）。欧州特許第０６５９０５５号明細書および人体内のグルコースの分析と取り組む多数のその他の出版物）中に説明されているように、糖尿病患者の治療の質は、決定的にその体内の血糖レベルの時間的経過が可能な限り連続的に決定されることに依存する。それによって失明または四肢の切断を惹起しうる重大な血行障害のような、真性糖尿病の重い後発疾患を回避することができる。血糖レベルの望ましい連続的な観察は、慣例の侵襲的方法（この方法により血液滴が患者の身体から採血され、今日良好な品質で有利なコストで入手できる分析システムにより評価される）によっては不可能である。そのため、すでにグルコースの濃度を非侵襲的方法で決定する多数の実験が行われている。この点に関する詳細な説明は前記欧州特許公報から読み取られる。

欧州特許第０６５９０５５号明細書に記載された方法において、グルコース値の決定のために、それぞれ光が一次光として一定の放射サイトで生物学的マトリックス中に放射される複数の「検出測定」が実施され、生物学的マトリックス中の光が光路に沿って伝播され、定義された検出サイトで出射する二次光の強度測定値が測定される。各放射サイトと各検出サイトとのあいだの測定距離への強度測定値の依存性から、評価アルゴリズムおよび較正による評価工程においてグルコース濃度が算出される。

前記のような測定方法によって皮膚組織またはその他の生物学的マトリックス中のグルコース濃度の経過を測定することができる驚くべき認識は、欧州特許第０６５９０５５号明細書の中で光の散乱挙動を前記欧州特許公報で付与された指示を顧慮して調査する場合、グルコース濃度の決定に使用できるマトリックス中に含まれる液体（非常に少量にもかかわらず）の、グルコース濃度の変化に関係する屈折率の変化が光散乱の変化を引き起こすことによって説明される。好ましい実施形態にしたがって、前記評価工程において吸収および散乱の影響が二次光の強度分布の評価によって放射サイトからの検出サイトの距離の関数として分離されている。

また、学術文献においてもすでに以前から、μ_aおよびμ_sを測定距離ρ（以下「強度プロファイル」と呼ぶ）への二次光の強度Ｉの依存性Ｉ（ρ）から決定することが論じられている。この場合の理論的基礎として、拡散理論ならびに数値統計法が用いられる（モンテカルロ計算）。この理論は、散乱するマトリックス中の光拡散挙動の記述モデルを形成し、このモデルによって強度プロファイルＩ（ρ）と前記モデルで使用されたモデルパラメータ（特に光輸送パラメータμ_aおよびμ_sと放射された一次光Ｉ_oの強度）とのあいだの数学的関係が構築される。原理的に、モデルパラメータの変化によって理論的に算出された強度プロファイルが好適に実験結果に適合される適合化を実施することによって、光輸送パラメータを決定することが可能である。そのために、たとえば以下の刊行物を指摘することができる：
T.J. Farrell et al.：“A diffusion theory model of spatially resolved, steady-state diffuse reflectance for the noninvasive determination of tissue optical properties in vivo”, Med. Phys. 19, 879-888 (1992)
R.C. Haskell et al.：“Boundary conditions for the diffusion equation in radiative transfer”, J. Opt. Soc. Am A, 11, 2727-2741 (1994)

前記刊行物中で測定値と理論計算の良好な一致について報告されているにもかかわらず、前記方法は生物学的マトリックス中のグルコース濃度の決定のための実用上の意義は得られていない。

特許文献中に種々の方法が記載されており、それらの目的は、そこから医療目的のための、特にグルコース濃度の決定のための分析データを得るために、生物学的マトリックス中のμ_aおよびμ_sを決定することである：

３）欧州特許第０７６００９１号明細書により、それぞれ少なくとも２つの測定光路に対しそれぞれ少なくとも２つの周波数領域分光測定が実施され、前記測定によりそれぞれ一次光に対する二次光の位相シフトならびに強度測定値（すなわちＤＣ強度またはＡＣ強度）が決定される。前記の少なくとも４つの測定値から、吸収パラメータおよび／または散乱パラメータが導出される。周波数領域測定法は、ギガヘルツ（ＧＨｚ）領域で変調した光で作動し、それによって測定技術上多大な費用が生じる。

欧州特許公開第０７７４６５８号明細書に、生物学的マトリックスの散乱性質の分析のために反射性質がマトリックス表面で変化される方法が記載されている。たとえば、測定に使用した測定ヘッドの接触面が様々な反射性を有する様々な部分領域を有することができる。前記方法により、２つの測定距離で反射性質が少なくとも二重に変化される。前記出版物の中で、（拡散理論または経験数値的のいずれかに基づく）吸収および散乱を分離するために、前記の少なくとも４つの測定値を使用できることが開示されている。しかしながら、前記方法も比較的費用がかかる。さらに、グルコース濃度の分析に必要な測定値の可再現性を達成することは困難である。

５）事前公表されていない２００１年３月６日付けドイツ特許出願第１０１１０５９９．１号に、複数の検出測定から散乱係数を算出する特殊評価アルゴリズムが記載されている。この場合、強度プロファイルの相対的時間変化から、モデルパラメータ（特に吸収係数および散乱係数）の影響の分離を容易にし、それによって簡単な方法で改善された精度を散乱係数の算出において達成するために、時間導関数値が中間値として計算される。

上記先行技術を基礎として、本発明は、生物学的マトリックス中の散乱係数μ_s（またはその他の光散乱を記述するパラメータ）もしくは生物学的マトリックス中の光散乱に影響を及ぼす分析物の濃度を、簡単な取扱い、少額の装置上の費用および高い精度を特徴とする方法によって、選択的に決定する課題を基礎においている。

この課題は、本発明の第１の主観点に基づき、少なくとも３つの検出測定において、それぞれ光が一次光として放射サイトで生物学的マトリックス中に放射され、前記光が生物学的マトリックス中で光路に沿って伝播され、複数の検出測定において各放射サイトから様々な測定距離にある検出サイトで出射する二次光の強度測定値が測定される前記検出測定と、生物学的マトリックス中の光散乱に特有の光輸送パラメータが評価アルゴリズムによって検出測定で測定された強度測定値から導出される評価工程とを包含するものにおいて、一次光が生物学的マトリックスの表面と放射サイトで接触する光導波素子によって放射され、一次光が放射サイトで表面上への垂線に対し５゜および８５゜のあいだの入射角で斜めに生物学的マトリックスに放射され、少なくとも２つの検出測定において各放射サイトと各検出サイトとのあいだの測定距離が生物学的マトリックス中で伝播する光の平均自由経路長の最大５倍に相当する、生物学的マトリックス中の光散乱に特有の光輸送パラメータの選択的決定もしくは生物学的マトリックス中の光散乱に影響を及ぼす分析物、特に生物学的マトリックス中のグルコースの濃度の非侵襲的決定のための方法によって解決される。

前記特徴の組合せによる本発明に基づく測定配列の実証試験は、該測定配列が簡単な方法で散乱係数の正確な選択的算出を可能にすることを示している。特に、皮膚表面でのグルコース濃度の決定のためのインビボ調査において慣例の（侵襲的に）決定する分析値と測定値の改善された相関関係が生じる。

生物学的マトリックス中への斜めの放射によって一次光の小さい侵入深さが同時に充分長い光路で達成される。本発明の枠内において、上記と関係する検査した組織の改善された均質性がより正確な測定結果に寄与し、さらに血液で測定されたグルコース濃度と皮膚内で検出されたグルコース濃度の改善された相関関係が確定されることが確認された。

光の斜めの放射は自体公知の構造特徴である。たとえば米国特許第５，６３０，４２３号に二次光の強度分布の重心の斜めの放射によって生じるシフトからサンプルの散乱性質に関する情報を得るために、一次光線が５゜および８５゜のあいだの角度で放射される。強度分布の分布曲線（米国特許第５，６３０，４２３号の図３にＭで表す）から、０−位置に対して水平に値Δｘだけシフトした平均値曲線Ｃが導出されている。米国特許に、減少した散乱係数μ_s’が計算される前記Δｘとμ_sとのあいだの数学的関係が示されている。斜めの放射は、そのため本発明とまったく異なる目的に利用される。

本発明は、一次光が当該箇所で無接触に自由放射配列により放射され、二次光が（同様に無接触で）ＣＣＤ（電荷結合型）カメラによって検出される限りでも前記米国特許の方法から区別される。評価の基礎は、この場合、１．３ｃｍ以上までの測定距離を有する測定である。これは皮膚組織内でほぼ平均自由経路長（約０．７ｍｍ）の２０倍に相当する。それに対し、本発明による方法の場合は、一次光が生物学的マトリックスの表面、つまりたとえば皮膚表面と接触する光導波素子によって放射される必要がある。また二次光の検出も好ましくはマトリックスと接触する光導波素子によって行われる。

概念「光導波素子」は、この場合、たとえば光導性の棒またはファイバの形態における様々な構造を含む。また、皮膚接触側で測定ヘッドを閉塞する板（皮膚接触板）の中の透明な部分（「窓」）は、前記意味における光導波素子である。いずれにしても、光がマトリックス中へ侵入する前に少なくとも最後の光路部分で、生物学的マトリックスの表面と接触する透明の固体内で輸送される必要がある。

本発明の機能は、少なくとも２つの、好ましくは少なくとも３つの、特に好ましくは少なくとも４つの、評価工程において散乱係数の算出に使用する検出測定が、平均自由経路長の最大５倍に相当する測定距離で実施されることを要求する。特に好ましくは、評価工程において専ら測定距離が平均自由経路長の最大１０倍に相当する検出測定から生じる強度測定値が使用される。前記測定距離の限界値は、皮膚内で約３．５ｍｍもしくは７ｍｍになる。

米国特許第５，６３０，４２３号に記載された方法の継続開発は G. Marquez et al. “White light oblique incidence reflectometer for measuring absorption and reduced scattering spectra of tissue-like turbid media”, OPTICS EXPRESS, 1977, 454-460 に記載されている。

この方法では、光が４５゜の角度で光ファイバによって放射かつ検出される。放射は同時に２５６ｎｍの波長帯域幅によって行われる。それによって別の仮定を考慮してμ_sのみならず、μ_aもΔｘおよび照射方向（放射角α）から算出することを可能にしている。

評価工程における散乱係数の算出は、前記出版物で拡散理論に基づく。それに対し本発明の場合、好ましくは数値シミュレーションが使用され、測定距離ρと光輸送パラメータμ_aおよびμ_sへの二次光の強度Ｉの理論的依存性は、数値シミュレーション、たとえばモンテカルロ計算によって算出され、前記数値シミュレーションが強度Ｉの実験的決定値を測定距離ρへの依存性で好適に記述するように、光輸送パラメータが変化される適合化が実施される。数値シミュレーションの使用は、拡散理論が正確な予測を提供しない１つないし少数の平均自由経路長の非常に短い測定距離で得られる測定信号を評価することを可能にする。

上記のように見出された散乱係数の測定値から、較正によって生物学的マトリックス中の光散乱に影響を及ぼす分析物の濃度に関する対応情報を導出することができる。別法として、光散乱に特有の光輸送パラメータの明示的計算なしに測定された強度と分析物濃度とのあいだの直接的な数値相関関係を（較正によって）算出する可能性もある。

しかしながら、好ましくは、第１の主観点との関係で使用される本発明の第２の主観点にしたがって、評価工程において以下の部分工程を有する評価アルゴリズムが実施される：
ａ）光学的散乱の典型値（μ_s,MC）のための数値シミュレーションによって測定距離（ρ）および光学的吸収（μ_a）の二次光の強度（Ｉ）の理論的依存性の算出。
ｂ）測定距離（ρ）および光学的吸収（μ_a）の所定の値に各々１つの強度値（Ｉ（ρ／μ_a））が割り当てられるルックアップ表の形式におけるシミュレーション結果の記憶。
ｃ）生物学的マトリックス中の光輸送の特性を表す光輸送パラメータ（μ_a、μ_s）の多数の様々な値に対して測定距離（ρ）への強度（Ｉ）の依存性が計算され、対応する強度測定値と計算により決定された測定距離（ρ）への強度（Ｉ）の依存性の好適な一致が達成される光輸送パラメータ（μ_a、μ_s）の値を決定するために、検出測定において測定された強度測定値と比較され、適合化法によって光学的マトリックス中の光散乱に特有のパラメータ（μ_s）の決定において、工程ｃ）が以下の部分工程を包含する：
ｃ１）工程ａ）で使用された典型的な光学的散乱（μ_s,MC）に対する任意の光学的散乱（μ_s）の関係からの計数因子（ｓ）の計算。
ｃ２）計数因子（ｓ）によって工程ｂ）で記憶されたルックアップ表の独立変数（ρ、μ_a）の変換。
ｃ３）ルックアップ表に記憶された値を基礎に変換された変数によって光学的散乱（μ_s）の選択値における光学的吸収（μ_a）と測定距離（ρ）への強度（Ｉ）の依存性の計算。

前記評価アルゴリズムの使用によって、数値シミュレーション法に基づく評価を比較的小さいコンピュータ性能のみを備えた比較的小さい分析装置でも使用することが可能になる。これは、特に、前記分析装置が患者によってそのグルコース値の規則的決定に使用されるような、携帯用分析装置に当てはまる。この場合、好ましくは評価アルゴリズムの工程ａ）およびｂ）は携帯用分析装置のほかに高性能コンピュータシステムによって実施され、他方、工程ｃ）は部分工程ｃ₁ないしｃ₃により本質的に小さいコンピュータ性能を有する携帯用分析装置で実施することができる。

本発明は、以下、図に表した実施例を利用してより詳しく説明する。該図中に記載された特殊性は、本発明の好ましい実施態様を構築するために、個別的にまたは組合せて使用することができる。

図１に大幅に模式的に表した、生物学的マトリックス中のμ_sの選択的決定のための装置は、本質的に測定ヘッド１と信号処理−および評価ユニット２とから構成される。以下、皮膚組織を生物学的マトリックスの例として引用する。

測定ヘッド１は、皮膚接触板３の下側と共に多数の散乱中心６を含む皮膚５の表面４上に載る。測定ヘッド１の内部に、一次光（矢印９）を放射窓３ａを通して放射サイト１０で生物学的マトリックス５の中に放射するために利用する発光ダイオード８を備える光放射手段７がある。

皮膚接触板３の検出窓３ｂによって限定された３つの検出サイト３３、３４および３５で出射する矢印１２で表した二次光によって、全体を１６で示した検出手段によって検出される。検出手段１６は、図示した実施形態において光ファイバ１７を包含し、それによって合計３つの検出サイトの二次光が共通の光受信器１８（たとえばフォトダイオード、特にアバランシェ−フォトダイオード１８、に供給される。３検出サイトの強度測定値の必要な分離を可能にするために、光ファイバ１７は図示しない光学式スイッチを含む。

光路に沿って、生物学的マトリックス５中に放射された光が放射サイト１１と検出サイト１２ないし１４とのあいだで伝播する該光路は、図１中に記号で表し、２０ないし２２で表す。生物学的マトリックス中の散乱のために、当然ながら鋭く限定された光路を指示することができない。しかしながら、多くの場合二次光として検出されるフォトンに近似する曲がった光路で−図示と類似に−伝播し、平均侵入深さが測定距離ρの大きさと共に放射サイト１０と検出サイト３３ないし３５とのあいだで増大することを前提とする。

光受信器の出力信号は、ケーブル２４を介して信号処理用電子装置２５に供給される。当該箇所で常法により増幅、処理およびデジタル化され、それによって該光受信器の出力にデジタル形式で検出サイト３３ないし３５で出射する二次光の強度に相当する強度測定値が提供される。

その限りにおいて図示した装置は慣例的であり、したがってより詳しく説明する必要はない。放射手段も検出手段も、皮膚接触板３に内蔵される光送信器もしくは光感知素子の形態で、または光を遠く離れた光送信器から皮膚接触板３へ送給し、もしくは該皮膚接触板から光受信器へ輸送する光ファイバによって実現することができる。本発明の各実施形態において、表面４とのコンタクトに光導波素子を設ける必要がある。たとえば皮膚接触板３の中に内蔵した発光ダイオードの透明のハウジングによって形成してもよい。

様々な測定距離は、放射サイトおよび検出サイトの様々な組合せによって実現することができる。特に、図１に示した３つの測定距離ρ₁、ρ₂およびρ₃は、原理的に、３つの異なる放射サイトで放射され、検出サイトで測定されることによっても実現することができる。

測定ヘッドの構造、検出測定の実施および様々な測定距離の強度測定値の測定に関するその他の詳細は、発行された先行技術から読み取ることができる。この場合、特に光放射手段および検出手段の様々な配列および構造が記載されている欧州特許第０６５９０５５号明細書の参照を指示することができる。前記印刷物の内容は、本出願の内容に関する引用によって形成される。

測定ヘッド１および信号処理用電子装置２５は、いずれにしても、信号処理用電子装置２５によって各測定ヘッドで可能な測定距離（図示した場合では測定距離ρ₁、ρ₂およびρ₃）のための強度測定値が決定され、デジタル形式で電子評価装置２６に転送されるように形成されている。電子評価装置２６は、−デジタル装置で通常用いるように−さらに後述する計算を実施するマイクロコンピュータを含む。

図２は、本発明の第１の好ましい実施形態に基づく光導波素子の幾何学的配列を具体的に示す。一次光９は、その光軸が表面４上への垂線３１に対して、場合において約４０゜（但し、一般的に５゜および８５゜のあいだにすることができる）になる角度αで図示した放射光導波素子２９によって皮膚５の中に放射される。光導波素子２９は、１つまたは複数の光ファイバから構成することができる。皮膚５の表面４に載る該光導波素子の前面３２は、該前面が所定の傾斜角αで平に表面４に載るように、斜めに研磨されている。

二次光１２は、図２に示した実施形態において、皮膚表面４と８つの検出サイト３３ないし４０で接触する８つの検出光導波素子３０によって検出される。検出サイト３３ないし４０は、放射サイト１０から測定距離ρ（検出サイト３６の測定距離を示している）にある。光導波素子２９は、表面４に対して垂直に（つまり垂線３１と平行に）配向されており、それによって該光導波素子が垂線３１の方向に表面４から出射する二次光を検出する。

図３に示した実施形態は、検出光導波素子３０が検出サイト３３ないし４０で表面４から出射する二次光を検出する検出方向βに関して図２から区別される。該検出方向は表面４に対して斜めに伸長し、角度βは検出方向（検出光導波素子２９の光軸４３）と垂線３１とのあいだで零と異なり、好ましくは５゜および８５゜のあいだになる。角度βは、好ましくは、検出方向４３が放射サイト１０に向けられるように配向されている。すなわち、角度αおよびβは、垂線３１の様々な側にある。検出光導波体３０の前面４４は放射光導波素子２９の前面３２と同様に斜めに研磨されており、それによって前記前面は平に皮膚５の表面４に載る。

このような配列によって、検出器の実効測定体積、つまり検出器によって検出された光が高い確率で伝播される体積が垂直の検出に対して上方へ皮膚表面に向けてシフトされる。これは、敏感な特定の皮膚の層を測定するために有意義とすることができる。

平坦な放射角（約３０゜以上の角度α）で正確に定義されたビームプロファイルを放射サイト１０で得るために、一次光９は、図４に示した実施形態において放射光導波素子２９の中に内蔵されたグリッド−レンズ４６によって合焦することを合目的とすることができる。

一次光９の導入および二次光１２の転送は、光導波素子２９および３０と同様にまったく異なる方法で実現することができる。本発明の枠内で重要であることは、少なくとも放射角αが、好ましくは検出角βも垂線３１に対して５゜および８５゜のあいだの角度範囲で表面４上に伸長し、光導波素子２９、３０が表面４に接触し、測定距離ρが従来公知の方法に比べ非常に小さく、該測定距離が上記に挙げた限度内にあることのみである。

図５は、別の好ましい実施形態にしたがって二次光が複数の、それぞれ複数の検出サイト４９を含む検出領域５０、５１および５２で検出される測定ヘッドの皮膚接触板３の下側を示す。この場合、検出方向は検出領域の複数の検出サイトで単一であるが、複数の検出領域５０、５１、５２では異なる。図示した場合において、検出領域５０、５１および５２の検出手段は、それぞれ異なる方向から放射サイト１０に向けられている。異なる方向に共通の放射サイト１０へ向けた複数の検出領域は、フォトン統計を増大させ、冗長性によって安定した測定結果を生ぜしめることに寄与することができる。それによって皮膚表面（たとえば毛根または汗腺）の不均質性による誤差が除外される。

有利な実施態様にしたがって、光導波素子２９、３０は、皮膚に載るファイバ板の中に内蔵することができる。光輸送パラメータの測定のためのファイバ板の使用は米国特許第５，８９３，３６４号に記載されている。皮膚内への光の斜めの放射を達成するために、ファイバ板を斜めに穿孔し、放射光導波素子を斜孔の中に挿入することができる。別法として、光を所望の方向に偏光するために、偏光プリズムをビーム入口に挿入することもできる。複数の検出サイトでの検出は、上記米国特許に記載されているように、ファイバ板のファイバによって行うことができる。斜めの検出方向は、光ファイバ板をその光ファイバの方向に対して所望の角度で斜めに切断されることによって実現することができる。

以下、本発明の第２の主観点にしたがって使用した評価アルゴリズムをより詳しく説明する。

光学的吸収が存在しない場合、散乱に対して次の計数関係を挙げることができる：

式中、等方性マトリックスを前提としており、それによって強度プロファイルは放射サイトの距離にのみ依存し、方位角φには依存しない。μ_s,MCは、計数が前提とする散乱係数の一定値である。

式（１）は、強度プロファイルＩ（ρ）は平均自由経路長１／μ_sを有する吸収が存在しない場合に計数することを意味する。フォトンは吸収しない散乱マトリックス中で進む経路長も等しい因子で計数される。

光学的吸収に関しては、フォトンの吸収確率がランバート−ベールの法則にしたがって吸収係数とマトリックス中でフォトンが進んだ経路長にのみ依存することが当てはまる。したがって、吸収に制約される強度プロファイルは、指数的に下降する関数であるが、但し、前記関数の係数はμ_sおよびρに依存することを考慮しなければならない。吸収に依存する強度プロファイルの説明のために次式を使用することができる：

評価アルゴリズムの工程ａおよびｂにおいて、数値シミュレーションに基づきルックアップ表が計算される。特に、モンテカルロ−シミュレーションが好適である。これは、特に生物医学的光学系に使用される標準シミュレーション法である。前記標準シミュレーション法は、たとえば刊行物（S.A. Prahl et al. “A Monte Carlo Model of light propagation in tissue”, SPIE Institute Series, IS 5; 102-111, 1989）に記載されている。

前記のようなモンテカルロ−シミュレーションにおいて、各フォトンに対して散乱かつ吸収するマトリックス中の該フォトンの拡散を記述する法則に基づき偶然の経路がマトリックスによって決定されることによって、多数のフォトン（典型的に約１０⁷）の経路がシミュレーションされる。この場合、特に、どこでフォトンがマトリックスを離れ、該フォトンのマトリックスを通る経路がどれだけの長さであったかが算出される。そこから光輸送パラメータの一定の率およびマトリックスの特定の幾何学形状に対して表面で出射する光の強度プロファイルＩ（ρ）が生じる。

モンテカルロ−シミュレーションを基礎として、散乱係数μ_s,MCの典型的な値と平均屈折率ｎ、異方性因子ｇおよび放射角αのための既知として前提にした値から出発する。数値分布Ｉ（ρ、μ_s、μ_a）の計算のために、マトリックス表面が部分領域に分割される。シミュレーション計算の結果として、ρ_iおよびμ_a,kに依存するＩ−値の二次元表を得る。

吸収の様々な値に対する別のシミュレーションは不要である。むしろ、各フォトンのための吸収確率は様々なμ_aの値のための該フォトンの経路長を基礎に算出し、フォトンの対応する「重量」によって表すことができる。データ低減と、迅速な計算とを可能にするために、表面の各部分領域に対し非線形最小二重適合法が実施され、様々な吸収において算出した値から式（２）のパラメータａおよびｂが算出される。

この方法により、ルックアップ表の形式で記憶される式（２）の強度Ｉ（ρ_i）および係数の計算に使用した各測定距離ρ_iに対してａ（ρ_i）およびｂ（ρ_i）を得る。前記ルックアップ表は、アルゴリズムの工程ｃ（詳細工程ｃ１ないしｃ３）で、たとえば以下のように使用される：

強度プロファイルが必要になるμ_sの各値に対して、計数因子ｓがｓ＝μ_s,MC／μ_sにしたがって計算される。

ρ_iの値は前記因子で計数される：
ρ_i’＝ρ_i・ｓ

ρの計数は、シミュレーションで使用したマトリックス表面の部分領域の面積変化を生じる。それに対応して強度値が適合されなければならない：
Ｉ₀’（ρ_i’）＝Ｉ₀（ρ_i）／ｓ²

吸収による減少は、μ_aがμ_a’＝μ_a・ｓにしたがって計数されることによって考慮される。生じた値μ_aおよびρ_iは、理論的強度プロファイルＩ（ρ_i、μ_s、μ_a）を計算するために、式（２）に代入される。この場合に使用するρ_iの値が測定距離と一致しない場合は、補間法が実施される。

この計算は、多数のパラメータμ_s、μ_aおよびρの値に対して実施され、測定した値と比較される。好適なパラメータの値は非線形最小二乗適合法によって算出される。

生物学的マトリックスの光学的分析のための装置の模式的断面図である。 本発明の第１実施形態に基づく一次光の放射と二次光の検出に使用した光導波素子の模式的透視図である。 本発明の第２実施形態に基づく一次光の放射と二次光の検出に使用した光導波素子の模式的透視図である。 本発明の第３実施形態に基づく一次光の放射と二次光の検出に使用した光導波素子の模式的透視図である。 別の有利な実施形態に基づく測定ヘッド下側の平面図である。

Claims (13)

1. 生物学的マトリックス中の光散乱に特有の光輸送パラメータの選択的決定のための方法であって、少なくとも３つの検出測定において、それぞれ光が一次光（９）として放射サイト（１０）で生物学的マトリックス（５）中に放射され、前記光が生物学的マトリックス（５）中で光路（２０−２２）に沿って伝播され、検出測定において各放射サイトの様々な測定距離（ρ）にある検出サイト（３３−４０）で出射する二次光（１２）の強度測定値が測定される前記検出測定と、生物学的マトリックス（５）中の光散乱に特有の光輸送パラメータが評価アルゴリズムによって検出測定において測定された強度測定値から導出される評価工程とを含むものにおいて、一次光が生物学的マトリックス（５）の表面（４）と放射サイト（１０）で接触する光導波素子（２９）によって放射され、一次光が放射サイト（１０）で表面（４）上への垂線（３１）に対し５゜および８５゜のあいだの入射角（α）で斜めに生物学的マトリックス（５）に放射され、少なくとも２つの検出測定において各放射サイト（１０）と各検出サイト（３３−４０）とのあいだの測定距離（ρ）が生物学的マトリックス中で伝播する光の平均自由経路長の最大５倍に相当する方法。
2. 生物学的マトリックス中の光散乱に影響を及ぼす分析物、特にグルコースの決定のための方法であって、少なくとも３つの検出測定において、それぞれ光が放射サイト（１０）で生物学的マトリックス（５）中に放射され、前記光が一次光（９）として生物学的マトリックス（５）中で光路（２０−２２）に沿って伝播され、検出測定において各放射サイトの様々な測定距離（ρ）にある検出サイト（３３−４０）で出射する二次光（１２）の強度測定値が測定される前記検出測定と、生物学的マトリックス（５）中の分析物の濃度に関する情報が評価アルゴリズムによって検出測定において測定された強度測定値から導出される評価工程とを含むものにおいて、一次光が生物学的マトリックス（５）の表面（４）と放射サイト（１０）で接触する光導波素子（２９）によって放射され、一次光が放射サイト（１０）で表面（４）上への垂線（３１）に対し５゜および８５゜のあいだの入射角（α）で斜めに生物学的マトリックス（５）に放射され、少なくとも２つの検出測定において各放射サイト（１０）と各検出サイト（３３−４０）とのあいだの測定距離（ρ）が生物学的マトリックス中で伝播する光の平均自由経路長の最大５倍に相当する方法。
3. 少なくとも３つの検出測定において各放射サイト（１０）と各検出サイト（３３−４０）とのあいだの測定距離（ρ）が生物学的マトリックス中で伝播する光の平均自由経路長の最大５倍に相当する、請求項１または２記載の方法。
4. 少なくとも４つの検出測定において各放射サイト（１０）と各検出サイト（３３−４０）とのあいだの測定距離（ρ）が生物学的マトリックス中で伝播する光の平均自由経路長の最大５倍に相当する、請求項１または２記載の方法。
5. 評価工程において専ら、各放射サイト（１０）と各検出サイト（３３−４０）とのあいだの測定距離（ρ）が生物学的マトリックス（５）中で伝播する光の平均自由経路長の最大１０倍に相当する検出測定から生じる強度測定値が使用される、請求項１、２、３または４記載の方法。
6. 二次光（１２）が生物学的マトリックスと検出サイトで接触する光導波素子（３０）によって検出される、請求項１、２、３、４または５記載の方法。
7. 二次光（１２）が検出サイト（３３−４０）で、表面上への垂線を基準として、５゜および８５゜のあいだの角度（β）で表面に対して斜めに伸長する検出方向（４３）により検出される、請求項１、２、３、４、５または６記載の方法。
8. 検出方向（４３）が放射サイト（１０）へ配向される、請求項７記載の方法。
9. 二次光が複数の、それぞれ複数の検出サイト（４９）を含む生物学的マトリックス（５）の表面上の検出領域（５０、５１、５２）で検出され、検出方向が検出領域（５０、５１、５２）の複数の検出サイト（４９）で単一であるが、複数の検出領域においては異なる、請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の方法。
10. 生物学的マトリックス（５）中の光散乱に特有の光輸送パラメータの選択的決定、特に生物学的マトリックス中のグルコース濃度の非侵襲的決定を目的とする方法であって、少なくとも２つの検出測定において、それぞれ光が一次光（９）として放射サイト（１０）で生物学的マトリックス（５）中に放射され、前記光が生物学的マトリックス（５）中で光路（２０−２２）に沿って伝播され、検出測定において各放射サイトの様々な測定距離（ρ）にある検出サイト（３３−４０）で出射する二次光（１２）の強度測定値が測定される前記検出測定と、生物学的マトリックス（５）中の光散乱に特有の光輸送パラメータが評価アルゴリズムによって検出測定において測定された強度測定値から導出される、特に請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９記載の評価工程とを含むものにおいて、評価アルゴリズムが、
    ａ）光学的散乱の典型値（μ_s,MC）のための数値シミュレーションによって測定距離（ρ）および光学的吸収（μ_a）の二次光の強度（Ｉ）の理論的依存性を算出する部分工程と、
    ｂ）測定距離（ρ）および光学的吸収（μ_a）の所定の値に各々１つの強度値（Ｉ（ρ、μ_a））が割り当てられるルックアップ表の形式におけるシミュレーション結果を記憶する部分工程と、
    ｃ）生物学的マトリックス中の光輸送に特有の光輸送パラメータ（μ_a、μ_s）の多数の様々な値に対して測定距離（ρ）への強度（Ｉ）の依存性が計算され、対応する強度測定値と計算により決定された測定距離（ρ）への強度（Ｉ）の依存性の好適な一致が達成される光輸送パラメータ（μ_a、μ_s）の値を決定するために、検出測定において測定された強度測定値と比較される適合化法によって光学的マトリックス中の光散乱に特有のパラメータ（μ_s）を決定する部分工程とを包含し、工程ｃ）が、
    ｃ１）工程ａ）で使用された典型的な光学的散乱（μ_s,MC）と任意の光学的散乱（μ_s）の関係からの計数因子（ｓ）を計算する部分工程と、
    ｃ２）計数因子（ｓ）によって工程ｂ）で記憶されたルックアップ表の独立変数（ρ、μ_a）を変換する部分工程と、
    ｃ３）ルックアップ表に記憶された値を基礎に変換された変数によって光学的散乱（μ_s）の選択値における光学的吸収（μ_a）と測定距離（ρ）への強度（Ｉ）の依存性を計算する部分工程と、を含む方法。
11. 検出測定が、評価アルゴリズムの一部を実施するコンピュータシステムを包含する携帯用分析装置によって実施され、工程ａ）およびｂ）が携帯用分析装置のほかに別のコンピュータシステムによって実施される、請求項１０記載の方法。
12. 各々１つの放射サイトで一次光を放射する光放射手段（７）と、検出サイトで二次光を検出する検出手段（１６）とを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１記載の方法を実施するための装置用の測定ヘッドであって、光放射手段（７）が生物学的マトリックス（５）の表面と各放射サイト（１０）で接触する光導波素子（２９）を包含し、一次光が放射サイト（１０）で表面（４）上への垂線（３１）に対し５゜および８５゜のあいだの入射角（α）で斜めに生物学的マトリックス（５）中に放射されるように形成され、１つの放射サイトと２つの検出サイトまたは２つの放射サイトと１つの検出サイトが、その測定距離（ρ）が生物学的マトリックス中で伝播する光の平均自由経路長の最大５倍に相当するように配置されている測定ヘッド。
13. プログラム技術的に工程ｃ）の実施のために形成される信号処理−および評価ユニットを包含する、特に請求項１２記載の測定ヘッドを用いる、請求項１０または１１記載の方法を実施するための装置。

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